KR20050016625A - 키랄 아미노 니트릴의 제조 - Google Patents

Abstract

3-아미노 니트릴을 제조하기 위한 방법 및 중간생성물. 본 발명의 방법은 키랄산의 존재 하에서 용매 시스템 내에서 키랄 3-아미노 니트릴의 거울상 이성체의 혼합물을 분할하여 키랄 3-아미노 니트릴 염을 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염이 제조되는 재결정화 단계를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염 또는 상기 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염으로 다른 산이 첨가되어 또 다른 3-아미노 니트릴 염을 제조하는 염 교환 단계를 더욱 포함할 수 있다.

Description

키랄 아미노 니트릴의 제조{PREPARATION OF CHIRAL AMINO-NITRILES}

본 발명은 키랄 아미노-니트릴 화합물의 제조에 관한 것이다.

아미노 니트릴은 적어도 하나의 아미노기와 적어도 하나의 니트릴기를 가지고 있는 유기 화합물이다. 아미노 니트릴은 정제 화학제품의 제조를 위한 출발 물질 및 중간생성물로 유용한 것으로 알려져 있다.

아미노 니트릴의 제조를 위한 하나의 경로는 카푸토 등(Caputo et al.)의 "Synthesis of Enantiopure N- and C- Protected homo-β-Amino Acids by Direct Homologation of the α-Amino Acids"(Tetrahedron Letters, Vol. 51, No. 45, pp. 12337-12350, 1995)에 개시되어 있다. 카푸토는 하이드록시기를 요오드기로 치환하고, 연속적으로 상기 요오드기를 시아나이드(cyanide)로 치환하기 위하여 이미다졸의 존재 하에서 트리아릴포스핀-요오드 고분자 결합 복합체(triarylphosphine-iodine polymer bound complex)의 사용을 개시하고 있다. 상기 고분자 결합된 반응물의 도입으로 이 방법은 고가이고 바람직하지 않다. 또한, 카푸토는 친핵성(nucleophilic) 반응물로서 테트라에틸암모늄 시아나이드(tetraethylammoniun cyanide)를 이용하였으며, 아미노기의 심각한 탈보호를 경험하였다.

토우자스 등(Toujas et al.)의 "Synthesis of homochiral N-Boc-β-amminoaldehydes from N-Boc-β-aminonitriles"(Bull. Soc. Chim. Fr. (1997), 134(7), 713-717)에 개시되어 있는 다른 반응 설계는 값비싼 용매를 이용하고, 낮은 수율을 야기하고 있다. 토우자스 등은 상온에서 트리에틸아민의 존재 하에서 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)를 사용하여 아미노기의 N-Boc 보호 및 하이드록시기의 메실화(mesylation)를 개시하고 있다. 토우자스 등에 따르면, DMSO 내에서 시안화나트륨(sodium cyanide)을 사용하는 친핵성 치환은 56%의 상대적으로 낮은 수율을 유도하였다.

유용한 아미노 니트릴을 제조하기 위한 현존하는 방법은 다중 단계를 필요로 하고 통상적으로 낮은 수율이 얻어지기 때문에 비효율적인 것으로 입증되었다.

본 발명은 키랄 아미노 니트릴 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상세하게는, 본 발명의 방법은 키랄산의 존재 하에서 적절한 용매 시스템 내에서 키랄 3-아미노 니트릴의 거울상이성체 혼합물을 분할하여(resolving) 키랄 3-아미노 니트릴 염을 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염으로부터 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트를 염을 제조하는 재결정 단계를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염 또는 상기 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염이 다른 산과 반응하여 다른 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트를 염을 형성하는, 상기 염의 교환 단계를 더욱 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 거울상이성체 혼합물은 키랄 3-아미노 니트릴의 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 키랄 3-아미노 니트릴의 라세미 혼합물은 (R)-3-아미노펜탄니트릴 ((R)-3-aminopentanenitrile) 및 (S)-3-아미노펜탄니트릴 ((S)-3-aminopentanenitrile)을 함유하는 3-아미노펜탄니트릴의 라세미 혼합물을 포함한다. 상기 용매 시스템은 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 아세토니트릴로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 함유할 수 있다. 상기 키랄산(chiral acid)은 모노하이드레이트(monohydrate) 또는 무수화(anhydrous) 형태일 수 있는 디벤조일-(L)-타르타르산 (dibenzoyl-(L)-tartaric acid)를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법은 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염((R)-3-aminopentanenitrile dibenzoyl-(L)-tartaric salt)을 포함하는 키랄 3-아미노 니트릴 염을 생성할 수 있다. 이 염은 또 다른 변형을 위하여 중간생성물로서 이용될 수 있다.

