Аципирование осуществл ют обычным образом пригодным ацииирующим средством, натфимер соответствующим галогёнангидри- дом киспоты, наприкюр хлор ангидридом киспоты , или соответствующим ангидридом или соответствующим эфиром галогенмуравьшюй кислоты, например эфиром хлормуравьиной кислоты. Дл аципироваки примен ют, кроме того, другие ацилирующие средства, например реакцйонносйособное производное кар боновой кислоты, в частности в соответствующем случае замещенной бензойной кислоты или низщей алканкарбоновой кислоты, например уксусной кислоты. Дл аципировани пригодны, в частности, ангидрид или кетон одной из названных кис пот или их сг ешанный ангвдрид с сильной неорганической кислотой, например галоген водородной, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотой или акти-« вированный амид или активированный эф1ф одной из указанных кислот. Активированными сложными вл ютс , например эфиры с эпектроноприт гнвающими структурами, например эфиры фенола , тиофенопа, rt-нитрофенола, цианметиловый спирт и подобные. Актйвированньтми ами дами вл ютс ,-например, N -ацилпроизводгные пиразолов, как 3,5-диметилпиразол или имидазолы, и имидазол как таковой, Пригодными ацилирующими- средствами вл ютс также активированный эфир муравьиной кислоты , например эфир галогенмуравьйной кис лоты , в частности эфир хлормуравьиной кислоты . Ацилирование провод т в раствори епе. Можно примен ть, например, в качестве р«ют воритеп смеси низших спиртов, например изопропанола с водой или галогенуглеводород на1тр.имер, дихлорметан, приче работают в области te yIпepaтyp Ю 10О С. В зависимости от условий способа и исходных продуктов целевые продукты попучают в свободной форме или также в oxвaтывa емой изобретением форме их кислотноаддитивных солей. Можно получать, например, оо новные, нейтральные или смешатшые соли, в случае необходимости также их , моносесквй- или полигидрагы. Кислотноаддитивные соли новых соединений можно извест1а17 ми способами переводить в свободное соеди некие, например, с такими основными средствами , как щелочи или иониты. С другой стороны, полученные свободные основани могут образовать соли с органичес-. кими или неорганическими кислотами,Дл получени к Л;потноаддитивных солей в особенности примен ют кислоты,способные офазовать терапевтически 1 рнгоднь е сопи.В качестве подоб ных кислот следует назвать,например,галогенводородные ,серные,фосфорные,азотную,надхпорную , алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную , уксусную, пропионовую, нтарную, гликопевую , молочную, блочную, винную, лимонную , аскорбиновую, малеиновую, фумаровук) или пировиноградную кислоты; фенилуксусную, бензойную, антраниловую, параоксибензойг гю, салициловую, эмбоновую, метансульфоновую, этанс льфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую галогенбензолсульфоновую, тoлyoлcyльфoнoвyюj нафталинсульфоновую, супьфаниловую или циклогексиламинсульфоновую кислоты. Эти и другие соли новых соединений, например пикраты или перхлораты, можно, примен ть дл очистки полученных свободных оснований, превраща свободные основани в соли, которые отдел ют, и из солей вновь выдел ют основани . Новые соединени в зависимости от выбора ИСХОДНЫХ продуктов и примен емых способов получают в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат по меньщей мере два асимметрических атома углерода, также в виде смеси изомеров (смеси рацематов).. Полученные смеси изомеров (смеси ра- (цематов) на основании физико-химических| 1различйй их компонентов можно раздел ть. .