PL182914B1 - Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu - Google Patents

Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu

Info

Publication number
PL182914B1
PL182914B1 PL95310155A PL31015595A PL182914B1 PL 182914 B1 PL182914 B1 PL 182914B1 PL 95310155 A PL95310155 A PL 95310155A PL 31015595 A PL31015595 A PL 31015595A PL 182914 B1 PL182914 B1 PL 182914B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
dichlorophenyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL95310155A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310155A1 (en
Inventor
Marcel Descamps
Joël Radisson
Gilles Anne-Archard
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL310155A1 publication Critical patent/PL310155A1/xx
Publication of PL182914B1 publication Critical patent/PL182914B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-l- -ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-benzamidu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym (a) zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z funkcjonalna pochodna kwasu benzoesowego, znamienny tym, ze nastepnie (b) tak otrzymany (-)-N-[2-(3,4- -dichlorofenylo)-4-hydroksybutylo]-benzamid o wzorze 2 poddaje sie reakcji z dihydropi- ranem, i (c) tak otrzymany zwiazek o wzorze 3 z zabezpieczona grupa hydroksylowa pod- daje sie reakcji z siarczanem metylu, i nastepnie (d) z tak otrzymanego zwiazku o wzorze 4 usuwa sie grupe zabezpieczajaca hydroksyl, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku kwasowym, i (e) tak otrzymany zwiazek o wzorze 5 poddaje sie dzialaniu funkcjonalnej pochodnej kwasu benzenosulfonowego, po czym (f) tak otrzymany benzenosulfonian o wzorze 6 poddaje sie reakcji z 4-acetyloamino-4-fenylopiperydyna, i (g) wyodrebnia sie (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4— acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)- -butylojbenzamid jako taki, lub ewentualnie przeksztalca sie go w jedna z jego farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu. Związek ten wykazuje użyteczne właściwości farmakologiczne jako antagonista receptorów neurokininy A i w związku z powyższym znajduje zastosowanie w leczeniu patologicznych stanów związanych z neurokininąA.
Prawoskrętna 2-(3,4-dichlorofenylo)-4-hydroksybutyloamina o wzorze 1 jest kluczowym związkiem pośrednim w syntezie antagonistów tachikininy. Związek o wzorze 1 opisano ponadto w europejskich zgłoszeniach patentowych o numerach 0428434, 0474561, 0515240 i 0559538.
Zgodnie z powyższymi publikacjami, związek o wzorze 1 wytwarza się przez rozdzielanie racematu przez jego D-(-)winian.
Obecnie stwierdzono, ze gdy racemiczny kwas 3-cyjano-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy poddaje się działaniu D-(-)-N-metyloglukaminy uzyskuje się asymetryczną konwersję drugiego rzędu z wytworzeniem kwasu (-)-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowego, który w wyniku enancjokonserwatywnej redukcji za pomocą borowodoru daje związek o wzorze 1.
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że związek o wzorze 1 można otrzymać z 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu na drodze reakcji z chlorowcooctanem metalu alkalicznego, korzystnie z chlorooctanem sodowym, rozdziału in situ kwasu 3-cyjano-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowego i wspomnianej wyżej enancjokonserwatywnej redukcji.
182 914
Związek o wzorze 1 jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1 -ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak chlorowodorek lub matanosulfonian.
Związek ten wykazuje korzystne właściwości farmakologiczne jako antagonista receptorów neurokininy A i w szczególności jest użyteczny w leczeniu jakichkolwiek patologii zależnych od neurokininy A.
Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyny-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu został opisany w przykładzie 72 europejskiego opisu patentowego EP 474 561. Sposób ten różni się w zasadniczym stopniu od wynalazku, ponieważ w etapie 9 przykładu 72 (-)-N[metanosulfonyloksy-4-(3,4-dichlorofenylo)-2-butylo]-N-metylobcnzamid kondensuje się z 4-fenylo-4-acetamidopiperydyną w dimetyloformamidzie. Po reakcji związek, według przykładu 72, oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej i wydziela się w formie chlorowodorku. Wydajność wynosi 62,7% dla metanosulfonianu i 21% dla 4-fenylo-4-acetamiidopiperydyny.
Według obecnego rozwiązania (-)-N-[benzenosulfonylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-2-butylo]-N-metylobenzamid (związek XII z etapu f) poniżej kondensuje się tylko z jednym równoważnikiem 4-fenylo-4-acetamidopiperydyny w acetonitrylu. Końcowy związek wydziela się i oczyszcza w postaci fumaranu. Wydajność wynosi 80% dla benzenosulfonianu i 80% dla 4-fenylo-4-acetamidopipeiydyny.
