NO139682B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av beta-reseptor-aktive forbindelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av ^-reseptor-aktive forbindelser med formel

hvori

FL betyr hydrogen eller metyl

R2 betyr laverealkyl eller fenyllaverealkyl R betyr pyridylresten med formel

eller dets N-oksyder, hvori n betyr 1, 2 eller 3,

R-j betyr halogen, nitro, cyano, laverealkyl, lavere-alkoksy, fenyl, aminolaverealkyl, hydroksy, laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, laverealkylaminokarbonyl eller pyrrolidinokarbonyl, eller hvori R betyr pyrazinylresten med formel

eller dets N-oksyder, hvori

Rjj betyr hydrogen, halogen, laverealkyl og

FU betyr hydrogen, halogen, laverealkoksy, lavere-alkoksylaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylthio, morfolinyl, laverealkylamino, dilaverealkylamino, fenylthio, hydroksypiperidyl eller laverealkylpiperazinyl eller hvori R betyr pyridazinylresten med formel:

eller dets N-oksyder, hvori

Rg betyr hydrogen og

R^ betyr hydrogen, laverealkoksy, halogen eller morfolino, eller hvori R betyr pyrimidinylresten med formel

eller dets N-oksyder hvori

Rg betyr hydrogen, dilaverealkylamino, laverealkyl og Rg betyr hydrogen, hydroksy, laverealkoksylaverealkyl, laverealkylthio

eller laverealkylthiolaverealkyl, laverealkylaminokarbonyl eller laverealkoksykarbonyl eller allyloksy, samt deres terapeutisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører videre N-oksyder og sluttprodukter med formel I, samt deres terapeutisk anvendbare salter. I det følgende forstås med sluttprodukter med formel I de i hetero-delen ikke oksyderte forbindelser som også N-oksydene.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Hovedvirkningen av de substituerte pyridiner, pyra-ziner eller pyrimidiner består i en blokade av adrenergiske ^-reseptorer som f.eks. lar seg påvise som hemvirkning overfor effekter av kjente /J-reseptor-stimulatorer i forskjellige organer: hemming av isoproterenol-tachykardi på isolert marsvinhjerte og isoproterenol-relaksasjon på isolert marsvintrakea ved konsentra-

sjoner fra 0,001 til 3 ug/ml. Hemming av isoproterenol-tachy-

kardi og -vasodilatasjon på narkotisert katt ved intravenøs inngivning av 0,01 til 30 mg/kg i.v. De nevnte forbindelser hører enten til klassen av ikke-kardioselektive ^-reseptor-blokkerere, dvs. de blokkerer ^-reseptorene på karene, resp. i trakea i tilsvarende eller sogar mindre doser resp. konsentrasjoner enn /J-re-septoren i hjertet eller de hører til klassen av såkalte kardioselektive /3-reseptorblokkerere, dvs. de blokkerer Ø-reseptorene av hjertet allerede i et dosis- resp. konsentrasjonsområde som ennu ikke bevirker noen blokade av /3-reseptorene i karene resp.

i trakea. Som ekstra egenskap har en del av disse forbindelser en såkalt "intrinsic sympathominetic activity (IS^", dvs. disse forbindelser bevirker ved siden av ^-blokade (hovedvirkning) en partiell /j-stimulering. Hovedvirkningen av usubstituert pyrazin og pyrimidin består i en stimulering av adrenergiske /^-reseptorer som lar seg påvise f.eks. på hjerter som positivt inotrope og positivt kronotrope virkninger. De nevnte forbindelser øker på isolerte marsvinforgårder hjertefrekvensen og myokardial kontraksjonskraft i konsentrasjoner fra 0,01 til 10 jig/ml og på narkotisert katt ved intravenøs inngivning av 0,001 til 1 mg/kg i.v. I konsentrasjoner som er betydelig høyere enn de som kreves for en ^-stimulering har disse forbindelser også ø-reseptor-blokkerende egenskap. 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylaminopropoksy)pyrimidin og 2-(2'-hydroksy-3'-isopropyl-aminopropoksy)-pyrazin adskiller seg imidlertid kva-litativt tydelig fra kjente y3-reseptor-stimulatorer, idet de på narkotisert katt først i en dose på 1 mg/kg i.v. senker det arterielle blodtrykk, altså i et dosisområde som ligger tydelig over det som kreves for en økning av myokardial kontraksjonskraft og hjertefrekvens. På isolert marsvintrakea har forbindelsene en kon-sentrasjon på 10 jig/ml ennu ingen relakserende virkning. På grunn av denne egenskap kan disse forbindelser betegnes som kardioselektive ^-reseptor-stimulatorer.

De nye forbindelser kan derfor anvendes til behandling av sykdommer av hjerte- og kretsløpsystemet. Ø-reseptor-blokkerer kan f.eks. finne anvendelse til terapi av angina pectoris, hyper-toni og hjerterytmeforstyrrelser. De kardioselektrive preparater bringer i forhold til de ikke kardioselektive den fordel at de i doser som kreves for en blokade av ^-reseptorene av hjertet ennu ikke er å vente noen blokade av /^-reseptoren i andre organer. Risikoen for uønskede bivirkninger som f.eks. å utløse en broncho-spasme er følgelig meget liten. I motsetning til de kardioselektive blokkerere blokkerer de ikke-kardioselektive preparater enten

yfl -reseptorene i alle organer, f.eks. like sterkt eller fortrinnsvis i bestemte organer (som f.eks. i kar).

^-reseptor-stimulatorene kan under anvendelse som kardiotonika til behandling av hj.ertemuskel-insuf f isiens (alene eller i kombinasjon med andre preparater, som f.eks. hjerteglyko-sider). I forhold til kjente ^-reseptor-stimulatorer har disse forbindelser følgende fordeler: På grunn av den farmakologisk påviste kardioselektivi-tet kan det ventes at den myokardiale kontraksjonskraft øker uten at det samtidig kommer til en uønsket blodtrykksenkning. Videre er det bare å regne med en uvesentlig økning av hjertefrekvensen, fordi den som følge av en blodtrykksenkning opptredende reflek-toriske tachykardi faller bort. De kan imidlertid også anvendes som verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre nyttige stoffer, spesielt farmasøytisk virksomme forbindelser.

Fra de norske utlegningsskrifter nr. 118.172 og 128.653 er det kjent derivat av 2-hydroksy-3-alkylaminopropan som avleder seg fra fenoksyrestene som på den ene side er substituert med en alkoksygruppe, på den annen side med alkylkarbamoyl- samt alkyl-

og alkoksygrupper og videre ved halogen. Videre er det fra de norske patenter nr. 122.07^, 123-647 og 125.445 kjent slike fenoksy-2-hydroksy-3-alkylaminopropan-forbindelser som i fenylresten er substituert med alkanoylamino- og alkylrester, på den annen side med metylthio eller med karbamoyl- og alkyl- eller alkanoylamino-rester eller med halogen. Endelig er det fra norsk patent nr. 115.028 kjent ved hydroksyl- eller etergrupper substituerte naftyl-oksy-2-hydroksy-3-alkylamino-propaner.

Alle i de nevnte litteratursitater omtalte forbindelser tilskrives blokkerende virkninger på p-adrenergiske reseptorer eller y9-sympatikolytiske egenskaper.

Derimot dreier det seg ved forbindelser ifølge oppfinnelsen om slike derivater av 2-hydroksy-3-alkylaminopropan, som avleder seg fra en heterocyklyloksyrest, nemlig fra N-holdige heterocykler. Slike stoffer adskiller seg med hensyn til deres virkning på ^-reseptorer i forhold til de kjente stoffer ved en større virkningsbredde, som f.eks. ytrer seg deri at såvel blokkerende som også stimulerende egenskaper kan tilordnes samme for-bindelsestyper. Et slikt resultat var med hensyn til teknikkens stand ikke å vente og er således overraskende.

I de følgende tabeller I til III stilles forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til deres Ø-reseptor-blokkerende egenskaper i sammenligning til kjente, meget virksomme forbindelser, nemlig under navnet PRACTOLOL kjente 1-(4-acetamido-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, det under navnet PROPRANOLOL kjente l-isopropylamino-3-(l-naftoksy)-2-propanol samt det under navnet OXPRENOLOL kjente 1-(2-allyloksy-fenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol. Herved er de med I, Ia og Ib betegnede tabeller opp-ført, de forbindelser ifølge oppfinnelsen som bare er overlegne overfor PRACTOLOL, mens de med II og Ila betegnede tabeller er inneholdt slike stoffer ifølge oppfinnelsen som viser en overlegenhet såvel overfor PROPRANOLOL som også OXPRENOLOL, i de med III

og Illa betegnede tabeller vises endelig overlegenheten av ytterligere stoffer ifølge oppfinnelsen, i forhold til PROPRANOLOL, OXPRENOLOL som også PRACTOLOL.

I tbbell IV er det endelig gitt forsøksdata på grunn av hvilke det vises en overlegenhet av de der oppførte forbindelser ifølge oppfinnelsen med hensyn til deres /9-reseptor-stimulerende virkning i forhold til den sammenlignbare kjente virkning

av ISOPROTERENOL.

Konklusj oner:

Tilsvarende de i tabellene I, Ia og Ib angitte data har de her angitte forbindelser den samme fordel, enskjønt i forskjellig grad i forhold til "PRACTOLOL", nemlig en høyere virk-ningsstyrke med hensyn til blokkade av kardiale /9-reseptorer.

Av de i tabellene II og Ila angitte forsøksdata fremgår at de nevnte forbindelser i forhold til "PROPRANOLOL" og "OXPRENOLOL" har fordelen med en foretrukket blokade av de kardiale sammenlignet til de vaskulære ^-reseptorer, dvs. de har, en-skjønt i forskjellig grad, kardioselektive egenskaper.

De i tabellene III og Illa angitte forbindelser er på grunn av de der angitte forsøksdata overlegen såvel overfor "PRACTOLOL" som også "PROPRANOLOL" og "OXPRENOLOL". Denne overlegenhet lar seg f.eks. nærmere karakterisere og spesifisere som følger:

Fra de i tabellen IV angitte forsøksdata fremgår at de to angitte forbindélser. med hensyn til deres /9-reseptor-stimulerende virkning, lar det seg■påvise en overlegenhet i forhold til den sammenlignbare kjente virkning av "D,L-ISOPROTERENOL". Den stimulerende virkning på kardiale /9-reseptorer ytrer seg som økning av hjertefrekvens og maksimal økningshastighet av trykket i venstre ventrikkel (dP/dt maks.), som gjelder som grad for den positive inotrope virkning, uten at det arterielle blodtrykk vesentlig endrer seg, dvs. det dreier seg farmakologisk sett om kardioselektive ^-reseptor-stimulatorer.

"ISOPROTERENOL" bevirker derimot i doser som forår-saker en sammenlignbar stimulering av de kardiale /3-reseptorer, en tydelig trykksenkning, dvs. det har ingen kardioselektive egenskaper.

Som det videre vil fremgå av tabell IV, er de to forbindelser meget lengre virksomme enn "D,L-ISOPROTERENOL", hvilket selvsagt er av fordel ved en rekke mulige anvendelser.

De nye forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte, idet en forbindelse med formel

hvori R har den angitte betydning,-Z-^ og Z^ betyr , sammen epoksy eller Z^ er hydroksy og Z2 betyr en .reaksjonsdyktig gruppe, omsettes med et amin med formelen:

hvori B.^ og R2 har den ovennevnte betydning.

Således kan f.eks. en forbindelse med formel IVa eller det tilsvarende pyrazin-N-oksyd

eller med formel IVb, eller det tilsvarende pyridazin-N-oksyd eller med formel IVc, eller det tilsvarende pyrimidin-N-oksyd omsettes med en forbindelse med formel V

idet R^, R2> R^, R^, Z^ og Z^ hver gang har ovennevnte betydning.

En reaksjonsdyktig gruppe er spesielt en med en sterkt uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, som eksempelvis benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre, forestret hydroksylgruppe, således betyr Z^ spesielt klor, brom eller jod.

Denne omsetning gjennomføres på vanlig måte. Ved anvendelse av en reaksjonsdyktig ester som utgangsmateriale arbeides fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/ eller med et overskudd av amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalihydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonater som kaliumkarbonat og alkalialkoholater, f.eks. alkalilaverealkanolater som natriummetylat, kaliummetylat og kaliumtertiærbutylat.

Videre; kan en forbindelse med formel VI

alkyleres med en forbindelse hvor R og R^ har ovennevnte betydning, under reduserende betin-gelser," eller en forbindelse med formel VI alkyleres med en forbindelse med formel eller en reaktiv ester av denne forbindelse, hvori R, R^ og R^ har den angitte betydning. Således kan en forbindelse med formel Vlaa resp. Vlab resp. Vlac

hvori Rj og har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VII, eller en tilsvarende oksoforbindelse, hvori

R^ og R2 har ovennevnte betydning. "<vv>\

Denne omsetning gjennomføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et aminoverskudd. Egnede basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis alkalialkoholater, spesielt natrium- eller kaliumlaverealkanolater, f.eks. natriummetylat eller også alkalikarbonat, som natrium-

eller kaliumkarbonat.

Videre kan en forbindelse med formel VIII eller Villa

som på den ene side betyr en 3-hydroksypyridin eller på den annen side en 5-hydroksypyrimidin og R^ har den hver gang for pyridinrest angitte betydning og R^ har den hver gang for en pyrimidinrest angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel:

hvori R-^ og R^ har ovennevnte betydning.

Denne omsetning gjennomføres på vanlig måte. Ved anvendelse av utgangsforbindelser med formel IX anvendes som basisk kondensasjonsmiddel fortrinnsvis en alkalihydroksyd, som f.eks. kalium- eller natriumhydroksyd.

Denne omsetning gjennomføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller ved senket temperatur, værelsestemperatur eller forhøyet temperatur, hvis nød-vendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kon-densas j onsmiddel.

Videre kan en forbindelse med formel X:

hvori R, R^ og R^ har den angitte betydning idet for det tilfellet, at R betyr pyridyl, betyr R^ dessuten tetrahydropyranyloksymetylresten og X betyr den toverdige rest av et aldehyd eller keton, karbonylgruppen eller thiokarbonylgruppen, eller et salt av en slik forbindelse hydrolyseres. Hydrolysen gjennomføres eksempelvis i et basisk eller fortrinnsvis i et surt medium, f.eks. ved hjelp av mineralsyrer som svovelsyre eller halogenhydrogensyre, eller ved hjelp av alkalihydroksyder som natriumhydroksyd.

Videre kan et sluttprodukt med formel I, hvori R er substituert med benzoyloksy- eller allyloksygruppe ved hjelp av hydrogenolyse omdannes i et sluttprodukt med formel I inneholdende en hydroksygruppe i gruppen R.

Hydrogenolysen gjennomføres på vanlig måte, spesielt ved hjelp av katalytisk energisert hydrogen, som f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator eksempelvis raney-nikkel eller palladium-kull.

Videre kan et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en av de følgende hydrogenolytiske avspaltbare grupper: halogen og/eller halogensubstituert fenyl eller laverealkylthio, omdannes ved hjelp av hydrogenolyse i et sluttprodukt med formel I, hvor det i stedet for nevnte grupper er bundet hydrogen.