다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 거울상이성체로 농축된(enantiomerically enriched) 3-아미노 니트릴 염을 형성하기 위하여 재결정화 용매 내에서 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염을 재결정화하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 상기 재결정화 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 알코올/물, 아세토니트릴, 에틸 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄/물, 및 테트라하이드로퓨란으로부터 선택될 수 있다.

상기 재결정화 단계는 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염을 포함하는 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염을 생성할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 상기 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염으로 다른 산이 첨가되어 다른 3-아미노 니트릴 염을 제조하는 염 교환(salt exchange) 단계를 더욱 포함한다. 상기 다른 산은 메탄술폰산(methanesulfonic acid) 및 염산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 다른 3-아미노 니트릴 염은 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염((R)-3-aminopentanenitrile methanesulfonic acid salt) 및 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염((R)-3-aminopentanenitrile hydrochloric acid salt) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

선택적인 실시예에서, 상기 재결정화 단계는 생략될 수 있으며, 상기 염 교환 단계가 상기 분할 단계 직후에 수행될 수 있다.

또한, 본 발명은 화합물, 즉 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염 및 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(D)-타르타르산 염을 제공한다. 이들 화합물은 약리학적으로 활성인 분자들의 제조에서 중간생성물로 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 키랄 3-아미노 니트릴을 제조하기 위한 방법은 화합물, 즉 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염 또는 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(D)-타르타르산 염을 제공하는 단계와, 다른 산이 상기 염들로 첨가되어 다른 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염을 제조하는 염의 교환 단계를 포함한다. 상기 다른 산은 메탄술폰산 및 염산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 다른 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염은 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염 및 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 목적 및 또 다른 장점은 하기 기술된 명세서 및 첨부하는 도면으로부터 당업자에게 분명해 질 것이다.

본 발명 원리의 이해를 증진시키기 위한 목적으로, 본 발명의 예시적 실시예를 기술하기 위하여 특정 언어가 사용될 것이다. 그러나 본 발명의 범위에 대한 어떠한 한정도 그와 같은 언어의 사용에 의하여 의도되지 않았다는 점이 이해되어야 한다. 본 발명은 예시된 장치, 기술된 방법 및 본 발명 원리의 다른 응용 내에서 임의의 변형과 다른 변경을 포함하는데, 그와 같은 변형과 변경은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게는 통상적으로 일어나는 일이다.

본 발명은 유용한 3-아미노 니트릴 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간생성물을 제공한다. 특정한 키랄 3-아미노 니트릴 화합물의 단지 하나의 거울상이성체(enantiomer) 만이 특히 유용하다는 점이 알려져 있다. 예를 들면, (S)-3-아미노펜탄니트릴이 아닌, (R)-3-아미노펜탄니트릴이 약리학적으로 활성인 분자를 합성하는 데 있어 유용하다.

본 명세서에서 논의되는 거울상이성체 혼합물들은 2개의 거울상이성체를 함유한다. 또한 동일한 양의 2개의 거울상이성체를 갖는 거울상이성체 혼합물은 라세미 혼합물(racemic mixture)로 지칭된다.

거울상이성체가 분리되는 경우, 그들은 반대 방향이지만 동일한 양으로 편광의 면을 회전시킨다. 광학적으로 활성인 샘플들은 다른 하나의 이성체에 대하여 과량의 한 이성체를 갖는 샘플로서 순 회전(net rotation)을 보여준다.

본 발명은 키랄 3-아미노 니트릴 화합물의 2개의 거울상이성체 (R)형과 (S)형을 함유하는 거울상이성체 혼합물로부터 3-아미노 니트를 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상기 거울상이성체 혼합물은 키랄 3-아미노 니트릴의 (R) 및 (S) 거울상이성체를 대략적으로 동일한 양으로 함유하는 라세미 혼합물일 수 있다.

본 발명의 방법은 키랄산의 존재 하에서 용매 시스템 내에서 상기 거울상이성체 혼합물을 분할하여(resolving) 키랄 3-아미노 니트릴 염을 제조하는 단계를 포함한다. 분할 단계 동안에, 하나의 특정 거울상이성체, 바람직하게는 (R) 거울상이성체가 키랄산과 선택적으로 반응하여 (R)-3-아미노 니트릴 염을 형성한다. 상기 (S) 거울상이성체는 때때로 상기 키랄산과 반응하여 (S)-3-아미노 니트릴 염을 형성한다.