Inną zaletą jest otrzymanie soli krystalicznej, oczyszczanie bowiem następuje poprzez tworzenie soli, zamiast konieczności stosowania kolumny chromatograficznej, co jest bardzo ważne dla przemysłowego stosowania:.
Ponadto w opisie patentowym EP 474 561 N-[hydroksy-4-(3,4-dichlorofenylo)-2-butylo]-N-metylobenzamid otrzymuje się z (+)hydroksyetyi(>(-diclhorofenylo))3,4-benzenetanoaminy przy użyciu N-[hydroksy-4-(3,4-dichlorofenylor)(2-butyloetylokarbaminianem, który redukuje się L1AIH4. (etapy 5-7 przykładu 72).
Przeciętna wydajność wynosiła 54%.
Według obecnego wynalazku, brak jest etapu z karbaminianem, podczas gdy (-)N-[tetrahydropiranyl-2-okso)-4-(3,4-dichlorofenylo)-2-butylo]-benzamid (związek z etapu c) poniżej) metyluje się środkiem metylującym, takim jak CH3I lub MeSO4. Dzięki temu procesowi unika się stosowania niebezpiecznego i kosztownego reagenta, jakim jest L1AIH4. Ponadto związek ten wykazuje bardzo wysoką zasadowość oraz właściwości dehalogenacji, prowadzące do otrzymywania monochlorowych pochodnych, których nie można usunąć, według sposobu opisanego w opisie patentowym EP 474 561, ani przez krystalizację, ani też w kolumnie chromatograficznej.
Sposób okazał się możliwy do przeprowadzenia według wynalazku dzięki nieoczekiwanemu odkryciu, że w wyniku acylowania hydroksyetylo-β-3,4-dicHoro(xίInίenoetanoaminy chlorkiem benzoilu uzyskuje się doskonałą selektywność funkcji aminowej w warunkach prowadzenia reakcji na skalę przemysłową w temperaturze 0-25°C.
Również przeciętna wydajność otrzymana w sposobie według wynalazku jest wyzsza i wynosi 72%.
W sposobie według wynalazku nie stosuje się L1AIH4, oczyszczanie prowadzi się na drodze krystalizacji soli, która jest bardziej stabilna, niż jej bezpostaciowa postać i pozwala na otrzymanie znacznie czystszego końcowego produktu z wyższą przeciętną wydajnością.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloamino-piperydylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że (a) związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z funkcjonalną pochodna kwasu benzoesowego, po czym (b) tak otrzymany (-)-N-[2-(3,4-dichlorofenylo-4-hydroksy)butylo]benzamid o wzorze 2 poddaje się reakcji z dihydropiranem, i (c) tak otrzymany związek o wzorze 3 z zabezpieczoną grupą hydroksylową poddaje się reakcji z siarczanem metylu, i następnie (d) z tak otrzymanego związku o wzorze 4 usuwa się grupę zabezpieczającą hydroksyl, przy czym reakcję prowadzi się w środowisku kwasowym, i (e) tak otrzymany związek o wzorze 5 poddaje się działaniu funkcjonalnej pochodnej kwasu benzenosulfonowego, po czym (f) tak otrzymany benzenosulfonian o wzorze 6 pod4
182 914 daje się reakcji z 4-acetyloamino-4-fenylopiperydyną, i (g) wyodrębnia się (-)-N-metylo-N[4--(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamid jako taki, lub ewentualnie przekształca się go w jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Stosowaną w etapie (a) funkcjonalną pochodną kwasu benzoesowego może być sam kwas, aktywowany na przykład dicykloheksylokarbodiimidem, jego chlorek, jego bezwodnik, mieszany bezwodnik łub aktywny ester.
Zabezpieczanie grupy hydroksylowej w etapie (b) można prowadzić w obecności kwasu, na przykład kwasu metanosulfonowego.
Reakcję z siarczanem metylu w etapie (c) prowadzi się w obecności wodorku sodowego, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid.
Usuwanie grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową w etapie (d) można prowadzić w środowisku kwaśnym, stosując na przykład kwas solny lub kwas matanosulfonowy, albo także w obecności żywicy jonowymiennej H+, takiej jak Amberlist® 15 w metanolu.
W etapie (e) jako funkcjonalną pochodną kwasu benzenosulfonowego korzystnie stosuje się jego chlorek albo jego bezwodnik.
W etapie (f) reakcję związku o wzorze 6 z 4-acetyloamino-4-fenylopiperydyną korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloacetamid, dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak węglan sodowy lub potasowy, trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna.