Omsetningen kan gjennomføres med hydrogen og de vanlige hydrogeneringskatalysatorér som raney-nikkel eller palladium-kull. Spaltningen av en allyloksygruppe kan også gjennomføres med en reduserende virkende forbindelse, f.eks. med rhodium-tris-(trifenylfosfin)-diklorid fortrinnsvis i en laverealkanol, som metanol eller etanol og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved tilbakeløpstemperatur av oppløsningsmidlet.

Videre kan et sluttprodukt med formel I, hvori R har en nitrogruppe, denne reduseres til primær aminogruppe og den dannede forbindelse hvis ønsket, ved acylering omdannes i en tilsvarende acylaminoforbindelse.

Denne reduksjon foregår på vanlig måte, f.eks. med katalytisk energisert hydrogen eller fortrinnsvis i et høytkokende oppløsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid eller dioxan. Som hydrogeneringskatalysator kommer det på tale de vanlige katalysa-torer som raney-nikkel, palladium-kull, platina etc. Deretter overføres deretter forbindelsen som inneholder den primære aminogruppe ved acylering til et i en tilsvarende acylaminogruppe-holdig sluttprodukt med formel I.

Acyleringen foregår med et vanlig acyleringsmiddel, som et reaksjonsdyktig derivat av en karboksylsyre, spesielt en eventuelt substituert benzosyre eller en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller en aryllaverealkankarboksylsyre, f.eks. fenyleddiksyre. Egnet til acylering er spesielt anhydrid eller keten av en av de nevnte syrer eller det blandede anhydrid herav med en sterk uorganisk syre, som en halogen-, spesielt klor-eller bromhydrogensyre eller en organisk syre eller et aktivert amid eller en aktivert ester av en av de nevnte syrer.

Aktiverte estere er f.eks. estere med elektrone-tiltrekkende struktur, som estere av fenol, thiofenol, p-nitro-fenol, cyanmetylalkohol og tilsvarende. Aktiverte amider er f.eks. N-acylderivatene av pyrazoler, som 3,4-dimetylpyrazol eller imidazol, som selve imidazol. Egnede acyleringsmidler er også aktiverte maursyreestere som f.eks. halogenmaursyreester, spesielt klormaursyreester. Alt etter acyleringskomponentenes natur kan det være hensiktsmessig med anvendelse av et kondensasjonsmiddel. Således begunstiger de substituerte karbodiimider reaksjonen av syrene, basene, som tert.aminer, f.eks. trilaverealkylaminer, N,N-dilaverealkylaniliner eller aromatiske tertiære nitrogenbaser, som pyridin eller kinolin eller uorganiske baser, som alkali-eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller natrium-, kalium- eller kalsium-(bi)-karbonat, eller acylasjoner av reaksjonen av syreanhydrider, syrehalogenider og aktiverte maursyreestere .

Videre kan det fåes et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en aminolaverealkylgruppe, denne omdannes ved acylering i en tilsvarende laverealkoksykarbonylaminolaverealkylgruppe.

Acyleringen foregår på vanlig måte med et egnet acyleringsmiddel, f.eks. et tilsvarende syrehalogenid, som et syre-klorid eller tilsvarende anhydrid eller en tilsvarende halogenmaursyreester, f.eks. en klormaursyreester. Herved anvender man hensiktsmessig et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. en blanding av en laverealkanol, f.eks. isopropanol med vann.

Videre kan et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en cyanogruppe, denne ved reduksjon omdannes til en aminometylgruppe. Fortrinnsvis foregår reduksjonen ved hydrogenering ved hjelp av katalytisk energisert hydrogen og i nærvær av ammoniakk. Som hydreringskatalysator kommer det på tale de vanlige edelmetallkatalysatorer som palladium-kull eller platina og videre fremfor alt raney-nikkel.

Videre kan et sluttprodukt med formel I, hvori R er substituert med lett avspaltbare grupper ved omsetning med en laverealkanol, laverealkanthiol eller hydroksypiperidin- omdannes i et sluttprodukt med formel I, hvor R er substituert med lavere alkoksy, laverealkylthio eller en hydroksypiperidinogruppe.

Hensiktsmessig anvender man derved et basisk konden-sas j onsmiddel , som f.eks. nitrogenbaser, alkalihydroksyder, alkalikarbonater eller alkalialkoholater, som f.eks. pyridin, trietylamin, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriummetylat, kaliummetylat, natriumetylat eller kaliumetylat.

Videre kan ikke N-oksyderte sluttprodukter med formel I oksyderes til de tilsvarende N-oksyder. Oksydasjonen foregår med et av de vanlige oksydasjonsmidler, som organiske persyrer, eksempelvis pereddiksyre, penbenzosyre eller m-klorperbenzosyre eller med hydrogenperoksyd, f.eks. en hydrogenperoksyd/iseddik-blanding. Reaksjonen foregår ved værelsestemperatur eller forhøyet temperatur. Ved anvendelse av perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre foregår reaksjonen fortrinnsvis i et klorert hydrokarbon som eksempelvis metylenklorid eller kloroform.

Videre kan mono- resp. di-N-oksyd-holdige sluttprodukter med formel I reduseres til de tilsvarende ikke-oksyderte forbindelser. Omsetningen kan f.eks. foregå med svovelsyre ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur med fosforoksyklorid eller fremfor alt ved katalytisk hydrogenering. Som hydrogeneringskatalysator er det f.eks. egnet edelmetallkatalysatorer som platina eller palladium-kull, videre også raney-nikkel.

De nevnte reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller etter hverandre og i vilkårlig rekkefølge.

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffene i fri form eller i form av deres syreaddisjonssalter, som også omfattes av oppfinnelsen. Således kan eksempelvis basiske, nøytrale eller blandede salter, eventuelt også hemi-, mono-, seskvi- eller polyhydrater herav fåes. Syre-addisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i den fri forbindelse, f.eks. med basiske midler som alkalier eller ioneutvekslere. På den annen side kan de dannede frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes spesielt slike syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer skal det eksempelvis nevnes: halogen-hydrogensyrer, svovelsyrer, fosforsyrer, salpetersyrer, perklor-syre, alfatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propion-syre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre eller pyrodruesyre; fenyleddiksyre, benzosyre, anthranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksy-etansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexylamin-sulfonsyre.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks. pikratene eller perkloratene kan også tjene til rensing av de dannede frie baser, idet man overfører de frie baser i salter, adskiller disse og fra saltene igjen frigjør basen. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelse også å forstå eventuelt også de tilsvarende salter.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som optiske antipoder eller racemater eller, hvis de minst inneholder 'to asymmetriske karbon-atomer også som isomerblandinger (racematblandinger).

Dannede isomerblandinger (racematblandinger) kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de to steroisomere (diastereomere) rene racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Dannede racemater lar seg etter kjente metoder eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer, eller ved omsetning med en med den racemiske forbindelse saltdannende optiske aktive syre og adskil-llelse av de på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet, oppdeles i de diastereomere, hvorfra antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnet middel. Spesielt vanlig optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-O-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfon-syre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Fordelaktig isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Hensiktsmessig anvender man for gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt i de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer.

Utgangsstoffene er kjent eller kan, hvis de er nye fåes etter i og for seg kjente metoder.

Således kan utgangsstoffer med formel IV fåes ved omsetning av et tilsvarende (R^) (Rjj)-pyrazinol eller (R^)(R2t)-pyridazinol med epiklorhydrin fåes på vanlig måte. På samme måte kan (Rj)-pyridinoler og (R-j) (R^-pyrimidinoler omsettes, hvis hydroksygruppen hver gang ikke står i 2-stilling. Utgangsstoffer med formel IV, som avleder seg fra 2-pyridyl eller 2-pyrimidinyl, kan ved omsetning av et tilsvarende 2-klorpyridin eller 2-klor-pyrimidin med 2,2-di-metyl-4-hydroksymetyl-dioksolan omsettes til tilsvarende 2-(2',2 *-dimetyl-l',3'-dioksolanoyl-(41)]-metoksy-pyridin resp. -pyrimidin, som deretter hydrolyseres med fortynnet mineralsyre til tilsvarende 2-(2<1>,3'-dihydroksy-propoksy)-pyridin, resp. -pyrimidin, hvorav ved omsetning med>metansulfonylkbrid fåes det tilsvarende 2-(3'-metansulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin resp. -pyrimidin, hvortil eventuelt tilsettes cyklisering ved hjelp av tetrabutylammoniumklorid i nærvær av natronlut, gir det tilsvarende 2-(2',3'-epoksy-propoksy)-pyridin. Utgangsstoffer med formel VI kan fåes ved omsetning av et utgangsmateriale med formel IV med ammoniakk i et egnet oppløsningsmiddel som etanol.

Utgangsstoffer med formel X kan fåes ved omsetning av et (Rj) (Rjj)-halogenpyrazin resp. -pyridazin resp. -pyrimidin resp. -pyridin med en forbindelse med formel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som natriumhydrid.

Utgangsstoffene kan også foreligge som optiske antipoder.

De nye forbindelser kan finne anvendelse som lege-midler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ved deres salter i blanding med et f.eks. for ente-ral eller parenteral applikasjon egent farmasøytisk, organisk eller uorganisk, fast eller flytende bæremateriale. For dannelsen av disse kommer det på tale slike stoffer som ikke reagerer med de nye forbindelser som f.eks. avann, gelatin, melkesukker, sti-velse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, benzylalkoholer, gummi, polyalkylenglykoler, vaseliner, kolesterol eller andre kjente legemiddelbærere. De farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge som tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, salver, kremer eller i flytende form som oppløsninger (f.eks. som eliksir eller sirup), suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og resp. eller inneholder hjelpestoffer som konser-verings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter til endring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan dessuten også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer. Preparatene som også kan finne anvendelse i veterinærmedisinen fremstilles etter vanlige metoder.

Den daglige dose utgjør ca. 40-150 mg i tilfelle av varmblodsdyr av ca. 75 kg legemsvekt.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

39>7 g 5-brom-3-morfblinyl-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin oppvarmes med 41 g isopropylamin i 500 ml metanol i 15 timer ved tilbakeløpskoking. Derpå inndampes reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum. Residuet fordeles mellom 2N' saltsyre og eter. Vannfasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og rystes ut med eter. De samlede eterekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får den rå basen og av denne med eterisk saltsyre i metanol produktet 5-brom-3-morfolinyl-2-(3<1->isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin-hydroklorid, smeltepunkt 202-203°C.

Utgangsstoffet 5_brom-3-morfolinyl-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin kan fremstilles slik: la) 149 g 2j3-diklorpyrazin røres med 300 g morfolin og 400 ml vann i 16 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes nøytrale med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i vannstrålevakuum. Man får 2-klor-3~morfolinyl-pyrazin, kp. l62-l65°C/15 Torr.

lb) 120 g 2-klor-3-morfolinyl-pyrazin og 70 g allylalkohol oppløses i 640 ml hexametylfosforsyretriamid. Til denne oppløsningen settes ved 0°C 2 8,8 g natriumhydrid i løpet av 30 minutter. Man rører videre i 1 time ved 0°C, rører derpå videre for å avslutte reaksjonen i 1 time ved 30°C og 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles derpå ut i 2 liter isvann. Etter at overskuddet av natriumhydrid er dekomponert, ryster man ut med eter. Eterekstraktene vaskes nøytrale med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i høyvakuum, og man får 2-allyloksy-3-morfolinyl-pyrazin, kp. 105-106°C/0,03 Torr.

lc) 32 g 2-allyloksy-3-morfolinyl-pyrazin oppløses i 350 ml dimetylsulfoksyd og 2,7 ml vann. Til denne oppløsning setter man under røring i løpet av 30 minutter 52 g N-bromsuccinimid. Reaksjonstemperaturen stiger da til 35°C. Man rører videre i 30 minutter, fortynner med ca. 500 ml vann og ryster reaksjonsblandingen ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får 5-brom-3-morfolinyl-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin.

. Eksempel 2

71 g 5-brom-3-dimetylamino-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy )-pyrazin kokes med 71 g isopropylamin i 1 liter metanol i 15 timer ved tilbakeløp. Derpå inndampes reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum. Residuet fordeles mellom 2N saltsyre og eter. Vannfasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og rystes ut med eter. De samlede eterekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får den rå basen og av denne med fumarsyre i metanol-eter produktet 5_brom-3-dimetylamino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy)-pyrazin-hydrogenfumarat, smeltepunkt 146-147°C.

Utgangsstoffet 5-brom-3-dimetylamino-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)pyrazin kan fremstilles slik: 2a) Til 350 ml 40 prosentig vandig oppløsning av dimetylamin blir 74 g 2,3-diklor-pyrazin tildryppet under røring i løpet av 15 minutter. Reaksjonstemperaturen holdes ved kjøling på 30°C. Etter at den eksoterme reaksjon er over, røres videre i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes nøytrale med vann, tørkes over natriumsulf at og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i vannstrålevakuum. Man får 2-klor-3-dimetylamino-pyrazin, kp. 100-102°C/10 Torr.

2b) 47 g 2-klor-3-dimetylamino-pyrazin og 35 g allylalkohol oppløses i 300 ml hexametylfosforsyretriamid. Til denne oppløsning settes ved 0°C i løpet av 30 minutter 14,4 g natriumhydrid. Derpå rører man videre i 1 time ved 0°C og 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles opp i 2 liter isvann. Etter dekomponering av overskuddet av natriumhydrid, ryster man

ut med eter. Eterekstraktene vaskes til nøytralitet med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Résiduet destilleres ved nedsatt trykk og man får 2-allyloksy-3-dimetyl-amino-pyrazin, kp. 110-115°C/10 Torr.

2c) 45 g 2-allyloksy-3-dimetylamino-pyrazin oppløses

i 600 ml dimetylsulfoksyd og 9 ml vann. Til denne oppløsningen setter man under røring i løpet av 30 minutter 89 g N-brom-succin-imid. Ved utvendig kjøling holdes temperaturen på 35°C. Man rører videre i 1 time ved romtemperatur, fortynner med 2 liter isvann og ryster ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får 5-brom-3-dimetylamino-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin.

Eksempel 3

7,5 g 5-brom-3-morfolinyl-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)pyrazin oppløses i 80 ml metanol og hydrogeneres med 0,4 g palladium-kull (5 %) ved 20-30°C under normaltrykk. Etter 10 minutter er reaksjonen avsluttet under opptak av den beregnede mengde hydrogen. Derpå filtreres katalysatoren fra og man inndamper i vannstrålevakuum. Residuet fordeles mellom vann og eter. Vannfasen innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes

over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får 3-morfolinyl-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin, smeltepunkt 74-76°C. • Det fremstilte hydrokloridet krystalliserer fra metanol-aceton, smeltepunkt 136-137°C.

Eksempel 4

På analog måte som beskrevet i eksempel 3 får man av 6,7 g 5-brom-3-dimetylamino-2-(3'-isopropyl-amino-2'-hydroksy-propoksy )-pyrazin forbindelsen 3-dimetylamino-2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-pyrazin-hydroklorid, smeltepunkt 130-131°C.

Eksempel 5

53 g 2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-3-klor-pyrazin kokes under tilbakeløp med 59 g isopropylamin i 500 ml metanol,

i 15 timer. Reaksjonsblandingen inndampes derpå i vannstrålevakuum. Inndampningsresten rystes ut mellom 2N saltsyre og eter. Den saltsure fasen innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet krystalliserer fra eter. Man får 3~klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin, smeltepunkt 99-100°C.

Det herav fremstilte hydroklorid krystalliserer fra metanol-eter, smeltepunkt l83°C.