(R)- 및 (S)-3-아미노 니트릴 염의 상대적인 양을 측정하기 위하여 상기 분할 단계의 생성물은 표준 키랄 및 비키랄(chiral and nonchiral) 액체 크로마토그래피 기술을 사용하여 분석되었다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 각 거울상이성체의 상대적인 비율을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. HPLC 분석 결과는, 하기 방정식을 사용하여, 거울상이성체 선택적 수율(enantiomeric excess, %ee)로 환산한 광학적 순도(optical purity)를 측정하기 위하여 사용될 수 있다.

상기 생성물의 다른 확인은 핵자기 공명(NMR) 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 분할 단계는 적어도 약 45 %ee의 광학적 순도를 갖는 3-아미노 니트릴 염을 생성할 수 있다. 일부 실험적 조건에서, 원하는 3-아미노 니트릴 염의 광학적 순도는 약 65 %ee 내지 약 95 %ee 범위에 도달할 수 있다.

상기 키랄 3-아미노 니트릴 염의 광학적 순도는 재결정화 단계에 의하여 증가될 수 있다. 재결정화 단계 동안에, 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염은 재결정화 용매 내에 용해되고 재결정화된다. 상기 재결정화 용매는 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염을 용해시키고 이어서 낮은 온도에서 결정화하도록 하는 임의의 적절한 용매일 수 있다. 상기 재결정 단계의 생성물은 적어도 약 89 %ee의 광학적 순도를 갖는 거울상이성체로 농축된 3-아미노니트릴 염을 함유한다.

본 발명의 방법은 상기 재결정화 단계에서 제조된 거울상이성체로 농축된 3-아미노니트릴 염이 산과 반응하여 제 2의 3-아미노 니트릴 염을 형성하는 염 교환 단계를 더욱 포함할 수 있다. 상기 산은 상기 디벤조일 타르타르산기(dibenzoyl tartarate group)를 치환할 수 있는 임의의 강산일 수 있다. 예를 들면, 사용된 산이 메탄술폰산이라면, 제조된 염은 3-아미노 니트릴 메탄술폰산 염이다.

상기 재결정화 단계가 없다면 상기 염 교환 단계는 상기 분할 단계 이후에 수행될 수 있다. 산은 상기 분할 단계의 생성물인 상기 3-키랄 아미노 니트릴 염에 첨가되어 3-아미노 니트릴 메탄술폰산 염과 같은 제 2의 3-아미노 니트릴 염을 형성할 수 있다.

특히, 본 발명은 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염 ((R)-3-aminopentanenitrile dibenzoyl-(L)-tartarate salt, (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염)을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 상기 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염으로부터 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염((R)-3-aminopentanenitrile methanesulfonic acid salt, (R)-3-APN-MSA 염)의 생성을 더욱 포함할 수 있다. 상기 (R)-3-APN-MSA 염은 약리학적으로 활성인 분자의 제조에서 사용될 수 있다.

본 발명의 방법을 개시하기 위해서 (R)-3-아미노펜탄니트릴((R)-3-APN) 및 (S)-3-아미노펜탄니트릴((S)-3-APN)을 포함하는 3-아미노펜탄니트릴(3-APN)의 라세미 혼합물이 제공된다. 이어서 3-APN은 키랄산의 존재 하에서 적절한 용매 시스템 내에서 분할된다. 상기 키랄산은 단지 하나의 거울상이성체만을 함유하는 호모키랄산(homochiral acid)일 수 있다. 본 발명의 방법에서, 상기 키랄산은 디벤조일-(L)-타르타르산(dibenzoyl-(L)-tartaric acid, DB-(L)-TA) 및 디벤조일-(D)-타르타르산 (dibenzoyl-(D)-tartaric acid, DB-(D)-TA)를 포함할 수 있다.

DB-(L)-TA는 (R)-3-APN에 대하여 특히 반응성이 있으며, DB-(D)-TA는 (S)-3-APN에 대하여 특히 반응성이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 3-APN을 분할하기 위하여 DB-(L)-TA를 사용하면, 소량의 (S)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산염 ((S)-3-APN-DB-TA 염)이 동시에 제조되면서, 주요 산물로서 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염 ((R)-3-APN-DB-(L)-TA 염)이 형성된다. DB-(L)-TA 1 분자는 3-APN 2 분자에 결합하기 때문에, 생성되는 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염은 이-염(di-salt)이다.