обычным образом на оба чистых стереоизомерных (диастереомерных) рацемата, напра мер , путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации. -- . Попученнь1е рацематы известными способами , например перекристаллизацией из оптически активного растворител , с помощью микроорганизмов или взаимодействием с образующей с рацемическим соединением соли, оптически активной кислотой и разделением получешш1х таким образом солей, например, на основании их различной растворимости, можно разложить на диастереомеры, из выдел ют антиподы под воздействием подход щих средств. Примен емыми в осо-г бенности оптически активными кислотами в л ютс , например, 3) - и L -формы виннойдиортотолуолвинной , блочной, миндальной, к;амфарсульфоновой, глютамшювой, acnapartfновой или хинной кислот. Выгодно выдел ть более активньхй из обоих антиподов. Исходные вещества получают известными способами.. Пример 1. К 12,4 г 5-(2 -аминоэтил )-2-( 3-изопропиламино-2-оксипропокси )-пиридина растворенного в смеси из 45мл изопропанола и 45 мл воды, при размешивании при 20-35 С по капл м добавл ют 5,4мл метилового эфира хлормуравьмыой кислоты, причем в случае необходимости охлаждают пед ной водой. Реакционную смесь перемеши вают в течение 1 ч при комнатной температуре , упаривают в вакууме и остаток от упа ривани раствор ют приблизительно в ЗО мл воды. Полученный раствор экстрагируют 20м этилацетата и кислую водную фазу довод т до щелочного значени рН посредством концентрированного натриевого щелока, Получен ное маспо экстрагируют дихлорметаном. Пос ле сушки раствора сульфатом магни и упаривани растворител получают 2-(3-изопропиламино-2 -оксш1ропокси)-5-( 2 -метоксикарбониламиноэгил )-пиридин, который поспе перекристаллизации из небольшого количества бутанона плавитс при 97-99 С. Выход 41% (от теоретически возможного). Пример 2, Путем взаимодействи 8,9 мл н утипоъого эфира хлормуравьиной кислоты с 12,4 г 5-(2-аминоэтил)-2-(3 -изопропиламино-2 -окскпропокси) -пиридином в смеси по 45 мл изопропанола и воды, аналогично примеру 1 получают 5-(2-н-бут оксигкарббнилйминоэтил)-2-{ 3 -изопропилами но-2 -оксипррпокси)-пиридин, который поспе кристаллизации из бутанона плавитс при 93 95 Си образует нейтральный фумарат с т. пл. 145-147°С. Выход основани 52% (от теоретически возможного). Пример З.бг 5-аминометил-2- (2 -окси-3-изопропиламинопропокси)-пиридина в 25 МП изопропанола и 25 мл воды аналогично примеру 1 подвергают взаимодей ствию с метиловым эф1фом хпормуравьиной кислоты и перерабатьгаают, получают 2-(2-окси-3 -изопропиламинопропокси )-5-метоксикарбониламинометилпиридин с т. пл, 96 (из эфира). Выход 80% (от теоретиче ки возможного). Его нейтральный фумарат плавитс при 138-140 С. Исходнь1й материал получают следующим образом , 12,5 г 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси )-5-цианопиридина раствор ют и 1ОО мл метанола. К раствору добавл ют 57 г аммиака и после добавки 3 г никел Ре не , при 70-80°С и 4О бар начального добавлени водорода гидрируют до завершени поглощени водорода. Отфильтровывают ката лизатор, раствор упаривают и остаток перегон ют в трубке с шаровым расширением 1ФИ 14О°С (0,О1 торр). Получают 5-амино метип-2-( 3 -изопропиламино-2 -окс1шропок си)-пиридин в виде желтоватого масла. Пример 4. Аналогично примеру 3 путем взаимодействи 6 г 5-аминометил-2- (2-окси-3 -изопрошшаминопропокси)-тшридина с 3,7 мл н.бутилового эфира хлорму равьиной кислоты в смеси по 25 мл изопро панопа и воды получают 2( 2-oкc.и-.з--иnr пpoпилaминoпpoпoкcи ) ( н-бутоксикарбонкд- ам икс мети л)-пиридин с т. пл. 85-87 С, Выход 52% (от теоретически возможного)j после перекрисгалпизаиии из анхпормета}и эфира. Пример 5. Анапогичло примеру 1 путем взаимодействи 14,1 г 5-(2 пминоэтил )-3-хлор 2-( 3 -изопрош1ламино--2 -оксипропокси ) -пиридина с 5,4 мд метилового эфира хлормуравьин-ой кислоты в смеси но 4Г мл иоопропанола и воды получают 3-x7i.op-2-( 3-изопропил- ам шо-2-оксипропокси)-5-( 2-метоксикарбонкл- аминоэтил)пиридин с т„ пл. 99-101°С (из эфира), выход 61% (от теоретически возможного ), который образует нейтральный фумврат т. пл. 179 180°С (из этанол а) „ Исходное вещество получают следующим образом, A.