Utgangsstoffet 2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-3~ klor-pyrazin kan fremstilles som følger: 5a) 59,6 g 2,3-diklorpyrazin og 92,8 g allylalkohol oppløses i 400 ml dimetylsulfoksyd. Til denne oppløsning setter man under røring ved 0-5°C 9,6 g natriumhydrid i 30 minutter.

Derpå rører man i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles ut i 2 liter isvann og rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes ut med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i høyvakuum. Man får 2-allyloksy-3-klor-pyrazin, kp. 42-44°C/0,03 Torr.

5b) 34 g 2-allyloksy-3-klor-pyrazin og 7,2 ml vann oppløses i 500 ml dimetylsulfoksyd. Under røring tilsettes i løpet av 30 minutter 71 g N-bromsuccinimid, hvorved temperaturen holdes på 30°C ved kjøling. Deretter røres videre i 30 minutter ved rom-

temperatur og man fortynner med 1 liter vann. Reaksjonsblandingen rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får det rå 2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-3-klor-pyrazin.

Eksempel 6

På analog måte som i eksempel 1 får man fra 39, 7 g 5-brom-3-morfolinyl-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin og 51 g tert.butylamin forbindelsen 5-brom-3-morfolinyl-2-(3'-tert.-bultylamino-2'-hydroksy-propoksy.)-pyrazin, smeltepunkt 104-105°C.

Eksempel 7

På analog måte som i eksempel 3 får man fra 3, 9 g 5-brom-3-morfolinyl-2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin produktet 3-morfolinyl-2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy-propoksy )-pyrazin-hydroklorid , smeltepunkt 175-176°C.

Eksempel 8

7j.5 g 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy )-pyrazin og 3,2 g natriummetylat kokes i 150 ml metanol i 10 timer ved tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum. Inndampningsresten fordeles mellom 2N saltsyre og eter. Den sure, vandige fasen gjøres alkalisk med konsentrert

natronlut og rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får den rå basen og av denne med eterisk saltsyre i metanol forbindelsen 3-metoksy-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin-hydroklorid, smeltepunkt 152-153°C.

Eksempel 9

På lignende måte som i eksempel 1 får man fra 37 g 5-brom-3-isopropylamino-2-(3'-brom-2'-hydroksy-l-propoksy)-pyrazin forbindelsen 5-brom-3-isopropylamino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-l-propoksy)-pyrazin, smeltepunkt 108-109°C, krystallisert fra eter.

På samme måten som i eksempel 1 kan utgangsstoffet 5-brom-3-isopropylamino-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin fremstilles på følgende måte: 9a) Ut fra 149 g (1,0 mol) 2,3-diklor-pyrazin og 1,4 liter vandig, 40 prosentig oppløsning av isopropylamin får man 2-klor-3-isopropylamino-pyrazin, kp. 120-121°C/12 Torr.

9b) Ut fra 86 g 2-klor-3-isopropylamino-pyrazin får man 2-allyloksy-3-isopropylamino-pyrazin, kp. 121-123°C/12 Torr.

9c) Av 39 g 2-allyloksy-3-isopropylamino-pyrazin

får man 5-brom-3-isopropylamino-2-(3'-brom-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin.

Eksempel 10

På lignende måte som i eksempel 3 får man fra 7 g 5-brom-3-isopropylamino-2-(3'-isopropyl-amino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin forbindelsen 3-isopropylamino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin-dihydroklorid, smeltepunkt 198-200°C.

Eksempel 11

10,7 g 2-klor-3-morfolinyl-5-metyl-pyrazin og 16,6 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin oppløses i 130 ml hexametylfosforsyretriamid. Til denne oppløsning setter man under røring ved 0-5°C 356 g 50 prosentig suspensjon av natriumhydrid i parafinolje, i løpet av 30 minutter. Man rører deretter i 1 time ved 0-5°C og 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles ut i 500 ml isvann og rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet opptas i 200 ml IN svovelsyre og røres i 15 timer ved romtemperatur. Derpå ryster man reaksjonsblandingen ut med eter. Den sure vannfasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og rystes med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet krystalliserer fra eter-pentan. Man får 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-3~morfolinyl-5-metyl-pyrazin, smeltepunkt 77-78°C.

Hydrogenfumaratet fremstilt med fumarsyre krystalliserer fra metanol-eter, smeltepunkt l83-l84°C.

Utgangsstoffet 2-klor-3-morfolinyl-5-metyl-pyrazin

kan fremstilles på følgende måte:

16,3 g 2,3-diklor-5~metyl-pyrazin og 100 ml morfolin oppvarmes i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 200 ml eter og rystes ut igjen med vann. Eterfasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i vannstrålevakuum. Man får 2-klor-3~morfolinyl-5-metyl-pyrazin, kp. 166-167°C/15 Torr.

Eksempel 12

På lignende måte som beskrevet i eksempel 3 får man fra 4,9 g 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin. Pumaratet fremstilt med fumarsyre krystalliserer fra isopropanol, smeltepunkt 136-137°C.

Eksempel 13

På lignende måte som i eksempel 11 får man ut fra

8,5 g 2-klor-3-allyloksy-pyrazin forbindelsen 2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-3-allyloksy-pyrazin.

Fumaratet fremstilt med fumarsyre krystalliserer fra metanol-aceton, smeltepunkt 149-150°C.

Eksempel 14

En oppløsning av 15>0 g 3-klor-2-(2',3'-epoksy-propoksy)-pyridin i 100 ml isopropanol tilsettes 20 g isopropylamin og oppvarmes videre i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, oppløses i 300 ml etylacetat og ekstraheres med 100 ml 2N saltsyre. Saltsyre-ekstraktet gjøres alkalisk med 30 ml konsentrert natronlut og ekstraheres med 3 x 100 ml etylaeetat. De organiske fasene vaskes med 10 ml sole, slås sammen og tørkes over magnesiumsulfat. Man får 2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-3~klor-pyridin, som omkrystalliseres fra eter-petroleter og smelter ved 71-73°C. Hydrokloridet smelter ved l67-l69°C (metanol-aceton).

Utgangsstoffet 3-klor-2-(2',3'-epoksy-propoksy)-pyridin kan fremstilles på følgende måte:

l4a) til en 'Suspensjon av 16,5 g natriumhydrid i

600 ml 1,2-dimetoksyetan tildryppes 108 g 2,2-dimetyl-4-hydroksy-metyl-dioxolan på en slik måte at reaksjonen holdes under kon-troll. Man rører i 1 time ved en badtemperatur på 50-60°C. Til den dannede geleaktige suspensjon setter man under tilbakeløps-koking porsjonsvis 100,0 g 2,3~diklorpyridin. Reaksjonsblandingen, søm igjen blir tyntflytende, røres etter avsluttet tilsetning videre i 3 timer under tilbakeløpskoking. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum og residuet fordeles mellom 2 liter eter og 200 ml vann. Eterfasen tørkes over magnesiumsulfat. Inndampningsresten etter avdampning av eteren destilleres i høyvakuum og gir 3~klor-2-( 2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolanyl-(4')J-metoksy-pyridin som koker ved 95-100°C/0,01 Torr.

14b) En oppløsning av 157 g 3-klor-2-(2',2'-dimetyl-1*,3'-dioxolanyl-(4')) -metoksypyridin i 100 ml etanol tilsettes 320 ml 2N saltsyre og røres i 2 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av etanolen oppløses produktet i så liten vannmengde som mulig (ca. 100 ml), vaskes med 100 ml eter og vannfasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut. Den utskillende olje ekstraheres med 3 x 200 ml etylacetat. Hvert ekstrakt vaskes med 20 ml sole, tørkes og inndampes. -Det dannede 3-klor-2-(2',3'-dihydroksy-propoksy)-pyridin koker ved l42-l45°C/0,015 Torr.

14c) Til en oppløsning av 40,6 g 3~klor-2-(2',3'-dihydroksy-propoksy)-pyridin i 100 ml pyridin setter man under røring og avkjøling ved 0-5°C 25,2 g metansulfonsyreklorid dråpevis i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen røres videre i 5 timer ved romtemperatur og helles derpå ut i 200 ml isvann. Den oljen som skilles ut, isoleres som i eksempel lb). Man får det rå 3-klor-2-(3'-metansulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin som bearbeides videre uten rensning.

l4d) 67 g rå 3-klor-2-(3'-metansulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin, 400 ml metylenklorid, 240 ml IN natronlut og 5 g tetrabutylammonium-klorid røres i 15 timer ved romtemperatur. Metylenklorid-fasen skilles fra, vaskes med 2 x 40 ml vann, tørkes og inndampes. Av inndampningsresten isoleres ved destillasjon det ønskede 3~klor-2-(2',3'-epoksy-propoksy)-pyridin som en lysegul olje, kp. 115-130°C/0,03 Torr.

Eksempel 15

22 g rå 2-metoksy-3~(3'-metansulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy )-pyridin, 50 ml isopropylamin og 150 ml isopropanol oppvarmes i l6 timer ved tilbakeløpskoking. Etter opparbeiding i analogi med eksempel 14 får man 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-2-metoksy-pyridin som etter omkrystallisasjon fra eter-pentan smelter ved 50-65°C. Etter omsetning med den halve ekvivalente mengde fumarsyre får man det nøytrale fumaratet med smeltepunkt l46-l47°C (omkrystallisert fra aceton).

Utgangsstoffet 2-metoksy-3-(3'-metansulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin fremstilles på følgende måte: 15a) 26 g 3-(l',3'-dioxolan-2'-on-yl-(4')J-metoksy-2-nitro-pyridin oppvarmes med en oppløsning av 7, 5 g natrium i 500

ml absolutt metanol i 15 timer ved tilbakeløpskoking. Oppløsningen

avkjøles, nøytraliseres med 2N saltsyre og inndampes i vakuum. Residuet kokes ut med 500 ml kloroform, oppløsningen filtreres v ^ og dampes inn. Inndampningsresten gir det rå 3~ (2 ' ,3 '-dihydroksy-^v >v propoksy)-2-metoksy-pyridin som en gulaktig olje.

15b) 14,8 g 3-(2 *,3'-dihydroksy-propoksy)-2-metoksy-pyridin oppløses i 100 ml vannfri pyridin og tilsettes ved -10

til -15°C dråpevis og under røring 9,0 g metansulfonsyreklorid. Reaksjonsblandingen røres videre i 3 timer ved -10°C. Pyridinet avdampes derpå i rotasjonsfordamper så fullstendig som mulig ved 10 Torr, og det dannede rå 2-metoksy-3-(3'-metansulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin omsettes videre uten rensning, med isopropylamin.

Eksempel 16

En oppløsning av 6,5 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyloxa-zolidinyl-(5')) -metoksy-6-metoksy-pyridin i 40 ml etylen-glykol-dimetyleter og 10 ml etanol tilsettes 20 ml 2N saltsyre og røres i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen inndampes i vakuum og residuet fordeles ved rysting mellom 30 ml vann og 50 ml eter. Vannfasen innstilles sterkt alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat. Etter tørking og inndamping får man 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-6-metoksy-

pyridin, og det nøytrale fumaratet av denne forbindelsen smelter ved l40-l4l°C (omkrystallisert fra metanol/aceton).

Eksempel 17

7,4 g 2-C3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')) - metoksy—4-fenyl-pyridin hydrolyseres som i eksempel 16 og gir 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-4-fenyl-pyridin, hvis nøytrale fumarat smelter ved 171-173°C (omkrystallisert fra metanol/ aceton).

Eksempel 18

6,8 g rå 2-[3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-5-nitropyridin hydrolyseres på samme måten som i eksempel 16, innstilles på pH 9 med mettet sodaoppløsning og produktet isoleres videre som i eksempel 16. Man får 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5~nitropyridin med smeltepunkt 117-123°C (omkrystallisert fra isopropanol).

Eksempel 19

33 g rå 3-(2',3'-epoksy-propoksy)-6-metylpyridin,

350 ml isopropanol og 75 ml isopropylamin oppvarmes i 12 til 14 timer ved tilbakeløpskoking. Opparbeidelsen skjer som i eksempel 14. Det fremstilte 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-6-metyl-pyridin koker i kulerør ved 135-150°C/0,2 Torr. Det nøy-trale fumaratet av forbindelsen smelter ved 171-173°C (omkrystallisert fra metanol/aceton).

Utgangsstoffet 3-(2',3'-epoksy-propoksy)-6-metyl-pyridin fremstilles på følgende måte:

19a) 22 g 6-metyl-3-pyridinol, 50 g kaliumkarbonat

■og 80 ml epiklorhydrin oppvarmes i 500 ml aceton under røring og tilbakeløpskoking i 18 til 20 timer. Uoppløst stoff filtreres fra og filtratet inndampes ved 30-40°C badtemperatur, i.vakuum.

Det fremstilte 3-(2<1>,3'-epoksy-propoksy)-6-metyl-pyridin bearbeides videre uten rensing.

Eksempel 20

a) Til en suspensjon av 0,5 g natriumhydrid i 40 ml etylenglykol-dimetyleter settes 4,9 g 5_hydroksy-metyl-3-isopropyl-2- fenyl-oxazolidin. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 40-50°C tilsettes 2,9 g 2-klor-6-metoksypyridin og kokes i 14 timer ved tilbakeløp. Oppløsningen av 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidi-nyl-(5' j) -metoksy-6-metoksy-pyridin kan som angitt i eksempel 16 hydrolyseres uten å isolere produktet. På analog måte kan man også fremstille følgende forbindelser: b) 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5' )3-metoksy-4- fenyl-pyridin ut fra 2-brom-4-fenyl-pyridin. c) 2-C3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')) -metoksy-5- nitropyridin ut fra 2-klor-5~nitro-pyridin. d) 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')) -metoksy-3- metyl-pyridin ut fra 2-klor-3-metyl-pyridin. e) 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-5-metylaminokarbonyl-pyridin ut fra 6-klor-N-metylnikotinsyreamid.

Utgangsstoffet til eksempel 20e) lar seg fremstille slik: I en suspensjon av 126 g fosforpentaklorid i 300 ml toluen dryppes i løpet av 1 time 42 g 6-hydroksynikotinsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer til koking og inndampes under nedsatt trykk. Den rå, krystallinske inndampingsrest oppløses i 200 ml kloroform og dryppes under isavkjøling inn i 300 ml 16 prosehtig oppløsning av metylamin i absolutt etanol. Etter tilsetningen røres videre i 3 timer. Man filtrerer og inndamper ved nedsatt trykk. Inndampingsresten oppløses i etylacetat, vaskes med 2N natriumkarbonat-oppløsning og omkrystalliseres fra etanol-eter. Det isolerte 6-klor-N-metylnikotinsyreamid smelter ved 149-151°C.

Eksempel 21

40 g rå 2-[3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')J-metoksy-3-metylpyridin oppløst i 150 ml etanol hydrolyseres med 3.0 ml 6N saltsyre i 3 timer ved 20°C og opparbeides som i eksempel 16. Man får på denne måten 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-3-metylpyridin som destilleres i kulerør ved 130-l40°C7 0,03 Torr og fumaratet viser seg å smelte ved 153-155°C (omkrystallisert fra metanol-aceton).

Eksempel 22

22 g 2-[3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-5-metyl-aminokarbonyl-pyridin oppløses i 200 ml etanol og hydrolyseres med 30 ml 6N saltsyre 3-4 timer ved 20°C, og opparbeides som i eksempel 16. Man får 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5-metylaminokarbonyl-pyridin som smelter ved 118-120°C.