마찬가지로 3-APN을 분할하기 위하여 DB-(D)-TA를 사용하면, 소량의 (R)-3-APN-DB-TA 염이 동시에 제조되면서, 주요 산물로서 (S)-3-APN-DB-(L)-TA 염)이 형성된다.

3-APN의 거울상이성체를 분할하는 데 사용될 수 있는 다른 키랄산은 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산 (di-p-toluoyl-(D)-tartaric acid)이다. DB-(D)-TA와 같이, 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산은 (S)-3-APN에 대하여 특히 반응성이 있다. 따라서, 분할 단계에서 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산이 사용될 때, 주요 산물은 (S)-3-아미노펜타니트릴 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산 염이다.

그러나, 3-APN의 거울상이성체를 분할하는 데 있어 모든 키랄산들이 효율적인 것은 아니다. 예를 들면, D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid), (S)-(-)-말산(S-(-)-malic acid), (R)-(-)-만데르산((R)-(-)-mandelic acid), 및 Z-L-페닐알라닌(Z-L-phenylalanine)은 (R)-3-APN 또는 (S)-3-APN에 대하여 거의 선택성을 보여주지 않는다. 따라서, 3-APN을 분할하기 위하여 이들 임의의 특정 키랄산이 사용될 때, 생성되는 산물은 대략 동일한 양의 (R) 및 (S)-3-APN 염을 포함한다.

또한, 상기 용매 시스템은 에틸 아세테이트, 물, 톨루엔, 및 아세토니트릴 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 용매의 임의의 배합 및 임의의 비율은 3-APN을 분할하는 데 효율적일 수 있다. 임의의 다른 유기 또는 수성 용매가 또한 사용될 수 있으나, 아세토니트릴/물/에틸 아세테이트의 배합을 사용하면 생성물의 광학적 순도가 향상될 수 있다.

한편, 상기 분할 단계는 3-APN 또는 상기 키랄산을 용액으로 용해시킬 수 있도록 가열을 필요로 할 수 있다. 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃ 사이의 온도가 적절할 수 있다. 그러나 최적 온도는 약 60 ℃ 내지 약 65 ℃ 범위일 수 있다. 특정 시간 경과 후, 상기 반응 혼합물은 염을 형성할 수 있도록 상온으로 냉각될 수 있다.

본 발명의 방법은 거울상이성체로 농축된 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염을 제조할 수 있도록 상기 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염을 재결정화하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 재결정화 단계에서, 교반과 함께 재결정화 용매가 상기 분할 단계의 생성물로 첨가된다. 생성된 혼합물은 상기 염을 완전히 해리시킬 수 있는 온도로 가열된다. 상기 용액은 이어서 완전히 재결정화될 수 있도록 냉각된다. 형성된 고형체는 채집되고, 세척되고, 건조되며, 분석된다. 상기 재결정화 공정은 약 89 %ee의 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염을 포함하는 실질적으로 순수한 생성물을 생성할 수 있다.

또한, 상기 재결정화 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 알코올/물, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄/물, 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 물에 대한 용매의 임의의 적합한 비율이 사용될 수 있으나, 물 1에 대하여 용매 5.6의 비율이 많은 경우에 효율적인 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 다른 단계는 염을 교환하는 단계를 포함한다. 이 단계 동안에, 상기 분할 단계 또는 상기 재결정화 단계로부터 생성된 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염은 (R)-3-APN-MSA 염을 제조할 수 있는 메탄술폰산(MSA) 또는 (R)-3-APN-HCl 염을 제조할 수 있는 염산과 같은 강산과 반응한다. 상기 염 교환 단계는 상온에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 상승된 온도로 또한 가열될 수 있다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각될 수 있다. 상온으로 냉각하여 형성된 고형체는 여과에 의하여 회수될 수 있다. 상기 고형체는 NMR 및/또는 HPLC 기술에 의하여 분석될 수 있다.

하기 비-제한적인 실시예는 본 발명을 또한 입증한다.

실시예 1

DB-(D)-TA를 사용하는 3-APN의 라세미 혼합물의 분할

3-APN의 라세미 혼합물 5 g (0.051 ㏖)를 둥근 바닥 플라스크로 충전시켜 분할 단계가 개시되었다. 상기 혼합물은 톨루엔 20 mL 및 물 10 mL로 제조된 용액으로 희석되었다. 희석된 라세미 혼합물은 교반과 함께 50 ℃의 온도로 가열되었다. 이어서, 톨루엔 24 mL, 물 5 mL 및 에틸 아세테이트 11 mL로 제조되고, DB-(D)-TA 모노하이드레이트 4.8 g (0.013 ㏖)를 함유하는 용매 시스템이 약 50 ℃의 온도에서 상기 희석된 라세미 혼합물에 첨가되어 반응 혼합물을 형성하였다. 최대 온도는 약 65 ℃에 도달하였다.