Сырой хлорангидрид 5,6-дихлорникотИ новой кислоты, получаемый из 279 г 2 окси-5-тфидинкарбоновой кислоть; восстанавпивают 185 г боргидрида натри в 3j2 п воды, получа 2,3-дихпор-5--оксиметилпиридин с т. пл, 72-75 С. Б. 22,3-Дихпор-5-оксимет1тпиридин известным образом привод т во взаимодействие с .тионилхпоридом, поттуча 5--хлорметтш 25,3-дихлорпиридин , который без дальнейшей очис7 ки подвергают взаимодействию с miajmnotvi натри . Полученный 55б-дих орпирндкн-3 аце тонитрил плавитс при 72-75 С поспе перекристаллизации из эфира, B.85s5 г (5,6-днхпор-3 пиридин)-ацето™ нитрила в 2 СО мп метанола восстанавливают 18,5 г боргкдрида натри в 65 мл концентрированного натриевого .щелока и 2О г никел Рене , Из полученного сырого продукта получшот 5-(2 -амйноэтип)-2,3-д {хлор-пиридин путем перегонки в трубке с шаровым расширением при температуре ванны 95 - 115°С (0,08 торр). Г. К 44 г 5(2-аминоэтил)2,3-дихпорпиридина и 55т 5-оксиметил-З-изопропилг2-фенилоксазолидина в 50О мп 1г2 дкмет оксиэтана при охлаждении, льдом при О-10 С по порци м добавл ют 12 г дисперсии гид- рта натри (55%). реакционную смесь в течени.е. 2 ч перемешивают при комнагной температуре и в течение 16 ч при кипвшга с обратным холодильнш :ом. Переработка дает .сырой 5-(2 -амююэтйл) -изопропил-2 -фенклоксазопидинил- (5)-метоксипиридин5 который без . , дополнительной очистки гндропизуют с получением 5(2 -аминоэтил)(3 -изо пропиламино 2 -оксипропокси)-пирпдина,: т. кип. 165-185 : (0,06 торр). При м е р 6. 5,3 г 5(2 -амиио%тид) -3-хлор-2( 3-изопропиг пмипо-2 -окснщнэпокси )-пиридина анапогигпю примеру 1 под вергаюг взаимодействию с 2,2 г эгипоъ го эфира хпормуравьиной кислоты в Смеси из 25 МП изо1фопанопа и 25 мп воды и после Перекристаппизации из ацетона-эфира получе ют 5-(2-этоксикарбонипаминоэтип)-3-хлор1 -(3-изопропипвмино-2 -оксипропокси)-пиридин с т. пп. 120-122°С, Выход 61% {от теоретически .возможного ). Нейтральный фумарат имеет г. пп. 14& 151°С (из этанола-ацетона). Пример 7. 28,7 г 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)5-нитропиридина раствор ют в ЗОО мл метанола и после добавки 3 г никел Рене гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощени теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывыют в атмосфере азота и фильтрат упаривают . Полученные 25 г 5-амино-2-(3 -изопр пиламино-2 -оксипропокси )-пириДина раство-|.р ют в 15О мл дихлорметана и к нему по капл м при размешивании добевл ют 14,ЗмА ангидрида уксусной кислоты. Ра:твор нагре вают до обратного потока. После покапепь™ ной добавки ангидрида реакционную смесь перемешивают еще в течение 2О-30 мин. После экстрагировани раствора 9О мл 2 н, раствором карбоната натри органическую фah зу экстр)агируют с 20О мп 2 н. сол ной киёлоты , кисль1Й, водный экстракт обрабатывают активным углем (примерно 10 г) и упаривают в вакууме. Получе шое темное масло раствор ют в минимальном количестве BOды и довод т до щелочного значени посредством натрового щейока. Экстракцией дихлорметаном выдел ют сырое основание. Выход 36% (от теоретически возможного ). Из бутанона кристаллизуют 5-ацетамидо-2- ( 3-изопропиламино-2 -оксипропокси)-пиридин с. т. пп. 138-141 С. Гидрохлорид имеет т. пл. 204-206°с (из метанопа-ацетона )..j Пример 8. К 12,4 г 5-(2 -аминоэтил )-2-{3 -изопропиламкно-2 -оксипропокси )- пиридина, растворенного в смеси из 45 мл изопропанола и 45 мл воды, при размешивании при Ю С по капл м добавл ют 5,4 мл метилового эфира хлормуравьиной . . кислоты, причем эту температуру выдерживаCiBg-to-NH-ieHg )
где Ry - водород ипИ метил,
R - - .,-алкил,
R - алкил или алкокси, имеющие по 4 i.iTOMOB углерода.
Я - о, 1, 2 или 3,