Eksempel 23

25 g rå 3-(2?,3'-epoksy-propoksy)-2-pyrrolidinokarbonyl-pyridin oppløst i 350 ml isopropanol kokes med 150 ml isopropylamin i 3 timer ved tilbakeløp. Etter inndamping og opparbeidelse av residuet i analogi med eksempel 14 får man 3-(3'~ isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-2-pyrrolidinokarbonylpyridin som smelter ved 108-111°C (omkrystallisert fra etylacetat-eter).

Utgangsstoffet får man ved omsetning av 2-pyrrolidinokarbonyl-3-hydroksypyridin med epiklorhydrin som beskrevet i eksempel 19a).

Eksempel 24

4,2 g natriumhydrid-dispersjon (55 %) blandes med 150 ml dimetoksyetan og tilsettes under røring og nitrogeninnbob-ling dråpevis en oppløsning av 24,3 g 2-fenyl-3~isopropyl-5-hy-

droksymetyl-oxazolidin i 50 ml dimetoksyetan. Man rører 1,5 time ved 45°C. Etter tilsetning av 19,96 g 3-klor-6-morfolino-pyridazin oppvarmes reaksjonsblandingen i 24 timer ved tilbakeløp, surgjøres ved 20°C med saltsyre (15 %) og røres i 2 timer grundig. Ved 40°C avdampes dimetoksyetanet i vakuum og man ekstraherer det saltsure residuum med eter. Den sure fasen innstilles alkalisk

med 5N natronlut og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet vaskes med mettet koksaltoppløsning og filtreres gjennom vatt, inndampes i vakuum og residuet renses ved kromatografering på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 9/1).

Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eter smelter det fremstilte 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-6-morfolino-pyridazin ved 112-113°C.

Eksempel 25

12,5 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5' )J-metoksy-pyrimidin opptas i 60 ml IN svovelsyre. Man oppvarmer en halv time til-koking, avkjøler, -ekstraherer den utfelte benzaldehyd med eter, tilsetter den separerte vannfasen den nødvendige mengde bariumhydroksyd-oppløsning for nøytralisering av svovel-syren, og filtrerer. Filtratet inndampes i vakuum. Den dannede oljen destilleres i kulerør. Etter et lite forløp får man produktet 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrimidin som et fargeløst oljeaktig destillat ved l40°C70,05 Torr. Hydrogen-oxalatet smelter -.ved l8l-l82°C (fra aceton).

Eksempel 26

13j3 g 2-(3'-para-toluensulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy )-pyrimidin oppløses i 100 ml isopropanol og 22 ml isopropylamin og hensettes i 48 timer ved romtemperatur. De flyk-tige bestanddeler avdestilleres i vakuum, oljeresten opptas i aceton og tilsettes en oppløsning av 4 g oxalsyre. Man får 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrimidin-hydrogenoxalat som omkrystalliseres fra metanol-aceton, smeltepunkt l8l-l82 C.

Utgangsstoffet 2-(3'-para-toluensulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy)-pyrimidin kan fremstilles slik: 26a) Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid i 50 ml dimetoksyetan setter man 6,6 g 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-metanol og rører i 2 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 5,7 g 2-klor-pyrimidin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer ved tilbakeløpskoking og man inndamper i vakuum. Residuet destilleres i kulerør. Etter et lite destillasjonsforløp får man ved 200°C/19 Torr 2-( 2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-(4')) -metoksypyrimidin som en fargeløs olje.

26b) 16 g 2-(2',2'-dimetyl-1',3'-dioxolan-(4 *)J-metoksy-pyrimidin oppvarmes med 20 ml vann og 2 ml 2N svovelsyre i 15 minutter ved koking. Man avkjøler, tilsetter den nødven-dige mengde bariumhydroksyd-oppløsning for nøytralisering av syren, og filtrerer. Filtratet inndampes og den gjenværende oljen destilleres i kulerør, som gir 2-(2',3'-dihydroksy-propoksy)-pyrimidin som et fargeløst oljeaktig destillat med kp. l80-190°C/ 0,4 Torr.

26c) Til en oppløsning av 11,8 g 2-(2',3'-dihydroksy-propoksy) -pyrimidin i 18 ml pyridin som er avkjølt til -10°C, setter man under røring 13,6 g para-toluensulfoklorid i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen hensettes 15 timer ved 0°C.

Man tilsetter is og under røring 20 ml 6M .saltsyre. Derpå ekstraheres med 2 x 150 ml metylenklorid. Ekstraktene vaskes med natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 2-(3'-para-toluensulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy) -pyrimidin som en gul olje.

Eksempel 27

I analogi med eksemplene 14-23 kan dai følgende forbindelse"" fremstilles: 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-2-(n-butylaminokarbonyl)pyridin, smeltepunkt 65-67°C.

Eksempel 28

På lignende måte som beskrevet i eksemplene 24-26

kan man også syntetesere de følgende forbindelser:

1) 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-6-metoksy-pyridazin, smeltepunkt 115-ll6°C, 2) 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-6-klor-pyridazin, smeltepunkt 98-99°C, 3) 3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridazin, smeltepunkt 91-93°C.

Eksempel 29

40 g rått 2-((3'-tert.butyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-

(5')J-metoksy]-3-etoksy-6-metyl-pyridin omrøres i 150 ml 2N svovelsyre i 2 timer ved 20-30°C. Oppløsningen ekstraheres med 50 ml eter, den vandige fase adskilles og gjøres alkalisk med konsentrert natronlut. Ekstraheringen av den alkaliske fase med metylenklorid og avdampning av oppløsningsmidlet gir 25 g av en gul olje, som kulerør destillerer ved 110-115°C/0,02 Torr. Den således dannede 3-etoksy-2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy-propoksy )-6-metyl-pyridin gir med den halve ekvivalente mengde fumarsyre et nøytralt fumarat av smeltepunkt l69-170°C (fra metanol-aceton) .

Utgangsstoffet kan fåes på følgende måte:

En oppløsning av 17,1 g 3_etoksy-2-klor-6-metyl-pyridin og 25,8 g 5~hydroksymetyl-3-tert.butyl-2-fenyloxazolidin i 300 ml hexametylfosforsyreanhydrid blandes i løpet av ±{ time ved 0-5°C med 4,8 g natriumhydrid-dispersjon (55 %) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres derpå i 2 timer ved 20-30°C og 16 timer ved 70°C, helles.deretter på isvann og 2-([3'-tert.butyl-2'-fenyl-oxazolidinyl- (5')J-metoksyj-3-etoksy-6-metyl-pyridin ekstraheres med ca. 500 ml eter. Det etter avdampning av eteren gjenblivende råprodukt videreanvendes som sådan.

Eksempel 30

En oppløsning av 34 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxa-zolidinyl- (5')) -metoksy-4-metyl-pyridin i 200 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og settes til side over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum og residuet oppløses i ca.

200 ml vann. Oppløsningen ekstraheres.med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, gjøres sterkt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av opp-løsningsmidlet får man en mørk olje som destilleres i kulerør ved 120-130°C7o,l Torr. Det fremstilte 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-4-metyl-pyridin tilsettes den halve ekvivalente mengde fumarsyre oppløst i metanol, oppløsningen inndampes i vakuum og tilsettes aceton. Man får det nøytrale fumarat med smeltepunkt 136-139°C.

Eksempel 31

En oppløsning av 40 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazo-lidinyl- (5')) -metoksy-5-metyl-pyridin i 200 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og hensettes over natt ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet inndampes i vakuum og residuet opptas i ca. 200 ml vann. Denne oppløsningen ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen separeres, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av oppløs-ningsmidlet får man en mørk olje som destilleres i kulerør ved 120-130°C/0,1 Torr. Det dannede 2-(3'-isopropylamino-2<*->hydroksy-propoksy )-5-metyl-pyridin krystalliserer med smeltepunkt 62-67°C.

Man tilsetter den halve ekvivalente mengde fumarsyre oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn og tilsettes aceton. Det nøy-

trale fumaratet krystalliserer ut med smeltepunkt l49-151°C.

Eksempel 32

En oppløsning av 35 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxa-zolidinyl- (5'))-metoksy-6-metyl-pyridin i 200 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og hensettes ved romtemperatur i 1 time. Opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum og inndampingsresten oppløses i ca. 200 ml vann. Oppløsningen ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen separeres, gjøres kraftig alkalisk med konsentrert kalilut,

og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av oppløsningsmidlet får man en mørk olje som i kulerøret destille-

res ved 130°C/0,04 Torr. Det fremstilte 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-6-metyl-pyridin tilsettes den halve ekviva-

lente mengde fumarsyre oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn i vakuum og tilsettes aceton. Man krystalliserer på denne måten ut det nøytrale fumarat, smeltepunkt l64-l65°C.

Eksempel 33

En oppløsning av 40 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazo-lidinyl- (5')} -metoksy-3-etoksy-pyridin i 200 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og hensettes over natt ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum og residuet oppløses i ca. 200 ml vann. Denne oppløsningen ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, innstilles sterkt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking og avdamping av oppløs-ningsmidlet får man en mørk olje som i kulerøret destilleres ved 130-l40°C/0,03 Torr. Det dannede 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-3~etoksy-pyridin tilsettes den halve ekvivalente mengde fumarsyre oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn i vakuum og tilsettes metyl-etyl-keton. Det krystalliserer ut det nøytrale fumaratet, smeltepunkt 142-144°C.

ri / Eksempel 34

En oppløsning av 30 g 2-(,3 '-isopropyl-2'-f enyl-oxa-zolidinyl- (5' )J -metoksy-3-klor-5-(metylaminokarbonyl)-pyridin i 260 ml 2N svovelsyre røres i 4 timer ved romtemperatur. Denne opp-løsning ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, gjøres sterkt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking ^og avdamping av oppløsningsmidlet får man en mørk olje som krystalliserer fra eter. Det dannede 2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-3-klor-5~(metylaminokarbonyl)-pyridin smelter ved 130-132°C. Man tilsetter den halve ekvivalente mengde fumarsyre oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn i vakuum og tilsettes aceton. Det nøytrale fumaratet krystalliserer ut med smeltepunkt 133-136°C.

Eksempel 35

En oppløsning av 32 g 2-f 3 '-isopropyl-2 '-f enyl-oxa-zolidinyl- (51 )1 -metoksy-3-klor-5-n-hexylaminokarbonyl-pyridin i 260 ml 2N svovelsyre røres i 4 timer ved romtemperatur. Denne opp-løsning ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen separeres, gjøres sterkt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking og avdamping av oppløsningsmidlet får man en mørk olje som krystalliserer fra eter. Det fremstilte 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy-3-klor-5~n-hexylaminokarbonyl-pyridin smelter ved 131-132°C. Det tilsettes den halve ekvivalente mengde fumarsyre oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn i vakuum og tilsettes aceton. Man får det nøytrale fumarat ved krystallisasjon, smeltepunkt 170-172°C.

Eksempel 36

En oppløsning av 28 g 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxa-zolidinyl- (5')]-metoksy-5-cyano-pyridin i 260 ml. 2N svovelsyre

hensettes 4 timer ved romtemperatur. Denne oppløsning ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, innstilles sterkt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av oppløsningsmidlet har man en mørk olje som krystalliseres fra metylenklorid-eter. Det dannede 2-(3'~ isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)—5-cyano-pyridin smelter ved 124-126°C.

Eksempel 37

12,5 g 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5-cyano-pyridin oppløses i 100 ml metanol. Oppløsningen tilsettes 5-7 g ammoniakk og hydrogeneres ved tilsetning av 3 g raney-nikkel ved 70-80°C og 40 atm. starttrykk til det ikke lenger opptas hydrogen. Katalysatoren filtreres fra, oppløsningsmidlet inndampes og residuet destilleres i kulerør ved 140°C70,01 Torr.

Man får 5-aminoetyl-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin som en lysegul olje.

Eksempel 38

28,7 g 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5-nitro-pyridin oppløses i 300 ml metanol og hydrogeneres ved tilsetning av 3 g raney-nikkel ved romtemperatur og atm. trykk til opptak av teoretisk mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres fra under nitrogenatmosfære og filtratet dampes inn. Det fremstilte rå 5-amino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin oppløses i 150 ml diklormetan og blir dråpevis tilsatt 14,3 ml eddiksyreanhydrid under røring. Oppløsningen oppvarmes herved eksotermt til tilbakeløpskoking. Etter tildrypping av anhydridet røres reaksjonsblandingen videre i 20-30 minutter. Etter utrysting av oppløsningen med 90 ml 2N natriumkarbonat-oppløsning ekstraheres den organiske fasen med ialt 200 ml 2N saltsyre, det sure, vandige ekstraktet behandles med aktivkull Cca. 10 g) og inndampes i vakuum. Den fremstilte mørke oljen opptas i den minste mengde vann og gjøres alkalisk med konsentrert natronlut. Ved ekstraksjon med diklormetan isoleres den rå basen. Fra butanon krystalliseres 5-acetamido-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy ) -pyridin med smeltepunkt 138-l4l°C. Forbindelsen danner et hydroklorid med smeltepunkt 204-206°C (fra metanol-aceton).

Eksempel 39

En oppløsning av 25 g rå 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-5-(2'-aminoetyl)-pyridin i 150 ml 4N svovelsyre omsettes analogt eksempel 34 og opparbeides videre.

Man får det rå 5-(2'-aminoetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy) -pyridin som er tilstrekkelig rent for videre omsetninger. Det rene produktet får man ved kulerørdestillasjon ved 140-150 C7 0,005 Torr.

Eksempel 40

12,4 g 5-(2'-aminoetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin oppløst i en blanding av 45 ml isopropanol og 45 ml vann, tilsettes dråpevis og under røring, ved en temperatur på 20-35°C, 5,4 ml klormaursyremetylester under even-tuell avkjøling med isvann. Reaksjonsblandingen røres ennå en time ved romtemperatur, inndampes i vakuum og inndampingsresten oppløses i 30 ml vann. Denne oppløsningen ekstraheres med 20 ml etylacetat og den sure vannfasen innstilles alkalisk med konsentrert natronlut. Den utskilte oljen ekstraheres med diklormetan. Etter tørking av oppløsningen over magnesiumsulfat og avdamping

av oppløsningsmidlet får man 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-5~(2'-metoksykarbonyl-aminoetyl)-pyridin som etter omkrystallisasjon fra litt butanon smelter ved 97J99°C.

Eksempel 41

Ved å bruke 8,9 nil klormaursyre-n-butylester i

stedet for 5,4 ml klormaursyre-metylester får man i analogi med eksempel 40 5-(2'-n-butoksykarbonylaminoetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin som etter krystallisasjon fra butanon smelter ved 93-95°C og danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt l45-l47°C.