이어서 상기 반응 혼합물은 서서히 상온으로 냉각되었다. 냉각 후에 상기 반응 혼합물은 유기상(organic phase), 고형상을 함유하는 중간층(interface) 및 수용상(aqueous phase)으로 분리되었다. 중간층의 고형상은 여과에 의하여 채집되고 공기 건조(air dry)되도록 하였다. 건조된 고형상 총 3.46 그램이 회수되었다. 상기 수용상은 채집되어 농축되어 제 2 고형상을 형성한 반면, 상기 유기상은 오일 생성물을 제조하였다.

HPLC 분석 결과는 중간층의 고형상은 79.6 %ee의 광학적 순도를 갖는 (S)-3-APN-DB-(D)-TA 염으로 농축되었음을 보여주었다. 상기 수용상으로부터의 제 2 고형상 및 상기 유기상으로부터 상기 오일 생성물은 각각 27.4 %ee와 26.4 %ee의 광학적 순도를 갖는 (R)-3-APN-DB-(D)-TA 염으로 농축되었다.

실시예 2

DB-(L)-TA를 사용하는 3-APN의 라세미 혼합물의 분할

DB-(D)-TA 모노하이드레이트 대신에 DB-(L)-TA 모노하이드레이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 실험 절차를 따라 실험이 수행되었다. 본 실험에서 중간층으로부터 분리된 고형상은 79.3 %ee의 광학적 순도를 갖는 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염으로 농축된 것으로 측정되었다. 고형상의 수율은 3.43 그램이었다. (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염의 확인은 NMR에 의해서 또한 확인되었다 (¹H NMR (400 MHz), D₂O δ = 0.945 (t, 6H), 1.742 (m, 4H), 2.913 (d, 4H), 3.503 (m, 2H), 5.644 (s, 2H), 7.502 (t, 4H), 7.647 (t, 2H), 8.050 (d, 4H).)

염의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있도록 다른 실험이 수행되었다. 이 실험에서, 3-APN의 라세미 혼합물 250 mL (227 g)이 반응 용기로 충전되었고 물 1230 mL로 희석되었다. 용액은 65 ℃의 온도로 가열되었다. 이어서, 에틸 아세테이트 680 mL, 물 128 mL 및 DB-(L)-TA 207 g로 제조된 용액이 약 5 - 10분에 걸쳐 상기 희석된 라세미 혼합물로 서서히 첨가되었다. 혼합물은 상온에 도달할 때까지 반응 혼합물은 즉시 약 3시간에 걸쳐 서서히 냉각을 시작할 수 있도록 하였다. 혼합물은 상온에서 4-5 시간 동안 교반되어 완전히 재결정화되도록 하였다. 고형상은 여과에 의하여 채집되고 이어서 에틸 아세테이트 100 mL를 사용하여 2회 세척되고 약 45 ℃의 온도에서 진공(in vacuo) 건조되었다. 상기 반응은 91.6 %ee의 광학적 순도를 갖는 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염 118 g (36.7 %)를 생성하였다.

실시예 3

디-p-톨루오일-(D)-타르타르산을 사용하는 3-APN의 라세미 혼합물의 분할

3-APN의 라세미 혼합물 (0.55 mL, 0.0051 ㏖)이 물 (2.7 mL)로 희석되고 60 ℃로 가열되었다. 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 물 (0.3 mL)에 용해된 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산 (0.5 g, 0.0013 ㏖, 0.25 몰 당량)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 이어서 상온으로 냉각되었다. 고형상이 분리되고 건조되었다. 고형상의 수율은 0.42 g이었다. 예상한 것과 같이, 고형상은 아미노펜탄니트릴 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산 염의 (R) 거울이성체보다 (S) 거울상이성체를 보다 높은 비율로 함유하였다. R/S의 표면적 % 비율은 44.65/55.34 이었다.