Tak otrzymany (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloammopipervdYn-1 -ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamid wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub jednej z jego soli, takiej jak na przykład chlorowodorek, fumaran lub bursztynian. Możliwe jest również wyodrębnienie produktu, na przykład w postaci soli fumaranowej i przekształcenie jej w inną sól przez wcześniejsze zobojętnienie jej i poddanie wolnej zasady działaniu kwasu, na przykład kwasu bursztynowego.
Gdy (-)-N-metyk)-N-[4-(4-feaiyk)-4-acetyk)amiiKopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorOienylo)butylojbenzamid otrzymuje się w postaci wolnej zasady, tworzenie soli realizuje się przez działanie na nią wybranym kwasem, w rozpuszczalniku organicznym. Traktowanie wolnej zasady, rozpuszczonej na przykład w alkoholu, takim jak izopropanol, za pomocą roztworu wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku daje odpowiednią sól, którą wyodrębnia się za pomocą znanych technik. W ten sposób, na przykład wytwarza się chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran i naftaleno-2sulfonian.
Zgodnie z tym sposobem możliwe jest łączenie dwóch lub kilku etapów w celu prowadzenia ich w jednym naczyniu. Na przykład, etapy (a) i (b) można łączyć i bezpośrednio wychodząc ze związku o wzorze 1 otrzymuje się związek o wzorze 2.
Analogicznie, N-metylowanie i zabezpieczanie grupy hydroksylowej z etapów (c) i (d) można połączyć i związek o wzorze 4 otrzymuje się bez wyodrębniania związku o wzorze 3.
Połączyć można również końcowe etapy (e), (f) i (g). Można sobie wyobrazić łączenie większej liczby niż dwóch etapów i możliwe jest również przeprowadzenie całego sposobu w jednym naczyniu, co oznacza, że dwa lub większą liczbę etapów łączy się bez wyodrębniania syntezowych związków pośrednich, w ten sposób czyniąc sposób ten bardziej prostym..
Przykład. Wytwarzanie (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4- acetyioaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu (a) W temperaturze niższej niż 15°C do roztworu 5,85 kg (+)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-hydroksybutyloaminy (związek o wzorze 1) i 3,0 kg trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu dodano 3,52 kg chlorku benzoilu i rozpuszczono w 15 1 dichlorometanu. Mieszaninę poddano działaniu 20 1 lodowatej wody, następnie fazę wodną zdekantowano, wyekstrahowano 10 l dichlorometanu i odrzucono. Zebrane fazy organiczne zgromadzono, przemyto 5% kwasem solnym, następnie 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i wysuszono nad siarczanem sodowym:
b) Do tak olraymanego roztwoou zawierającego zwiozek 2, dodano 2,5 kg dihydropirar nu, 10 g kwasu metanosulfonowego i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej (około 22°C). Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatężono, koncentrat
182 914 rozpuszczono w 30 ml eteru izopropylowego i wykrystalizowano. Tak otrzymany związek o wzorze 3 przesączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 85% w przeliczeniu na związek o wzorze 1.
c) Do zawie siny 0,90 k0 60% wodorku sodoweod w gl dimetyloformamidu dodano roztwór 6,8 g związku o wzorze 3 w 10 l dimetyloformamidu. Gdy wodór przestał się wydzielać do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,3 kg siarczanu metylu w 5 l toluenu. Po upływie 1 godziny dodano 45 1 wody i następnie wodorotlenek sodowy do uzyskania pH wyższego niż 6. Roztwór wyekstrahowano dwa razy 25 1 chlorometanu i fazę wodną odrzucono. Warstwę organiczną przemyto wodą do uzyskania pH 7 i zatężono.
(d) Powyższy koncentrat zawierający związek o wzorze 4 rozpuszczono w 25 1 metanolu i dodano do niego 0,5 kg żywicy Amberlist®15. Całość mieszano 3 godziny w 20 - 30°C. Następnie żywicę przesączono, przemyto 5 1 metanolu i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 25 l toluenu i wykrystaliz.owana. Tak otrzymany związek o wzorze 5 przesączono, przemyto 5 l toluenu i wysuszono pod próżnią. Wydajność 85% w przeliczeniu na związek 3.