Eksempel 42

På lignende måte som i eksempel 40 får man med 14,1 g 5- (2 '-aminoetyl)-3-klor-2- (3 '-isopropylamino-2 ' -hydroksy-propoksy')-pyridin i stedet for 5-(2'-aminoetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin produktet 3~klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5-(2'-metoksykarbonylaminoetyl)-pyridin med smeltepunkt 99-101°C (fra etér). Produktet danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt 179-l80°C (fra etanol). Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

a) Det rå 5,6-diklornikotinsyreklorid som fåes av

279 g 2-hydroksy-5_pyridinkarbonsyre, reduseres med 185 g natriumborhydrid i 3,2 liter vann som beskrevet av P.E. Ziegler og J.G. Sweeny, J. Org. Chem. 34., 3545 (1969) til 2,3~diklor-5-hydroksy-metylpyridin, smeltepunkt 72-75°C. b) 2,3-diklor-5-hydroksy-metyl-pyridinet blir på kjent måte omsatt med thionylklaid til 5-klormetyl-2,3-diklor-pyridin,

og dette omsettes videre uten rensing, med natriumcyanid (f.eks.

som beskrevet av L.A. Carlson og medarbeidere i Acta Pharm. Suecica 9, 4ll (1972). Det fremstilte 5,6-diklor-pyridin-3-acetonitril smelter etter omkrystallisasjon fra éter ved 72-75°C.

c) 85>5 g (5»6-diklor-3-pyridin)-acetonitril i 200 ml metanol blir i analogi med eksempel 40a) redusert med 18,5 S

natriumborhydrid i 65 ml konsentrert natronlut og 20 g raney-nikkel. Av dette råprodukt får man 5-(2'-aminoetyl)-2,3-diklorpyridin ved destillasjon i kulerør ved 95_115°C badtemperatur og 0,08 Torr.

d) 44 g 5-(2'-aminoetyl)-233_diklor-pyridin og 55 g 5-hydroksymetyl-3_isopropyl-2-fenyl-oxazolidin oppløst i 500 ml

1,2-dimetoksyetan tilsettes under isavkjøling ved 0-10°C, porsjonsvis 12 g natriumhydrid-dispersjon (55 %)■ Etterpå røres reaksjonsblandingen i 2 timer ved romtemperatur og 16 timer under tilbakeløpskoking. Opparbeidingen gir det rå 5-(2'-aminoetyl)-3-klor-2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')) -metoksy-pyridin som hydrolyseres uten videre rensing i analogi med eksempel 37 til 5-(2'-aminoetyl)-3~klor-2-(3'-isopropylamino-2 *-hydroksy-propoksy)-pyridin (kokepunkt l65-l85°C/0,06 Torr).

Eksempel 43

6 g 5-aminoetyl-2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-pyridin oppløst i 25 ml isopropanol og 25 ml vann blir som beskrevet i eksempel 40 omsatt med 2,3 ml klormaursyremetylester og opparbeidet, og gir 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-5-metoksy-karbonyl-aminometyl-pyridin med smeltepunkt 96-97°C (fra eter). Det nøytrale fumaratet smelter ved 138-l40°C.

Eksempel 44

Analogt eksempel 43 får man ved å bruke 3,7 ml klormaursyre-n-butylester i stedet for -metylesteren, 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-5_(n-butoksykarbonyl-aminometyl)-pyridin med smeltepunkt 85-87°C (sintrer ved 79°C) , etter omkrystallisasjon fradiklormetan-eter.

Eksempel 45

En oppløsning av 24 g 2-(3'-tert.butyl-2'-fenyl-oxa-zolidinyl- (5')} -metoksy-3-etoksy-pyridin i 100 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og hensettes i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum og residuet oppløses i 100 ml vann. Oppløsningen ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, innstilles kraftig alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med eter. Etter tørking og avdamping av oppløsnings-midlet får man en mørk olje som destilleres i kulerør ved 130°C/ 0,03 Torr. Det fremstilte 2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy-propoksy)-3~etoksy-pyridin tilsettes den halve ekvivalente mengde fumarsyre, oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn i vakuum og tilsettes butanon. Det nøytrale fumaratet krystalliserer med smeltepunkt 170-172°C, krystallbmvandling ved l6l-l63°C.

Eksempel 46

19,5 g rå 3-(2',3'-epoksy-propoksy)-2-nitro-pyridin, oppløst i 300 ml isopropanol, kokes med 100 ml isopropylamin i 4 timer ved tilbakeløp. Etter opparbeiding som beskrevet i eksempel 14 får man 3-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-2-nitro-pyridin som smelter ved 99-101°C etter krystallisasjon fra eter.

Utgangsstoffet får man på følgende måte:

a) 28 g 2-nitro-3-pyridinol, 200 ml epiklorhydrin og 60 g kaliumkarbonat kokes under røring i 500 ml acetonitril i 8 timer ved tilbakeløp. Filtrering og inndamping av reaksjonsblandingen gir det rå 3-(2',3_'-epoksy-propoksy)-2-nitro-pyridin som en gul olje.

Eksempel 47

5,2 g 2-((3'-isopropyl-oxazolidin-2'-on-5'-yl)-metoksy] - 4-fenyl-pyridin kokes i en blanding av 70 ml etanol og 20 ml 2N natronlut i 16 timer ved tilbakeløp.. Reaksjonsblandingen dampes inn i vakuum, fordeles mellom 100 ml eter og 20 ml vann, den organiske fasen skilles,fra og ekstraheres med 40 ml 2N saltsyre. Det saltsure ekstraktet gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og den utskilte oljen ekstraheres igjen med eter. Det isolerte 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-4-fenyl-pyridin danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt 171-173°C.

Eksempel 48

En oppløsning av 48 g 2-^3'-isopropyl-2'-fenyl-oxa-zolidinyl- (5'))-metoksy-3-klor-pyridin i 200 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og hensettes i 3 timer ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum og residuet opptas i ca. 200 ml vann. Oppløsningen ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, gjøres kraftig alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av oppløs-ningsmidlet får man en olje som ved tilsetning av en saltsur opp-løsning av metanol til pH 2-3 kan isoleres som hydrokloridet av 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-3-klor-pyridin. Det smelter ved omkrystallisasjon fra metanol-aceton ved l67-l69°C.

Eksempel 49

En oppløsning av ca. 35 g 4-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl- (5')) -metoksy-3-metyl-pyridin i 100 ml etanol tilsettes 60 ml 4N saltsyre og hensettes i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet dampes av i vakuum og residuet oppløses i ca.

100 ml vann. Denne oppløsningen ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen skilles fra, gjøres sterkt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av oppløsningsmidlet får man en gul olje som destilleres i kulerør ved l45°C/0,02 Torr. Det dannede 4-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-3-metyl-pyridin tilsettes den ekvivalente mengde fumarsyre, oppløst i metanol, oppløsningen dampes inn i vakuum og tilsettes isopropanol. Man krystalliserer ut det sure fumaratet med smeltepunkt l67-l69°C.

Eksempel 50

5,3 g 5~(2'-aminoetyl)-3_klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin omsettes i analogi med eksempel 40 med 2,2 g klormaursyre-etylester i en blanding av 25 ml isopropanol og 25 ml vann, og gir etter omkrystallisasjon fra aceton-eter 5-(2'-etoksy-karbonylamino-etyl)-3-klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin med et smeltepunkt på 120-122 C. Det danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt 149-151°C (etanol-aceton).

Eksempel 51

32 g rå 2-f(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidin-5'-yl)~ metoksy) -3-klor-5- £(tetrahydropyran-2 '-yloksy )-metylJ -pyridin oppløses i 250 ml 2N svovelsyre, oppløsningen hensettes i 4 timer ved romtemperatur og ekstraheres med 100 ml eter. Vannfasen inndampes i vakuum til ca. 50 ml, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med 3 x 150 ml metylenklorid. Man får etter tørking og avdamping av oppløsningsmidlet 3~klor-2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-5_hydroksy-metyl-pyridin som destilleres i kulerør ved 170-l80°C/0,04 Torr og gir en fargeløs olje, som danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt 205-207°C (fra metanol).

Eksempel 52

En oppløsning av 45 g rå 3~metyl-2- {(2-fenyl-3-(4-fenyl-2-butyl)-oxazolidin-5-yl)-metoksy]-pyridin i 200 ml etanol hydrolyseres med 120 ml 4N saltsyre i 3 timer ved 20°C og opp- . arbeides. Ved kulrørdestillasjon ved l40-150°C/0,04 Torr får man 2-(2<1->hydroksy-3'-(l-metyl-3-fenyl-propylamino)-propoksyJ-3-metyl-pyridin som en lysegul olje.

Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:

a) 31,1 g 2-fenyl-3-(l-fenyl-3-butyl)-5-hydroksy-metyl-oxazolidin, oppløst i 150 ml dimetylformamid, omsettes med

6,5 g natriumhydrid-dispersjon (55 %) og derpå med 34,4 g 2-brom-3-metyl-pyridin i 18 timer. Man får det rå 3-metyl~3-|(2-fenyl-3- (4-f enyl-3-butyl)-oxazolidin-5-yl) -metoksy] -pyridin.

Eksempel 53

En blanding av 6jl g 6-metyl-3~pyridinol, 5,5 g l-isopropyl-3-azetidinol, 0,3 g kaliumhydroksyd og 25 ml benzyl-alkohol røres under nitrogenatmosfære i 16 timer i et bad som holder 150°C. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med 150 ml eter og ekstraheres med 30 ml 4N saltsyre. Vannfasen separeres, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstra-.heres med 100 ml metylenklorid. Av dette råproduktet får man 3- (3' - isopropylamino-2 ' -hydroksy-propoksy )-6-metyl.-pyridin ved kulerørdestillasjon ved 130-l40°C badtemperatur og 0,04 Torr. Det er i egenskapene identisk med produktet fremstilt ifølge eksempel 19.

Eksempel 54

14,8 g 3_benzyloksy-2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy )-6-metyl-pyridin, oppløst i 150 ml dioxan, hydrogeneres ved tilsetning av 1,5 g palladium-kull-katalysator. Etter opptak av teoretisk mengde hydrogen stanser hydrogeneringen. Katalysatoren filtreres fra, filtratet dampes inn og den gjenværende oljen tilsettes en oppløsning av 2,6 g fumarsyre i ca. 50 ml metanol. Denne oppløsning filtreres, inndampes i vakuum til en

olje og residuet tilsettes 50 ml isopropanol. Man krystalliserer det nøytrale fumaratet av 2-(2 *-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-6-metyl-3-pyridinol med et smeltepunkt på 198-200°C.

Eksempel 55

Ved katalytisk debenzylering av 6-benzyloksy-2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-pyridin analogt eksempel 54 får man 6-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-2-pyridinol med smeltepunkt 177-178°C (fra metanol-eter).

Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:

a) 2,6-diklorpyridin omsettes med 1 ekvivalent natriumbenzylat i dimetylformamid til 2-benzyloksy-6-klor-pyridin (kp. 95-100°C/0,01 Torr). b) 2-benzyloksy-6-klor-pyridin blir på vanlig måte overført til 2-benzyloksy-6-(2'-hydroksy-6'-isopropylamino-propoksy)-pyridin (kp. 140-150°C70,02 Torr i kulerør, smeltepunkt 57-64°C).

Eksempel 56

Ved katalytisk debensylering av 3~benzyloksy-2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-pyridin analogt eksempel 55 får man 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-3~pyridinol.

Utgangsstoffet kan man få av 3~benzyloksy-2-nitro-pyridin på vanlig måte.

Eksempel 57

En oppløsning av 31 g rått 3-tert.butyl-5-(3-cyan-pyridin-2-yloksymetyl)-2-fenyl-oxazolidin i 50 ml 2N saltsyre lar man stå 3-4 timer ved 20-30°C, ekstraherer deretter med 100 ml eter og innstiller den vandige fase alkalisk med 30 ml konsentrert natronlut. Den utfelte olje ekstraheres med etylacetat og opp-løsningsmidlet avdampes derdetter, hvoretter man får 1-tert.butyl-amino-3-(3-cyan-pyridin-2-yloksy )-2-propa.nol. Det danner et nøytralt fumarat som etter omkrystallisering fra metanol-dioxan-vann smelter ved 228-230°C.

Utgangsstoffet kan fåes på følgende måte:

En oppløsning av 24,4 g 3-tert.butyl-5-hydroksy-metyl-2-fenyl-oxazolidin i 100 ml dimetylformamid blandes porsjonsvis med 4,2 g natriumhydrid-suspensjonen. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved 40°C, avkjøles til 20° C og blandes derpå i 3 porsjoner med 12,0 g 2-klor-nikotinsyrenitril. Reaksjonsblandingen oppvarmes herved.til 60°C, det omrøres 2-3 timer, inndampes i vakuum, blandes med 30 ml vann og ekstraheres med 200 ml eter. Det ved inndampning av eteroppløsningen dannede rå 3-tert.butyl-5-(3-cyan-pyridin-2-yloksy-metyl)-2-fenyl-oxazolidin videreanvendes rått.

Eksempel 58

En oppløsning av 4,8 g 3~isopropyl-5-((6-metyl-pyridin-3-yloksy)metyl)-oxazolidin-2-on i 50 ml diklormetan tilsettes under røring i løpet av 10 minutter en oppløsning av 4,1 g m-klorperbenzosyre i 30 ml diklormetan og hensettes over natt ved romtemperatur. Etter fortynning med 50 ml diklormetan ekstraheres reaksjonsblandingen med 20 ml mettet kaliumbikarbonat-oppløsninger, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra diklormetan-eter. Det fremstilte 3_((3-isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl)-nietoksyJ-6-metyl-pyridin-1-oksyd smelter ved 137-139°C.

Eksempel 59

Til en oppløsning av 3,6 g 2-(3'-amino-2'-hydroksy-propoksy )-3~metyl-pyridin og 1,5 g natriumcyanoborhydrid i 70 ml metanol tildryppes etter tilsetning av 4 ml 2N oppløsning av saltsyre i metanol, 12 ml aceton i løpet av 30 minutter, under røring. Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur, inndampes derpå i vakuum og surgjøres '-.med 2N saltsyre. Vannoppløsningen rystes ut en gang med 30 ml eter. Den saltsure fasen skilles fra og gjøres alkalisk med konsentrert natronlut. 2-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-3-metyl-pyridin isoleres ved ekstraksjon med etylacetat og er identisk med produktet beskrevet i eksempel 21.

Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:

a) Glycerolglycid og benzylamin blir på kjent måte omsatt til 3-benzylamino-l,2-propandiol (kp. l60-170°C/0,01 Torr), b) 3-benzylamino-l,2-propandiol overføres med benzaldehyd ved azeotrop destillasjon med benzen på forøvrig kjent måte til 3-benzyl-5-hydroksymetyl-2-fenyl-oxazolidin (kp. 168-171°C/0,005 Torr). c) Med 2 brom-3-metyl-pyridin og 3-benzyl-5~hydroksy-metyl-2-fenyl-oksazolidin får man på vanlig måte 2-(3 '-benzyl-amino-2'-hydroksy-propoksy)-3~metyl-pyridin. Dette smelter etter omkrystallisasjon fra etylacetat-cyklohexan ved 77_82°C. d) Katalytisk debenzylering av en oppløsning inneholdende 28,3 g 2-(3'-benzylamino-2'-hydroksy-propoksy)-3~metyl-pyridin i 300 ml etylacetat under tilsetning av totalt 12 g palladium/kull ( 5%) fører til 2-(3'-amino-2'-hydroksy-propoksy)-3-metylpyridin med kp. 120-130°C7 0,07 Torr, i kulerør.

Eksempel 60

27 g rå 2 ,3-diklor-5-/"(tetrahydropyran-2-yloksy )-metyl7-pyridin kokes med 25 g 5_hydroksymetyl-3-isopropyl-2-fenyl-oksazolidin og 4,5 g natriumhydrid-dispersjon ( 55%) i 250 ml 1,2-dimetoksyetan i 16 timer ved tilbakeløp, og opparbeides på vanlig måte. Man får det rå 2-[( 3'-isopropyl-2'-fenyl-oksazolidin-5'-yl)-metoksy7-3-klor-5-(tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpyridin.