실시예 4

DB-(D)-TA 실험

3-APN의 라세미 혼합물이 실시예 2에서 기술된 절차에 따라 제조되었다. DB-(L)-TA의 무수화 형태를 포함하는 하나의 용매와 DB-(L)-TA의 모노하이드레이 형태를 포함하는 다른 용매를 포함하는 2가지 용매 시스템이 제조되었다. 상기 라세미 혼합물이 각각의 경우에서 분할되었으며, 고형상이 채집되고 분석되었다. 결과 (표 1)은 DB-(L)-TA의 무수화 형태 및 모노하이드레이트 형태 모두 3-APN의 라세미 혼합물을 분할하는 데 작용하였음을 보여준다. 생성된 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염은 89.15 %ee (무수화 형태) 및 92.00 %ee (모노하이드레)의 광학적 순도를 가지고 있었다.

표 1. DB-(L)-TA의 다른 형태를 사용한 분할 단계의 결과

DB-(L)-TA의 형태	3-APN-DB-(L)-TA 염
	표면적 % 비율 (R/S)	%ee (R)
무수화	94.57 / 5.43	89.14
모노하이드레이트	96.00 / 4.00	92.00

실시예 5

용매 시스템의 최적화

반응 용기로 3-APN 0.5 g을 충전하여 3-APN의 라세미 혼합물을 제조함으로써 실험이 개시된 뒤, 톨루엔과 물로 구성되는 용액이 첨가되었다. 상기 반응 용기는 60 ℃의 온도로 가열되었다. 이어서 에틸 아세테이트(EtOAc), 물, 톨루엔 및 아세토니트릴(ACN) 중 적어도 하나를 DB-(L)-TA 약 0.27 몰 당량과 혼합하여 용매 시스템이 제조되었다. DB-(L)-TA를 함유하는 각각의 용매 시스템은 상승된 온도에서 교반과 함께 3-APN의 상기 라세미 혼합물로 서서히 첨가되었고 상온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 상기 혼합물은 고형상 생성물을 얻을 수 있도록 밤새 4 ℃에서 냉각(chilled)될 수 있다. 상기 고형상 생성물은 여과에 의하여 채집되고, 약 40-45 ℃의 온도에서 진공 건조된 뒤, 키랄 HPLC에 의하여 분석되었다. 표 2에 제시된 결과는 시험된 모든 용매 시스템은 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염을 주로 함유하는 생성물을 생성하였음을 보여준다. 상기 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염의 광학적 순도는 66.42 %ee에서 94.62 %ee의 범위였다.

표 2 : 다른 용매 시스템을 사용하는 분할 단계의 생성물

용매 시스템	3-APN-DB-(L)-TA 염
	수율(중량%)	표면적 비율 %R/S	%eeR
톨루엔/물/에틸 아세테이트(2.6 : 1 : 1)	56.4	84.21 / 17.79	66.42
톨루엔/물/에틸아세테이트/아세토니트릴(6.8 : 4.6 : 1 : 2)	32.1	91.03 / 8.97	82.06
아세토니트릴/물/에틸 아세테이트(2 : 11.4 : 1)	1.3	97.13 / 2.87	94.26
물/에틸 아세테이트(3.8 : 1)	24.4	94.51 / 5.49	89.02

실시예 6

(R)-3-APN-DB-(L)-TA 염의 재결정화

상기 실시예에서 기술된 분할 단계로부터 생성된 조(crude) 생성물 약 50 g이 에틸 아세테이트 500 mL 내에서 슬러리화되었다. 혼합물은 65-70 ℃로 가열되었다. 이어서 물 90 mL이 첨가되었고, 모든 고형상이 용해될 때까지 (약 5-10 분) 약 65-70 ℃의 온도에서 희석된 혼합물이 교반되었다. 상기 가열된 혼합물은 상온으로 서서히 냉각되었다. 그 온도가 약 40-45 ℃에 도달할 때 고형상이 형성되기 시작하였다. 냉각된 혼합물은 상온에서 3-4 시간동안 교반되어 결정화가 완료될 수 있도록 하였다. 고형상은 여과에 의하여 채집되고, 에틸 아세테이트 75 mL를 사용하여 3회 세척된 뒤, 45 ℃에서 진공 건조되었다. 이 재결정화 과정으로 97.2 %ee의 광학적 순도를 갖는 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염을 함유하는 실질적으로 순수한 생성물 42 g (회수율 84.2 %)를 생성하였다.