(o) W temperaturze 60°C do roztworu 7,06 kg związku o wzorze 5 i 2,70 kg trietyloaminy w 25 l toluenu dodano 7,06 g chlorku bonzonasulfanylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 65°C przez 15 minut, a następnie w 45°C przez 3 godziny. Gdy reakcja zakończyła się, mieszaninę ochłodzono do 10°C i następnie dodano do niej 20 l wody. Całość mieszano przez 5 minut, następnie zdekantowano i warstwę wodną odrzucono. Warstwę organiczną zmieszano z 20 l wody zawierającej 6,2 l roztworu 400 g/l wodorotlenku sodowego aż została dokonana całkowita hydroliza nadmiaru chlorku benzo^sa^onyM (3 godziny w temperaturze pokojowej). Następnie warstwę wodną odrzucono, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanom sodowym i zatężono pod próżnią. Koncentrat zawierał związek o wzorze 6, otrzymany z 80 - 100% wydajnością..
(f) i (g) Część koncentratu otrzymanego w etapie (o) odpowiadającą 4,93 kg (± 200 g) obliczoną za pomocą HPLC i 2,20 kg 4-acotylaαmioo-4-fonylapiperydyny w acotonitrylu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w obecności 2 kg węglanu potasowego. Gdy reakcja zakończyła się, mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w 50 l wody i 20 l dichlorometanu. Całość mieszano przez 5 minut i zdokantowano. Fazę wodną wyekstrahowano 5 l dichlorometanu i odrzucono. Zebrane fazy organiczne przemyto dwa razy 50 l 3N kwasu solnego, następnie .dwa razy 25 1 dYosłYi po czym jeden raz 25 l 2N roztworu wodorotlenku sodowego i na koniec wodą aż do uzyskania pH niższego niż 10. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w 25 l acetonu i roztwór dodano do zawiesiny 1,275 kg kwasu fumarowego w 25 l acetonu i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono monofumaran (-)-N-motylo-N-[4-(4-.feoylo—4-ac(0tt^^(a^^ui^<^^^^]^<^^y<^^^-1-y/lci)-2-(3,^-di(chl<ar<^ifc^oyl<a)but;^Ίojbeoz^ιmidu, przemyto acetonem i wysuszono pod próżnią. Wydajność 80%.
W trakcie mieszania, mieszaninę 6,68 kg tak otrzymanego produktu w 30 l dichlorometanu i 20 l wody zanalizowano przez dodanie 2,5 l wodnego roztworu zawieraj ącego 400 g/l wodorotlenku sodowego. Po 25 minutach mieszania, mieszaninę reakcyjną zdekaotowaoo, fazę wodną wyekstrahowano 10 l dichlorometanu i odrzucono. Fazy organiczne zebrano, przemyto wodą do uzyskania pH niższego niż 8, wysuszono nad siarczanom sodowym i zatężono pod próżnią. W ton sposób otrzymano zasadę (-)-N-motylo-N-[4-(4-fenylo-4-acotyloaminapiporydyo-1 -ylo)-2- (3,4-dichlorofenylo)butylo]bonzamidu.
Tak otrzymaną zasadę rozpuszczono w 15 1 acetonu i roztwór ten wlano do roztworu 1,24 kg kwasu bursztynowego w 25 lacetonu. Po ochłodzeniu otrzymany monobursztynian (-)-N-metylo-N-[4-(4-feoylo-4-acetyloiauinopiperydyn-1-yło)-2-(3,4-dichlorofenylo)butyla]beozamidu przesączono, przemyto 10 l acetonu i wysuszono pod próżnią w 50°C, t.t. 173°C, wydajność: 90%.
182 914 (+)HOCH2-CH2-CH-CH2NH2 ώ
Cl Wzór 1
Cl
H ho-ch2-ch2-ch-ch2-nh-co-<o)
Cl
Cl
Wzór 2 {3-0-CHrCH2-CH-CH2-NH-C0Xo)
Cl
Cl
Wzór 3
Wzór 4
CHj i-1 ©-sorOiHiOiręH-CHj^aHg*
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-benzamidu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym (a) związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z funkcjonalną pochodną kwasu benzoesowego, znamienny tym, że następnie (b) tak otrzymany (-)-N-[2-(3,4-dichlorofenylo)-4-hydroksybutylo]-benzamid o wzorze 2 poddaje się reakcji z dihydropiranem, i (c) tak otrzymany związek o wzorze 3 z zabezpieczoną grupą hydroksylową poddaje się reakcji z siarczanem metylu, i następnie (d) z tak otrzymanego związku o wzorze 4 usuwa się grupę zabezpieczającą hydroksyl, przy czym reakcję prowadzi się w środowisku kwasowym, i (e) tak otrzymany związek o wzorze 5 poddaje się działaniu funkcjonalnej pochodnej kwasu benzenosulfonowego, po czym (f) tak otrzymany benzenosulfonian o wzorze 6 poddaje się reakcji z 4-acetyloamino-4-fenylopiperydyną, i (g) wyodrębnia się (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-butylo]benzamid jako taki, lub ewentualnie przekształca się go w jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zabezpieczanie grupy hydroksylowej w etapie (b) prowadzi się w obecności kwasu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z siarczanem metylu w etapie (c) prowadzi się w obecności wodorku sodowego w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcję związku o wzorze 6 z 4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyną w etapie (f) prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym w obecności zasady.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że łączy się etapy (a) i (b).