Utgangsstoffet kan fremstilles slik: 2,3-diklor-5-hydroksymetyl-pyridin blir på kjent måte overført med 2, 3-dihydropyran til 2 ,3~diklor-5-/'(tetrahydropyran-2-yloksy)-metyl/-pyridin, (kp. 115-123°C/0,08 Torr.)

Eksempel 6l

Under røring og avkjøling tilsettes en oppløsning av 16,0 g 2,3-diklor-5-metylaminokarbonyl-pyridin og 18,5 g 5~hydroksy-metyl-3-isopropyl-2-fenyl-oksazolidin i 250 ml hexametylfosforsyretriamid, 4,25 g natriumhydrid-dispersjon ( 55%) iløpet av 1 time. Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur, helles ut på 250 ml isvann og ekstraheres med 3 x 200 ml eter. De samlede eterekstraktene dampes inn og gir det rå 2-Z"3'-isopropyl-2 '-fenyl-oksazolidinyl- (5' )J-metoksy-3-klor-5-metylaminokarbonyl-pyridin, hvilket er utgangsmateriale for eksempel 12.

Utgangsstoffet kan fremstilles over følgende trinn:

a) Til en oppløsning av 210 g 2-hydroksypyridin-5-karbonsyre i 1,5 liter konsentrert saltsyre dryppes ved 80-85°C en

oppløsning av 63 g kaliumklorat i 750 ml vann. Under tildryppingen dannes en gul oppløsning, hvorav det etterhvert skilles ut krystaller. Etter tildryppingen (1J-2 timer) blir reaksjonsblandingen avkjølt i isbad og det utkrystalliserte 2-hydroksy-3~klor-pyridin-5-karbonsyre filtrert fra (smeltepunkt 3l8-322°C).

b) Til en suspensjon av 108 g fosforpentaklorid i

300 ml toluen settes under røring i løpet av ca. 30 minutter 45 g

2-hydroksy-3-klor-pyridin-5-karbonsyre. Reaksjonsblandingen kokes i 2 timer under tilbakeløp og blir deretter grundig inndampet i rotasjonsfordamperen i vakuum, til sist ved en badtemperatur på 70-80°C. Det således fremstilte rå 5>6-diklor-nikotinsyreklorid brukes i rå tilstand videre.

c) Til en oppløsning av 50 g metylamin i 250 ml etanol dryppes under røring og avkjøling ved 10-15°C en oppløsning av 30 g rå 5,6-diklornikotinsyreklorid i 150 ml kbroform. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 20-30°C og inndampes derpå i vakuum. Inndampingsresten opptas i etylacetat, vaskes med 2N sodaoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Inndampingsresten omkrystalliseres fra etanol-eter. Det fremstilte 2,3-diklor-5~ metylaminokarbonyl-pyridin smelter ved 134-138°C.

Eksempel 62

En oppløsning av 46,8 g 5-hydroksymetyl-3-isopropyl-2-fenyl-oxazolidin i 300 ml 1,2-dimetoksyetan blir ved 20-40°C forsiktig tilsatt 6,1 g natriumhydrid-dispersjon (55 %) i porsjoner, og etter at skummingen har stanset, rørt videre i 1-2 timer ved 40°C. Deretter tilsettes H,0 g 5~(2'-aminoetyl)-2-klor-pyridin og reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved 80°C. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum opptas inndampingsresten i eter, vaskes med vann, eteroppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får det rå 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')J-metoksy-5-(2'-aminoetyl)-pyridin,hvilket er utgangsmateriale for eks. 39. Utgangsstoffet kan man fremstille slik: Til en oppløsning av 30,4 g (6-klor-3~pyridin)-acetonitril i 90 ml metanol drypper man til, etter tilsetning av ca.

10 g raney-nikkel-suspensjon, en oppløsning av 7,6 g natriumborhydrid i 25 ml 8N natronlut, ved 50-60°C. Ved avkjøling holdes temperaturen på 50-60°C. Etter tildryppingen røres reaksjonsblandingen videre i 20 minutter ved ca. 50°C. Deretter avkjøler man, filtrerer fra nikkelen og filtratet dampes inn i vakuum. Den gjenværende mørkerøde olje røres med 15 g fast kaliumhydroksyd i 1 time og den dannede suspensjon ekstraheres med ialt 200 ml diklormetan. Etter tørking og avdamping av oppløsningsmidlet får man en olje som ved destillasjon i høyvakuum gir 5-(2'-aminoetyl)-2-klor-pyridin med kp. 76-80°C/0,02 Torr som en fargeløs olje.

Eksempel 63

En oppløsning av 27,5 g 5_hydroksymetyl-3-isopropyl-2-fenyl-oxazolidin i 100 ml dimelylformamid tilsettes forsiktig ved 20-40°C porsjonsvis 4,8 g natriumhydrid-dispersjon (55 %),

og etter at skummingen har opphørt rører man videre i 1-2 timer ved 40°C. Derpå tisettes 12,7 g 2-klor-4-metyl-pyridin og reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 80°C. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum blir inndampingsresten opptatt i eter, vasket med vann, eteroppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får det rå 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl- (5')}-metoksy-4-metyl-pyridin, hvilket er utgangsmateriale for eks. 30.

På analog måte kan man fremstille følgende utgangsprodukter: 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')J-metoksy-5-metyl-pyridin, 2-f3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-3-etoksy-pyridin, 2-[3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')]-metoksy-6-metyl-pyridin, 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')] -metoksy-5-cyanopyridin, 2- (3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-3-klorpyridin, 4- f3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-3-metylpyridin.

Eksempel 64

I analogi med eksempel 60 kan man ved å bruke 15,6 g 2,3-diklor-5-n-hexylaminokarbonyl-pyridin, 13,6 g 5-hydroksy-metyl-3- isopropyl-2-fenyl-oxazolidin og 3,15 g natriumhydrid-dispersjon (55 % i olje) i 250 ml hexametylfosforsyretriamid fremstille 2-[3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5' )J -metoksy-3-klor-5-n-hexyl-amino-karbonyl-pyridin,hvilket er utgangsmateriale for eks. 36.

Utgangsstoffet kan man fremstille i analogi med eksempel 6lc).

Ved å bruke 30 g n-hexylamin fremstilles 2,3~diklor-5- n-hexylamino-karbonylpyridin som etter omkrystallisasjon fra eter/n-hexan smelter ved 87-89°C.

Eksempel 65

På lignende måte som beskrevet i eksempel 11, får man fra 9,4 g (0,05 mol) 2-klor-3-(2'-metoksyetoksy)-pyrazin forbindelsen 3-(2'-metoksyetoksy)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyl-oksy)-pyrazin. Pumaratet som fremstilles av dette med fumarsyre krystalliserer fra metanol-aceton, smeltepunkt 120-121°C.

Utgangsstoff et 2-klor-j5- (2 '-metoksyetoksy)-pyrazin

kan fremstilles slik:

14,9 g (0,1 mol) 2,3-diklorpyrazin og 30 g (0,5 mol) etylenglykolmonometyleter oppløses i 150 ml hexametyl-fosforsyre-triamid og tilsettes ved 0-5°C porsjonsvis 4,8 g (0,1 mol) 50 prosentig suspensjon av natriumhydrid i parafinolje. Derpå rører man i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles opp i 1 liter isvann og rystes ut med eter. Eterekstraktene vaskes med vann', tørkes over natriumsulf at og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet destilleres i høyvakuum. Man får 2-klor-3_ (2'-metoksy-s etoksy)pyrazin, kp. 74°C70,003 Torr, n<22> = 1,5118.

Eksempel 66

På lignende måte som beskrevet i eksempel 8 får man ut fra 7,5 g (0,03 mol) 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin, 2,8 g (0,045 mol) etylmercaptan og 2,4 g (0,045 mol) natriummetylat i 150 ml metanol etter 30 timers til-bakeløpskoking den rå base, og av denne med 1,74 g fumarsyre 3«tyl-thio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin-fumarat, smeltepunkt 158-l6o°C, krystallisert fra metanol-eter.

Eksempel 67 .

9,8 g (0,04 mol) 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin oppvarmes med 12,1 g (0,12 mol) 4-hydroksypiperidin i 1 time ved 130°C. Etter avkjølingen opptas reaksjonsblandingen i kloroform-eter 1:3 og vaskes med 2N natronlut og vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Man får 3-(4'-hydroksy-1'-piperidyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin, smeltepunkt 88^91°C fra eter-pentan. Cyklamatet som fremstilles av denne med cyklohexylaminosulfonsyre krystalliserer fra aceton, smeltepunkt 90-92°C.

Eksempel 68

På analog måte som beskrevet i eksempel 66 får man fra 9,8 g (0,04 mol) 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy )-pyrazin og 12,0 g (0,12 mol) ■ N-metylpiperazin 3-(4-mety 1-1-^piperazinyl)-2- (3 '-isopropylamino-2 '-hydroksy-propyloksy)-pyrazin, smeltepunkt 62-64°C, fra petroleter. Fumaratet som fremstilles av dette med fumarsyre krystalliserer fra metanol, smeltepunkt 200-201°C.

Eksempel 69

På lignende måte som beskrevet i eksempel 11 får man ut fra 10,7 g (0,05 mol) 2-klor-3-morfolinyl-5-myl-pyrazin og 15,5 g (0,05 mol) 2-fenyl-3-(l-fenyl-3-butyl)-5-hydroksymetyl-oxazolidin 2-(3(1-fenyl-3-butylamino)-2'-hydroksy-propyloksy)-3-morfolinyl-5-metyl-pyrazin og av dette med 2,25 g fumarsyre fumaratet fra metanol/aceton, smeltepunkt 134-136°C.

Eksempel 70

Analogt med beskrivelsen i eksempel 11 får man ut fra 11,1 g (0,05 mol) 2-klor-3-fenylthio-pyrazin og 13,2 g (0,06 mol) 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin, forbindelsen 3~fenyl-thio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin med smeltepunkt 70-71°C, krystallisert fra eter-petroleter.

Fumaratet som fremstilles av dette krystalliserer

fra isopropanol, smeltepunkt l67,l69°C.

Utgangsstoffet 2-klor-3~fenylthio-pyrazin kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 10,8 g (0,2 mol) natriummetylat

i 200 ml etanol oppløses etter hverandre 22 g (0,2 mol) thiofenol og 29,8 g (0,2 mol) 2,3-diklorpyrazin ved tildrypping, og man rører videre i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, det utfelte reaksjonsproduktet frafiltreres og vaskes med etanol og vann. Etter tørking får man 2-klor-3-fenylthio-pyrazin, smeltepunkt 100-111°C.

Eksempel 71

På lignende måte som beskrevet i eksempel 11 får man ut fra 8,2 g (0,05 mol.) 2,3-diklor-5-metyl-pyrazin, 11 g (0,05 mol) 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin og 3,4 g 50 prosentig suspensjon av natriumhydrid i parafinolje, forbindelsen 2-klor-3-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-5-metyl-pyrazin, smeltepunkt 109-110°C, krystallisert fra benzen. Fumaratet som fremstilles av dette med fumarsyre krystalliserer fra metanol-eter, smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel 72

Som beskrevet i eksempel 3 får man av 5,2 g (0,02 mol) 2-klor-3-(3'-isopropylamino-2<*->hydroksy-l-propyloksy)-5-metyl-pyra- K* lr zin forbindelsen 3~(3<1->isopropylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-5-metyl-pyrazin, smeltepunkt 78-r79°C, krystallisert fra eter-petroleter. Hydroklaidet som fremstilles av denne forbindelse krystalliserer fra metanol-aceton, smeltepunkt 125°C.

Eksempel 73

Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid i 50 ml dimetoksyetan settes 11,0 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin- og man -rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tilsettes 5>7 g 2-klorpyrimidin oppløst i 20 ml dimetoksyetan. Man rører i 2 timer ved romtemperatur og oppvarmer derpå i 17 timer under tilbakeløpskoking. Det dannede uorganiske saltet filtreres fra, filtratet dampes inn i vakuum og den gjenværende oljen 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')) -metoksypyrimidin isoleres> hvilket er utgangsmateriale for eksempel 25.

Eksempel 74

8,5 g 5-(N-hexylkarbamoyl)-2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5' )J -metoksypyrimidin opptas i 25 ml IN saltsyre.

Man oppvarmer 10 minutter til koking, avkjøler, ekstraherer det utfelte benzaldehydet med eter og tilsetter den separerte vann-

fasen 13 ml 2N natronlut. Det utskilles en oljeaktig base som ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Inndampingsresten krystalliseres fra petroleter. Man får 5-(N-hexylkarbamoyl-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksypropoksy)-pyrimidin som fargeløse krystaller med smeltepunkt ll4-115°C. Hydrogen-oxalatet som fremstilles av dette i aceton smelter ved l49-150°C.

Eksempel 75

lii en suspensjon av 0,88 g natriumhydrid i 20 ml dimetoksyetan settes 8,2 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin og man rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tildryppes 9,0 g 5-(N-b.exylkarbamoyl)-2-klorpyrimidin oppløst i 30 ml dimetoksyetan. Mån rører deretter i 18 timer ved romtemperatur.

Det utfelte uorganiske saltet filtreres fra, filtratet inndampes

i vakuum og den gjenværende oljen inneholder 5-(N-hexylkarbamoyl)-2-[ 3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5*)) -metoksypyrimidin,hvilket

er utgangsmateriale for eks. 74. Utgangsstoffet kan fremstilles slik: Til en oppløsning av 22,6 g 2,4(6)-diklor-pyrimidin-

5-karbonsyreklorid i 150 ml dietyleter tildrypper man ved -10°C

og under røring 20,2 g n-hexylamin i løpet av 1 time, og man xører videre i 1 time ved 0°C. Derpå filtreres fra utfelt bunn-fall. Av filtratet får man etter avdestillering av eteren 5-(N-hexylkarbamoyl)-2,4(6)-diklorpyrimidin som en fargeløs olje.

9,7 g 5-(N-hexylkarbamoyl)-2,4(6)-diklorpyrimidin oppvarmes i 100 ml 50 prosentig etanol med 20 g sinkstøv under røring i 1| time ved tilbakeløpskoking. Man frafiltrerer .varmt, skyller med etanol og befrir filtratet fra mesteparten av etanolen ved destillasjon under nedsatt trykk. Den oljen som skilles ut

av vannfasen ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende oljen kromatograferes på 50 g kiselgel 60 fra Merck med benzen-eter (1:1). De fraksjoner som inneholder produktet slås sammen. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet får man 5~(N-hexylkarba-moyl)-2-klor-pyrimidin som en fargeløs olje som gir krystaller krystallisert fra petroleter, smeltepunkt 101-102°C.

Eksempel 76

9,0 g 2-dimetylamino-5-karbetoksy-4(6)-f3'-isopropyl-2'-fenyloxazolidinyl-(5'))-metoksypyrimidin opptas i 45 ml IN saltsyre. Man oppvarmer 10 minutter til koking, avkjøler, ekstraherer det utfelte benzaldehydet med eter og tilsetter den separerte vannfasen 23 ml 2N natronlut. Den basen som skilles ut som olje ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tør-kes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede olje oppløses i litt aceton og tilsettes en oppløsning av 2,9 g oxalsyre i aceton. Man får 2-dimetylamino-5-karbetoksy-4(6)-(3'-isopropylamino-2 *-hydroksypropoksy)-pyrimidin-oxalat som omkrystalliseres fra metanol-aceton, smeltepunkt 155-156°C.