실시예 7

다른 재결정화 용매를 사용한 실험

(R)-3-APN-DB-(L)-TA 염 94.83 %와 (S)-3-APN-DB-(L)-TA 염 5.17 %를 함유하는 출발 물질 0.5 그램이 유기 용매 5.0 mL 내부로 교반되었고, 60 ℃로 가열된 뒤 상온으로 냉각되었다. 일부의 경우에, 고형상이 형성되기 전에 4 ℃로의 냉각이 필요하였다. 재결정화 단계로부터 제조된 생성물은 키랄 HPLC에 의하여 분석되었다. 결과 (표 3)는 재결정화 단계 후에 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염의 광학적 순도가 100 %ee까지 도달할 수 있음을 보여준다.

표 3. 다른 재결정화 용매를 사용하는 재결정화 단계의 생성물

재결정화 용매	3-APN-DB-(L)-TA 염 표면적 % 비율R / S
EtOAc	94.93 / 5.07
MEK	96.73 / 3.27
MEK/물 (5.6 : 1)	99.18 / 0.82
IPA	94.41 / 5.59
IPA/물 (5.6 : 1)	99.30 / 0.70
ACN	95.82 / 4.18
ACN/물 (5.6 : 1)	100.00 / 0
EtOH	95.91 / 4.09
EtOH/물 (5.6 : 1)	99.86 / 0.14
MTBE	94.85 / 5.15
MTBE/물 (5.6 : 1)	98.36 / 1.64
DCM	94.46 / 5.54
DCM/물 (5.6 : 1)	96.51 / 3.49
THF	95.69 / 4.31
THF/물 (5.6 : 1)	99.45 / 0.55
DMF	고형상이 수득되지 않았음
DMF/물	고형상이 수득되지 않았음

실시예 8

염 교환 단계에서 (R)-3-APN-MSA의 제조

(재결정화 단계로부터 얻은) 거울상이성체로 농축된 (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염 (20 g)이 에틸 아세테이트 155 mL 내에서 슬러리화되고 약 65-70 ℃의 온도로 가열되었다. 메탄술폰산(MA) 약 4.7 mL가 첨가되었고, 모든 고형상이 용해될 때까지 상기 혼합물은 약 65-70 ℃의 온도에서 교반되었다. 상기 용액은 상온으로 냉각되었다. 고형상은 여과에 의하여 채집되어, 각각 에틸 아세테이트 75 mL를 사용하여 2회 세척된 뒤, 45 ℃에서 진공 건조되었다. 상기 염 교환 반응으로 97.3 %ee의 광학적 순도를 갖는 (R)-3-APN-MSA 염 13.78 g (98.5 중량%)를 생성하였다.

상기 염 교환 단계가 상온에서 수행될 수 있는지를 측정하기 위하여 다른 실험이 수행되었다. 이 실험에서, (R)-3-APN-DB-(L)-TA 염 약 3 g (0.054 ㏖)가 상온에서 에틸 아세테이트 30 mL 내에서 슬러리화되었다. 이어서, MSA 약 0.71 mL (1.045 g, 0.0109 ㏖, 2.01 몰 당량)이 상기 슬러리로 첨가되었다. 상기 혼합물은 30-45 분 동안 상온에서 교반되었다. 고형상은 여과에 의하여 채집되어, 에틸 아세테이트 20 mL를 사용하여 2회 세척된 뒤, 50 ℃에서 진공 건조되었다. 염의 수율은 1.99 g (94.8 중량%) 이었다.

비록 본 발명이 상기 기술 사항에서 상세히 예시되고 기술되었으나, 이는 어디까지나 예시적인 것으로 본 발명의 특성을 한정하는 것이 아닌 것으로 고려되어야 한다. 단지 예시적인 실시예만이 제시되어 기술되었으며, 본 발명의 정신의 범위 내에 있는 모든 변형과 변경은 보호될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 의하여 다수의 공정을 행하지 않으면서 광학적 순도가 크게 개선되어 있는 유용한 아미노 니트릴을 높은 수준의 수율로 제조할 수 있다.

예컨대 약리학적으로 활성이 있는 특정한 거울상이성체의 아미노 니트릴을 간소한 절차를 통하여 경제적인 비용에 의하여 제조할 수 있는 이점이 있다.