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że łączy się etapy (c) i (d).
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze łączy się etapy (e), (f) i (g).
    * * *
PL95310155A 1994-08-24 1995-08-24 Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu PL182914B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/294,035 US5512680A (en) 1993-02-26 1994-08-24 Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310155A1 PL310155A1 (en) 1996-03-04
PL182914B1 true PL182914B1 (pl) 2002-04-30

Family

ID=23131621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310155A PL182914B1 (pl) 1994-08-24 1995-08-24 Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5512680A (pl)
EP (1) EP0698601B1 (pl)
JP (1) JP3037592B2 (pl)
KR (1) KR100275978B1 (pl)
AT (1) ATE172964T1 (pl)
AU (1) AU685971B2 (pl)
BR (1) BR9503776A (pl)
CA (1) CA2156764C (pl)
CZ (1) CZ289654B6 (pl)
DE (1) DE69505756T2 (pl)
DK (1) DK0698601T3 (pl)
ES (1) ES2125574T3 (pl)
FI (1) FI116221B (pl)
HU (1) HU218485B (pl)
IL (1) IL114866A (pl)
MY (1) MY116365A (pl)
NO (1) NO305167B1 (pl)
NZ (1) NZ272827A (pl)
PL (1) PL182914B1 (pl)
RU (1) RU2097376C1 (pl)
SI (1) SI0698601T1 (pl)
SK (1) SK281454B6 (pl)
TW (1) TW410223B (pl)
ZA (1) ZA957025B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
JP2009191006A (ja) * 2008-02-14 2009-08-27 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体
US20180208544A1 (en) 2015-07-13 2018-07-26 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of baclofen and its intermediate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3037592B2 (ja) 2000-04-24
ES2125574T3 (es) 1999-03-01
EP0698601A1 (en) 1996-02-28
FI953994A0 (fi) 1995-08-24
SK281454B6 (sk) 2001-03-12
RU2097376C1 (ru) 1997-11-27
HU9502481D0 (en) 1995-10-30
DE69505756T2 (de) 1999-05-27
NO305167B1 (no) 1999-04-12
IL114866A0 (en) 1995-12-08
KR960007562A (ko) 1996-03-22
US5512680A (en) 1996-04-30
CZ216495A3 (en) 1996-03-13
KR100275978B1 (ko) 2000-12-15
EP0698601B1 (en) 1998-11-04
TW410223B (en) 2000-11-01
BR9503776A (pt) 1996-04-16
IL114866A (en) 1999-12-22
DE69505756D1 (de) 1998-12-10
ATE172964T1 (de) 1998-11-15
FI116221B (fi) 2005-10-14
DK0698601T3 (da) 1999-07-19
PL310155A1 (en) 1996-03-04
CZ289654B6 (cs) 2002-03-13
HUT74184A (en) 1996-11-28
AU3021695A (en) 1996-03-07
ZA957025B (en) 1996-03-26
MY116365A (en) 2004-01-31
CA2156764C (en) 2006-06-13
NZ272827A (en) 1997-11-24
FI953994A (fi) 1996-02-25
JPH08176108A (ja) 1996-07-09
SI0698601T1 (en) 1999-04-30
AU685971B2 (en) 1998-01-29
US5780666A (en) 1998-07-14
NO953313D0 (no) 1995-08-23
SK103095A3 (en) 1996-03-06
HU218485B (hu) 2000-09-28
CA2156764A1 (en) 1996-02-25
NO953313L (no) 1996-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
JP2818958B2 (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
PL182914B1 (pl) Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20080046176A (ko) 페닐 카바메이트의 수득 방법
EP1074550B1 (en) Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives
CZ20011465A3 (cs) Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin
US7238839B2 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
KR20210010487A (ko) 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법
WO2004039785A1 (en) Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
JP2003515600A (ja) ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体
AU627561B2 (en) New process for the synthesis of the n-methyl-3,4- dimethoxyphenylethylamine
US6355804B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
US6150417A (en) Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
JP3296560B2 (ja) 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法
US4461728A (en) Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins
WO2000037443A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
KR20000063287A (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120824