Eksempel 77

Til en suspensjon av 0,53 g natriumhydrid i 20 ml dimetoksyetan setter man 4,8 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksy-metyl-oxazolidin og man rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tilsettes 5,0 g 2-dimetylamino-4-klor-5-karbetoksypyrimidin, opp-løst i 30 ml dimetoksyetan, ved drypping. Man rører videre i 18 timer ved romtemperatur, derpå en time ved 80°C. Det utfelte saltet filtreres fra, filtratet inndampes under vakuum og den gjenværende oljen inneholder 2-dimetylamino-5-karbetoksy-4-(3'-isopropyl-2 1-fenyloxazolidinyl-(5*)) -metoksypyrimidin* hvilket er utgangsmateriale for eksempel 76. Utgangsstoffet kan man fremstille slik: En suspensjon av 16 g 2-dimetylamino-4-hydroksy-5-karbetoksy-pyrimidin i 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes en halv time under røring ved tilbakeløpskoking. Man filtrerer varmt og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Den oljeaktige resten tilsettes 200 g is. Man tilsetter 200 ml metylenklorid og tilsetter under isavkjøling 30 prosentig natronlut inntil pH 8. De utfelte uorganiske salter frafiltreres og vaskes med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 2-dimetylamino-4-klor-5-karbetoksypyrimidin som en gulaktig olje som kan brukes videre uten rensing.

Eksempel 78

13>0 g 3-klor-2-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-l-propyl-oksy)-pyrazin, 3,6 g metylmercaptan og 4,05 g natriummetylat i 850 ml metanol-kokes 30 timer under tilbakeløp. Etter opparbeidelse tilsvarende eksempel 8 får man 11,9 g rå base og herav den beregnede mengde fumarsyre 3-metylthio-2-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-l-propyloksy)-pyrazin-fumarat (2:1), som omkrystalliseres fra isopropanol; smeltepunkt l84-l85°C.

Eksempel 79

7,0 g 5-(2-metoksyetyl)-2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5' )J-metoksypyrimidin opptas i 24 ml IN saltsyre. Man oppvarmer under koking i 10 minutter, avkjøler, ekstraherer det utfelte benzaldehyd med eter og tilsetter den separerte vannfasen 12 ml 2N natronlut. Basen skilles ut som en olje og ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede oljen oppløses i litt isopropanol, tilsettes en oppløsning av 2,3 g fumarsyre i 30 ml isopropanol og oppløsningsmidlet avdestilleres derpå for størstedelen. Den dannede sirup fortynnes med aceton og 5-(2-metoksyetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-pyrimidin-hydrogenfumarat krystalliserer ut, smeltepunkt 103-104°C, etter omkrystallisasjon fra metanol-aceton.

Eksempel 80

Til en suspensjon av 0,48 g natriumhydrid i 10 ml dimetoksyetan setter man 4,1 g 2-fenyl-3-isopropyl-5~hydroksy-metyl-oxazolidin og rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tilsettes 3j4 g 5-(2-metoksyetyl)-2-klorpyrimidin oppløst i 10 ml dimetoksyetan. Man rører i 2 timer ved romtemperatur og oppvarmer derpå i 3 timer under koking. Utfelte uorganiske-salter filtreres fra, filtratet dampes inn i vakuum og den gjenværende oljen inneholder 5-(2-metoksyetyl)-2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidi-nyl)- (5')) -metoksy-pyrimidin.

Utgangsstof f et kan man fremstille slik:

6,0 g 5_(2-metylsulfonyloksyetyl)-uracil suspenderes

i 100 ml absolutt metanol og suspensjonen oppvarmes i trykkbeholder i en time .ved 120-130°C. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres de dannede krystallene fra og vaskes med metanol. Man får 5-(2-metoksyetyl)-utfacil, smeltepunkt 232-234°C.

En suspensjon av 10,3 g 5-(2-metoksyetyl)-uracil i

50 ml fosforoksydklorid oppvarmes i 2 timer under koking. Den dannede oppløsningen befris ved destillasjon under nedsatt trykk for overskudd, av fosforoksyklorid og den dannede oljen helles ut på 200 g is. Produktet ekstraheres med eter, ekstraktet vaskes med vann og natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den dannede oljen oppløses i varm hexan, man filtrerer fra uoppløste forurensninger og befrir produktet fra opp-løsningsmiddel ved destillasjon under nedsatt trykk. Man får 5-(2-metoksyetyl)-2,4(6)-diklor-pyrimidin som en fargeløs olje som kan brukes videre uten rensing.

8,7 g 5-(2-metoksyetyl)-2,4(6)-diklor-pyrimidin oppvarmes i 100 ml 50 prosentig etanol med 20 g sinkstøv under røring i 1\ time til koking. Man filtrerer fra varmt, skiller med etanol og befrir filtratet for mesteparten av etanolen ved destillasjon under nedsatt trykk. Oljen som felles ut fra den vandige oppløs-ning ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsul&t og inndampes. Den gjenværende oljen kromatograferes på 50 g kiselgel 60, fra Merck, med benzen-eddikester (1:1). De fraksjoner som inneholder produktet slås sammen, og etter avdestillering av oppløsningsmidlet får man 5~(2-metoksyetyl)-2-klor-pyrimidin som en fargeløs olje, som krystalliserer fra petroleter med smeltepunkt 25-26°C.

Eksempel 81

4,9 g 5-metylthiometyl-2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl- (5' )3 -metoksypyrimidin oppløses i 25 ml IN saltsyre. Man oppvarmer til koking i 10 minutter, avkjøler, ekstraherer

det utfelte benzaldehydet med eter og tilsetter den separerte vannfasen 13 ml 2N natronlut. Den utskilte oljen ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede oljen oppløses i litt isopropanol og tilsettes en oppløsning av 0,7 g fumarsyre i 10 ml isopropanol, hvorpå 5-metylthiometyl-2-(3'-isopropylamiho-2'-hydroksy-propoksy)-pyrimidin-hydrogenfumarat krystalliserer ut, smeltepunkt l42-l43°C, fra isopropanol.-Eksempel 82

Til en suspensjon av 0,33 g natriumhydrid i 10 ml dimetoksyetan setter man 3,1 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksy-metyl-oxazolidin og rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tilsettes 2,4 g 5-metylthiometyl-2-klorpyrimidin, oppløst i 10 ml dimetoksyetan. Man rører videre i 2 timer ved romtemperatur og oppvarmer derpå i 3 timer ved tilbakeløp. Man frafiltrerer utfelte uorganiske salter, inndamper filtratet i vakuum og den gjenværende oljen inneholder 5-metylthiometyl-2-C3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-pyrimidin, hvilket er utgangsmateriale for eks. 81 Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

Til en oppløsning av 14 g 5-hydroksymetyluracil i

80 ml trifluoreddiksyre innleder man i løpet av en time metylmercaptan inntil metning, og holder en temperatur på 25°C. Derpå lar man blandingen stå i 2 timer, avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og krystalliserer inndampningsresten fra iseddik. Man får 5-metyl-thiometyluracil som fargeløse krystaller med smeltepunkt 239-24l°C. En suspensjon av 9,4 g 5-metylthiometyluracil i 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 2 timer under røring til koking, filtreres varmt og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Den oljeaktige rest tilsettes 200 g is, produktet ekstraheres med eter, ekstraktet vaskes med vann og natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 5-metylthiometyl-2,4(6)-diklorpyrimidin som en gul olje, som brukes videre uten rensing. 6,6 g 5-metylthiometyl-2,4(6)-diklorpyrimidin oppvarmes ved koking i 60 ml 50 prosentig etanol sammen med 15 g sinkstøv, i 1J time under røring. Man frafiltrerer varmt, skyller med etanol og befrir filtratet for mesteparten av etanolen ved destillasjon under redusert trykk. Oljen som felles ut fra den vandige oppløsning ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende oljen kromatograferes på 50 g "kiselgel 60", Merck, med benzen-eddikester (1:1). Fraksjonene som inneholder produktet . slås sammen og etter avdestillering av oppløsningsmidlet får man 5-metylthiometyl-2-klorpyrimidin som krystallisert fra petroleter gir krystaller med smeltepunkt 56-57°C.

Eksempel 83

20,5 g 5~etyl-4(6)-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazoli-dinyl- ( 5 ')) -metoksypyrimidin opptas i 75 ml IN saltsyre. Man oppvarmer i 10 minutter til koking, avkjøler, ekstraherer det utfelte benzaldehyd med eter og tilsetter den utskilte vannfasen 38 ml 2N natronlut. Basen som skilles ut som en olje ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulf at, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede oljen gir krystallisert fra cyklohexan 5-etyl-4(6)-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrimidin som fargeløse krystaller med smeltepunkt 56-58°C. Hydrogen-fumaratet krystallisert fra isopropanol smelter ved 136-137°C.

Eksempel 84

Til en suspensjon av 1,5 g natriumhydrid i 20 ml dimetoksyetan setter man 13,9 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksy-metyl-oxazolidin og rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tilsettes ved 0°C 9,0 g 5~etyl-4(6)-klorpyrimidin, oppløst i 50 ml dimetoksyetan. Man rører videre i 18 timer og deretter en time ved 80°C. Man frafiltrerer uorganiske salter, inndamper filtratet i vakuum og den gjenværende oljen inneholder da 5-etyl-4(6)-, C3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'X)-metoksypyrimidin,hvilket er utgangsmateriale for eks. 83. Utgangsstoffet kan fremstilles slik: En suspensjon av 52 g 5-etyl-4(6)-hydroksy-2-mercapt0-pyrimidin i 600 ml vann oppvarmes ved 70-80°C under røring og

tilsettes i løpet av 1 time porsjonsvis 140 g raney-nikkel hvorpå man koker under tilbakeløp i 4 timer. Nikkelkatalysatoren fra-

filtreres varmt, skylles med varmt vann og filtratet inndampes helt under nedsatt trykk. Den gjenværende gule oljen krystalliserer ved avkjøling og gir etter frafiltrering og vasking med aceton og eter 5-etyl-4-hydroksypyrimidin med smeltepunkt 95_97°C (etter sintring ved 87-88°C).

Til en blanding av 12,5 ml N,N-dietylanilin og 50 ml fosforoksyklorid setter man 10 g 5_etyl-4(6)-hydroksypyrimidin og oppvarmer under røring i 2 timer ved 100-110°C. Derpå blir overskuddet av fosforoksyklorid fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk og residuet helt på 100 g is. Produktet ekstraheres med eter, ekstraktet vaskes med vann og natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende oljen gir etter destillasjon i vakuum 5-etyl-4-klorpyrimidin, kokepunkt 95-98°C/25 Torr, som fargeløs olje.

Eksempel 85

10 g rå 3-(2,3-epoksy-propoksy)-6-metyl-pyridin-l-oksyd oppvarmes i 200 ml isopropanol med 25 ml isopropylamin i 6 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes derpå i vakuum, opptas i 300 ml etylacetat og ekstraheres med 30 ml mettet kaliumbikarbonat-oppløsning. Den dannede oljen krystalliserer fra eter og gir 3-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-6-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 87-89°C.

Utgangsstoffet kan man fremstille på følgende måte:

a) Til en oppløsning av 10 g rå 3-(2,3-epoksy-propoksy)-6-metyl-pyridin i 100 ml diklormetan setter man under

røring en oppløsning av 12,2 g m-klorperbenzosyre i 100 ml diklormetan i løpet av ca. 10 minutter ved drypping, og temperaturen i oppløsningen stiger etter hvert til 32°C. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter, tilsettes derpå 40 ml mettet kaliumbikarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Det dannede 3-(2,3-epoksy-propoksy)-6-metyl-pyridin-l-oksyd forarbeides videre i rå tilstand.

Eksempel 86

En blanding av 0,3 g 3-(.(3-isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl)metoksy}-6-metyl-pyridin-l-oksyd, 30 ml etanol, 1,0 g natriumhydroksyd og 1 ml vann oppvarmes i 6 timer under tilbake-løpskoking og røring. Bunnfallet filtreres fra, filtratet inndampes i vakuum og oppløses i etylacetat. Etter tørking og inndamping av oppløsningsmidlet har man en olje som krystalliseres fra eter. Etter to ytterligere krystallisasjoner fra eter smelter 3-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino-propoksy)-6-metyl-pyridin-1-oksyd ved 87-89°C.

Eksempel 87

Til en suspensjon av 3,8 g natriumhydrid i 40 ml

dimetoksyetan setter man 35 g 2-fenyl-3-isopropyl-5_hydroksymetyl-oxazolidin og rører i 2 timer ved romtemperatur. Derpå tildryppes 23,5 g 2-metylmercapto-4-klorpyrimidin, oppløst i 40 ml dimetoksyetan. Derpå rører man i en time ved romtemperatur og i 4 timer

ved tilbakeløpskoking. Man frafiltrerer utfelte uorganiske salter, inndamper filtratet i vakuum og av den gjenværende oljen får man 2-metylmercapto-4-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5' )J - metoksy-pyrimidin.

Eksempel 88

5,4 g 2-metylmercapto-4-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxa-zolidinyl- (5*))-metoksypyrimidin opptas i 20 ml IN saltsyre. Man oppvarmer i 10 minutter til koking, avkjøler, ekstraherer det utfelte benzaldehyd med eter og tilsetter den utskilte vannfasen 10 ml 2N natronlut. Basen skilles ut som en olje og ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulf at, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Oljen gir krystallisert fra tetraklormetan 2-metylmercapto-4(6)-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksyj-pyrimidin med smeltepunkt 82-83°C.

Eksempel 89

2,57 g 2-metylmercapto-4(6)-(3'-isopropylamino-2'-hydroksypropyloksy)-pyrimidin oppløses i 20 ml 0,5N saltsyre, tilsettes 10 g vannfuktet raney-nikkel og oppvarmes i 6 timer under røring ved 60°C. Man sørger for, ved å tildryppe fortynnet saltsyre med mellomrom, at reaksjonsblandingen hele tiden holder pH 5-6. På slutten frafiltreres nikkelslammet og man vasker med vann. Filtratene slås sammen, gjøres alkalisk med fortynnet kalilut og mettes med kaliumkarbonat. Ekstraksjon med eddikester, tørking av ekstraktet over natriumsulfat, filtrering og inndamping av filtratet i vakuum gir råproduktet som fargeløs olje. Denne

blir oppløst i 5 ml metanol sammen med 0,9 g oxalsyre under opp-varming. Ved avkjøling får man 4(6)-(3<1->isopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-pyrimidin-hydrogen-oxalat som ved omkrystallisering fra metanol fås rent, smeltepunkt l64-l65°C.

Eksempel 90

3,2 g rått l-(5-pyrimidinyloksy)-2,3-epoksypropan opp-løses i 50 ml isopropanol og oppvarmes etter tilsetning av 15 ml isopropylamin i 18 timer under tilbakeløp til koking. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under vakuum, residuet opptas i 25 ml aceton, oppvarmes til koking og blandes med 25 ml eddikester. Deretter avdekanteres oppløsningen fra uoppløste harpikser og inndampes deretter under vakuum. Inndampingsresten oppløses i aceton og blandes med en oppløsning av 1,8 g oxalsyre i 10 ml aceton. Det adskiller seg krystaller'som etter omkrystallisering av metanol-aceton gir 5-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-pyrimidin-hydrogenoxalat av smeltepunkt l66-l67°C.