Claims (36)

1. 키랄 3-아미노 니트릴의 거울상이성체 혼합물을 제공하는 단계; 및

   키랄산의 존재 하에서 용매 시스템 내에서 키랄 3-아미노 니트릴의 상기 거울상이성체 혼합물을 분할하여 키랄 3-아미노 니트릴 염을 제조하는 단계를 포함하는 3-아미노 니트릴 화합물을 제조하는 방법.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 거울상이성체 혼합물은 라세미 혼합물을 포함하는 방법.
3. 제 2항에 있어서,

   상기 라세미 혼합물은 (R)-3-아미노펜탄니트릴 및 (S)-3-아미노펜탄니트릴을 포함하는 방법.
4. 제 1항에 있어서,

   상기 키랄산은 디벤조일-(L)-타르타르산, 디벤조일-(D)-타르타르산 및 디-p-톨루오일-(D)-타르타르산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
5. 제 4항에 있어서,

   상기 디벤조일-(L)-타르타르산은 디벤조일-(L)-타르타르산 모노하이드레이트 및 무수화 디벤조일-(L)-타르타르산을 포함하는 방법.
6. 제 1항에 있어서,

   상기 키랄산은 디벤조일-(L)-타르타르산을 포함하고, 상기 키랄 3-아미노 니트릴 염은 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염을 포함하는 방법.
7. 제 1항에 있어서,

   상기 용매 시스템은 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴 및 물 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
8. 제 1항에 있어서,

   상기 키랄 3-아미노 니트릴 염은 적어도 약 45% ee의 광학적 순도를 갖는 방법.
9. 제 8항에 있어서,

   상기 키랄 3-아미노 니트릴 염은 약 65% ee 내지 약 95% ee 범위의 광학적 순도를 갖는 방법.
10. 제 1항에 있어서,

    상기 키랄 3-아미노 니트릴 염을 회수하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
11. 제 10항에 있어서,

    재결정화 용매 내에서 상기 회수된 키랄 3-아미노 니트릴 염을 재결정화하여 적어도 약 89 %ee의 광학적 순도를 갖는 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
12. 제 11항에 있어서,

    상기 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염은 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염을 포함하는 방법.
13. 제 11항에 있어서,

    상기 재결정화 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 이소프로필 알코올/물, 아세토니트릴, 에틸 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄/물, 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
14. 제 11항에 있어서,

    상기 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염을 회수하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
15. 제 14항에 있어서,

    상기 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염에 다른 산을 첨가하여 다른 3-아미노 니트릴 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
16. 제 15항에 있어서,

    상기 다른 3-아미노 니트릴 염을 회수하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
17. 제 15항에 있어서,

    상기 다른 산은 메탄술폰산 및 염산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
18. 제 15항에 있어서,

    상기 다른 3-아미노 니트릴 염은 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염 및 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
19. 제 10항에 있어서,

    상기 키랄 3-아미노 니트릴 염에 다른 산을 첨가하여 다른 3-아미노 니트릴 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
20. 제 19항에 있어서,

    상기 다른 3-아미노 니트릴 염을 회수하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
21. 제 19항에 있어서,

    상기 다른 산은 메탄술폰산 및 염산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
22. 제 19항에 있어서,

    상기 다른 3-아미노 니트릴 염은 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염 및 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
23. 제 10항의 방법에 의하여 제조된 키랄 3-아미노 니트릴 염.
24. 제 11항의 방법에 의해 제조된 거울상이성체로 농축된 3-아미노 니트릴 염.
25. 제 18항의 방법에 의하여 제조된 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염.
26. 제 22항의 방법에 의하여 제조된 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염.
27. 제 18항의 방법에 의하여 제조된 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염.
28. 제 22항의 방법에 의하여 제조된 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염.
29. 하기 일반식의 구조를 갖는 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염.
30. 하기 일반식의 구조를 갖는 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(D)-타르타르산 염.
31. 하기 일반식의 구조를 갖는 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염을 제공하는 단계; 및

    상기 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(L)-타르타르산 염에 다른 산을 첨가하여 다른 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염을 형성하는 단계를 포함하는 3-아미노 니트릴 화합물을 제조하는 방법.
32. 제 31항에 있어서,

    상기 다른 산은 메탄술폰산 및 염산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
33. 제 31항에 있어서,

    상기 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염은 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염 및 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
34. 하기 일반식의 구조를 갖는 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(D)-타르타르산 염을 제공하는 단계; 및

    상기 (R)-3-아미노펜탄니트릴 디벤조일-(D)-타르타르산 염에 다른 산을 첨가하여 다른 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염을 형성하는 단계를 포함하는 3-아미노 니트릴 화합물을 제조하는 방법.
35. 제 34항에 있어서,

    상기 다른 산은 메탄술폰산 및 염산 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
36. 제 34항에 있어서,

    상기 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염은 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술폰산 염 및 하기 화학식의 (R)-3-아미노펜탄니트릴 염산 염 중 적어도 하나를 포함하는 방법.