Det-som utgangsstoff anvendte 1-(5-pyrimidinyloksy)-2,3-epoksypropan kan fremstilles på følgende måte: 8,6 g 5-hydroksypyrimidin og 21 g kaliumkarbonat blandes i 300 ml aceton under omrøring med 9 ml epiklorhydrin og oppvarmes deretter 40 timer under tilbakeløp til koking. Deretter frasuges utfellingen, filterresiduet ettervaskes med aceton og filtratet inndampes i vakuum. Man får som inndampingsresiduum en brun olje, bestående av rått 1-(5-pyrimidinyloksy)-2,3-epoksy-propan, som kan videreanvendes uten rensing.

Eksempel 91

0,65 g 5-allyloksy-2-(3'-isopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-pyrimidin og 0,092 g rodium-tris-(trifenylfosfin)-di-klorid oppløses i 20 ml 90 prosentig etanol. Etter tilsetning av 0,05 ml trietylamin oppvarmer man reaksjonsoppløsningen 4 timer til koking. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk, residuet uttrekkes flere ganger med hver gang 10 ml varm aceton, acetonekstraktene oppvarmes med 0,5 g aktivkull til koking og filtreres varmt gjennom kiselgur ("Hyflo"). Filtratet konsen-treres i et volum på 5 ml og blandes med en oppløsning av 0,3 g oxalsyre i aceton. Ved utrivning krystalliserer 5-hydroksy-2-(3'-isopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-pyrimidin-hydrogenoxalat,

som omkrystalliseres fra metanol-aceton. Smeltepunkt l65-l66°C under spaltning.

Eksempel 92

lj6 g 5-allyloksy-2-(3'-isopropyl-2'-fenyloxazolidin-yl-(5')J-metoksypyrimidin opptas i 6 ml IN saltsyre. Man oppvarmer 10 minutter til koking, avkjøler, ekstraherer det utskilte benzaldehyd med eter og blander den adskilte vannfase med 3 ml 2N natronlut. Den oljeaktige base som utskiller seg ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulf at, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede oljeaktige råbase oppløses i litt aceton og blandes med en oppløs-ning av 0,5 g oxalsyre i 2 ml aceton, hvorpå det utkrystalliserer 5-allyloksy-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksypropoksy)-pyrimidin-hydrogenoxalat , som omkrystalliseres fra metanol-aceton. Smeltepunkt 152-153°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 5-allyloksy-2-[3'-isopropyl-2 '-f enyloxazolidinyl- (5 ')) -metoksypyrimidin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 0,13 g natriumhydrid i 5 ml dimetoksyetan har man 1,2 g -2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin og omrører 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes 1,2 g 5-allyloksy-2-metylsulfonyl-pyrimidin, oppløst i 20 ml dimetoksyetan. Man omrører ennu 2 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer deretter i 10 timer til koking. Deretter frafiltreres fra utfelt, uorganisk salt, filtratet inndampes under vakuum og det gjenblivende oljeaktige 5_allyloksy-2-[3'-isopropyl-2'-fenyloxazolidinyl-(5')) -metoksypyrimidin videreforarbeides uten ytterligere rensing.

Det som utgangsmaterial anvendte 5-allyloksy-2-metyl-sulfonyl-pyrimidin kan fåes på følgende måte: 4,5 g 5-hydroksy-2-metylthiopyrimidin, 9,0 g kaliumkarbonat og 3,9 g allylbromid oppvarmes sammen i 50 ml aceton under omrøring og tilbakeløp i 4£ time til koking. Man frafiltrerer fra uorganiske salter og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Den gjenblivende olje gir fra petroleter 5-allyloksy-2-metylthio-pyrimidin, smeltepunkt 4l-42°C.

3,5 g 5-allyloksy-2-metylthiopyrimidin oppløses i

30 ml iseddik og blandes med 20 ml 20 prosentig hydrogenperoksyd.

Etter 46 timer ved 20°C inndampes oppløsningen under nedsatt trykk ved 20°C. Residuet gir etter krystallisasjon fra eter 5-allyloksy-2-metylsulfonyl-pyrimidin, smeltepunkt 66°C.

Eksempel 93

0/195 g rått l-(2-metylthio-5-pyrimidinyloksy)-2j3-epoksypropan oppløses i 10 ml isopropanol og etter tilsetning av 1,5 ml isoprp.pylamin oppvarmes 18 timer under tilbakeløp til koking og reaksjonsblandingen inndampes deretter under vakuum. Inndampingsresiduet oppløses i aceton, klarfiltreres og filtratet blandes med en oppløsning av 0,1 g oxalsyre i 0,5 ml aceton. Ved utrivning krystalliserer 5-(3'-isopropylamino-2'-hydroksypropoksy)-2-metylthio-pyrimidin-hydrogenoxalat, som omkrystalliseres fra

metanol-aceton, smeltepunkt 196-197°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 1-(2-metylthio-5-pyrimidinyloksy)-2,3-epoksypropan kan fremstilles på følgende måte: 1,42 g 5-hydroksy-2-metylthiopyrimidin og 2,1 g kaliumkarbonat blandes i 30 ml aceton under omrøring med 0,9 ml epiklorhydrin og oppvarmes deretter 40 timer under tilbakeløp til koking. Deretter frasuges, filterresiduet ettervaskes med aceton og filtratet inndampes under vakuum. Man får som inndampingsresiduum en brun olje, bestående av rått 1-(2-metylthio-5-pyrimidinyl-oksy)-2,3-epoksy-propan, som kan videreanvendes uten rensing.

Eksempel 94

13,0 g 3_klor-2-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-l-propyloksy)-pyrazin, 4,65 g etylmercaptan og 4,05 g natriummetylat i 250 ml metanol kokes 30 timer under tilbakeløp. Etter opparbeidelse tilsvarende eksempel 8 får man 14,0 g råbase og herav med eterisk saltsyre 3~etylthio-2-(3-tert.butylamino-2-hydroksyl-propyloksy)-pyrazin-hydroklorid, som omkrystalliseres fra metanol-eter. Smeltepunkt 147-148°C.

Eksempel 95

44,7 g 2,3-diklorpyrazin og 70,5 g 2-fenyl-3-tert.-butyl-5-hydroksymetyl-oxazolidin oppløses i 300 ml hexametylfosforsyretriamid. I denne oppløsning innføres ved 0-5°C under omrøring i løpet av 1 time 13sl g av en 55 prosentig suspensjon av natriumhydrid i parafin. Deretter omrøres reaksjonsblandingen 15 timer ved værelsestemneratur. helles deretter Då isvann oe utrvstes med

eter. De forenede eterekstrakter inndampes i vannstrålevakuum,

det oljeaktige residuet opptas i 300 ml 2N svovelsyre, omrøres 2 timer ved værelsestemperatur og utrystes deretter med eter.

Den vandige fase gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ut-

rystes med benzen-eter (1:1). Benzen-eter-ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum.

Residuet omkrystalliseres fra benzen-petroleter; man får 3-klor-2-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-l-propyloksy)-pyrazin med smelte-

punkt 105-106°C.

Eksempel 96

33 g rått 2-(3'-tert.butyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5')) -metoksy-5-cyanpyridin omrøres med 100 ml 2N saltsyre 3-4

timer ved 20-30°C. Reaksjonsblandingen vaskes med 100 ml eter,

den vandige fase gjøres alkalisk med natronlut og den utskilte olje ekstraheres to ganger med hver gang 100 ml etylacetat. Etter vasking med mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørking over magnesiumsulfat og avdamping av etylacetat^t, får man det rå 2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5-cyan-pyridin, som etter omkrystallisering fra litt etylacetat smelter ved 132-134°C,

det danner et nøytralt fumarat med smeltepunkt 220-221°C.

Utgangsstoffet kan fåes på følgende måte:

En oppløsning av 33,2 g 3-tert.butyl-5-hydroksy-metyl-2-fenyl-oxazolidin i 200 ml 1,2-dimetoksyetan blandes .ved 20-30°C under omrøring med 4,5 g natriumhydrid-dispersjon (55

prosentig) og omrøres deretter i 2 timer ved 40°C. Til den dannede suspensjon har man 13,0 g 2-klor-5-cyan-pyridin og koker reaksjonsblandingen derpå 12-14 timer under omrøring og tilbake-

løp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og residuet fordeles mellom 200 ml eter og 100 ml vann. Eterfasen adskilles, vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvor-

etter man får rå 2-(3'-tert.butyl-2'-fenyl-oxazolidinyl-(5'))-metoksy-5-cyan-pyridin som olje.

Claims (12)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av ^-reseptor-aktive forbindelser med formel

hvori betyr hydrogen eller metyl, R2 betyr laverealkyl eller fenyllaverealkyl, R betyr pyridylresten med formel eller dets N-oksyder, hvori n betyr 1, 2 eller 3 R-j betyr halogen, nitro, cyano, laverealkyl, lavere-alkoksy, fenyl, aminolaverealkyl, laverealkylamino, hydroksy, laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, laverealkylaminokarbonyl eller pyrrolidinokarbonyl, .. eller hvori R betyr pyrazinylresten med formel eller dets N-oksyder hvori R^ betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, Rjj betyr hydrogen, halogen, laverealkoksy, laverealk- oksylaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylthio-, morfolinyl, laverealkylamino, dilaverealkylamino, fenylthio, hydroksypiperidyl eller laverealkylpiperazinyl ,eller hvori R betyr pyridazinylresten med formel: eller dets N-oksyder hvori Rg betyr hydrogen og Ry betyr hydrogen, laverealkoksy, halogen eller mbrfolino, eller hvori R betyr pyrimidinylresten med formel: eller dets N-oksyder, hvori Rg betyr hydrogen, dilaverealkylamino, laverealkyl og Rg betyr hydrogen, hydroksy, laverealkoksylaverealkyl, laverealkylthio eller laverealkylthiolaverealkyl, laverealkylaminokarbonyl, laverealkoksykarbonyl eller allyloksy, samt deres terapeutisk anvendbare salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel hvori R har den angitte betydning, Z-. og Z2 betyr sammen epoksy eller Z^ betyr hydroksy og Z^ betyr en reaksjonsdyktig gruppe omsettes med et amin med formelen:- hvori og R^ har ovennevnte betydning, eller b) en forbindelse med formel alkyleres med en forbindelse med formel: hvor R og R2 har ovennevnte betydning under reduserende betin-gelser eller c) en forbindelse med formel VI alkyleres med en for- bindelse med formel eller en reaktiv ester av denne forbindelse hvor R, R^ og R^ har ovennevnte betydning eller d) en forbindelse med formel som på den ene side betyr en 3-hydroksypyridin eller på den annen side en 5-hydroksypyrimidin, og R^ har den hver gang for en pyridinrest angitte betydning og Rg har den hver gang for en pyrimidinrest angitte betydning. hvori R^ og R^ har ovennevnte betydning eller e) en forbindelse med formel hvori R, R^ og R2 har den angitte betydning, idet for det tilfellet, at R betyr pyridyl, betyr R3 dessuten tetrahydropyranyloksymet<y>l-resten og X betyr en toverdig rest av et aldehyd eller keton, karbonylgruppen eller thiokarbonylgruppen eller et salt av en slik forbindelse hydrolyseres, eller f) et sluttprodukt med formel I, hvori R er substituert med en benzoyloksy- eller allyloksy-gruppe omdannes ved hydrogenolyse i et sluttprodukt med formel I inneholdende en hydroksygruppe i gruppen R, eller g) et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en av de følgende hydrogenolytisk avspaltbare grupper: halogen og/eller halogen-substituert fenyl eller laverealkylthio, omdannes ved hjelp av hydrogenolyse i et sluttprodukt med formel I, hvori i stedet for nevnte grupper er bundet hydrogen, h) et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en nitrogruppe, reduseres denne til primære aminogrupper og den dannede forbindelse omdannes hvis ønsket, ved acylering i en tilsvarende acylaminoforbindelse eller i) et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en aminolaverealkylgruppe, omdannes denne ved acylering i en tilsvarende laverealkoksykarbonylaminolaverealkylgruppe eller k) et sluttprodukt med formel I, hvori R inneholder en cyanogruppe, omdannes denne ved reduksjon til en aminometylgruppe eller 1) et sluttprodukt med formel I, hvori R er substituert med lett avspaltbare grupper omdannes ved omsetning med en laverealkanol, laverealkanthiol, laverealkylpiperazino eller hydroksypiperidin i et sluttprodukt med formel I, hvor R er substituert med lavere-alkoksy, laverealkylthio eller en hydroksypiperidinogruppe, eller m) eventuelt dannede ikke N-oksyderte sluttprodukter med formel I oksyderes til de tilsvarende N-oksyder, eller dannede mono-, resp. di-N-oksyder av sluttproduktet med formel'I reduseres til det ikke N-oksyderte sluttprodukt, og hvis ønsket over-føres et dannet salt i den frie forbindelse med formel I eller en annen fri forbindelse i et terapeutisk anvendbart salt med formel I.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-metylthio-2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-klor-2-(3'-tert.-butyl-amino-2 '-hydroksy-propyloksy)pyrazin omsettes med metylmercaptan, og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av 3~etylthio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propyloksy)-pyrazin omsettes med etylmercaptan, og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-etylthio-2-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroksy-propyloksy)-pyrazin ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-klor-2-(3'-tert.butyl-amino-2 '-hydroksy-propyloksy)-pyrazin omsettes med etylmercaptan, og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart .syreaddisj onssalt.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-3~klor-pyridin ifølge krav 1, karakterisert ved at 2- Cb'-isopropyl-2'-fenyl-oksazolidinyl-(5')7~metoksy-3-klor-pyridin hydrolyseres ved hjelp av fortynnet mineralsyre, og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-3-etoksy-pyridin ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-(3'-isopropyl-2'-fenyl-oxazolidinyl- (5')) -metoksy-3-etoksy-pyridin hydrolyseres ved hjelp av fortynnet mineralsyre og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(3'-tert.butyl-amino-2 '-hydroksy-propoksy)-3-etoksy-pyridin ifølge krav 1, karakterisert ved at 2- [3'-tert.butyl-2'-fenyl-oxazolidinyl- (5'))-metoksy-3-etoksy-pyridin hydrolyseres ved hjelp av fotynnet mineralsyre} og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av 1-tert.butylamino-3-(3-cyan-pyridin-2-yloksy)-2-propanol ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-tert.butyl-5-(3_cyan-pyridin-2-yloksymetyl)-2-fenyl-oxazolidin hydrolyseres ved hjelp av fortynnet mineralsyre og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et, terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyrazin ifølge krav 1, karakterisert ved at i 3-klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy )-pyrazin erstattes klor ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen med hydrogen og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

10. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(3'-isopropylamino-2 '-hydroksy-propoksy)-pyrimidin ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-f3'-isopropyl-2'-fenyloxazolidinyl-(5')]-metoksy-pyrimidin hydrolyseres ved hjelp av fortynnet mineralsyre og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

11. Fremgangsmåte til fremstilling av 5-(2'-n-butoksy-karbonylaminoetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-(2'-aminoetyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-pyridin omsettes med klormaursyre-n-butylester, og hvis ønsket over-føres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.

12. Fremgangsmåte til fremstilling av 3~klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-5-(2'-metoksykarbonylamino-etyl)-pyridin ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-(2'-aminoetyl)-3~klor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy ) -pyridin omsettes med klormaursyremetylester og hvis ønsket overføres den dannede forbindelse i et terapeutisk anvendbart syreaddisjonssalt.