PL100314B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych lHpirydylokBy-2-hydrokisy-3- aniinoipropanu o wzorze 1, w 'którym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza niz¬ szy irodnik o co najwyzej 7 atomach wegla> nizszy rodnik fenyloalki/lowy o co najwyzej 7 atenach we¬ gla w nizszym lancuchu alkilowym ewentualnie podistawiony w pierscieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co .najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca, Rs oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkano- iloaimmoalkiiowa o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszej czesci alkanoilowej 1 o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla w lancuchu alkilowym, R4 oznacza altom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwy¬ zej 7 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub atom chlorowca, pod warunMem, ze co najmniej jeden z symboli R8 i R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru, lub ich soli, zwlaszcza soli dopuszczalnych farmakologicznie.

Jako atom chlorowca wystepuje atom fluoru, bro¬ mu, a szczególnie chloru.

Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Dzialanie glówne polega na blokadzie adrenergicznych ^-receptorów, co daje sie stwier¬ dzic w róznych organach np. jako dzialanie po¬ wstrzymujace w porównaniu z efektami znanych stymulatorów ^-receptorów, takie jak dzialanie po¬ wstrzymujace czestoskurcz izoproterenolowy w wy- z izolowanym sercu swinki morskiej i izoproterenolo- we zluznienie w wyizolowanej tchawicy swinki morskiej przy stezeniu 0,001—3 ^g/ml, dzialanie po¬ wstrzymujace izoproterenolowy czestoskurcz i roz¬ szerzenie naczyn u uspionego kota przy dozylnym padaniu 0,01^30 ^g/fcg i.v. Omawiane zwiazki na¬ leza albo do klasy nie kardioselektywnych substan¬ cji blokujacych ^-receptory, to znaczy blokuja one ^-receptory w naczyniach wzglednie w tchawicy w podobnych lub nawet mniejszych dawkach lub stezeniach, niz ^-receptory w sercu, albo naleza do klasy tak zwanych kardioselektywnych substancji blokujacych ^-receptory, to znaczy blokuja precep¬ tory serca juz w takim zakresie dawkowania wzglednie stezenia, który jeszcze nie powoduje blo¬ kady /^preceptorów w naczyniach wzglednie w tcha¬ wicy. Czesc tych zwiazków wykazuje jako dodatko¬ wa wlasciwosc tak zwana swoMa czynnosc sympa- tykomimetyczna (ISA), to znaczy zwiazki te powo¬ duja obok /^-blokady (dzialanie glówne) czesciowa ^stymulacje.

Nowe zwiazki mozna wiec stosowac do leczenia schorzen ukladu sercowo-naczyniowego. Substancje blokujace ^-receptory mozna stosowac do leczenia Angina pectoris, nadcisnienia i zaklócen rytmu ser¬ ca. Preparaty kardioselektywne maja te wyzszosc nad ndekardioselektywnymi, ze w dawkach wyma¬ ganych do blokady ^-receptorów serca nie nalezy oczekiwac jeszcze blokady ^-receptorów w innych organach. Nieznaczne jest wiec ryzyko wywolania 100 3143 100 314 4 niepozadanych dzialan ubocznych, na przyklad skur¬ czu oskrzeli. W przeciwienstwie do preparatów kar- dioselektywnych, niekardioselektywne preparaty albo blokuja ^-receptory we wszystkich organach w przyblizeniu równym stopniu, albo korzystnie blo¬ kuja ^-receptory w okreslonych organach, na przy¬ klad w naczyniach.

Zwiazki zestawione w podanej nizej tablicy ba¬ dano dn vitro pod wzgledem ich blokujacego dziala¬ nia na sercowe receptory-^. W trzeciej kalumnie tej tablicy podano interpolowane stezenia w ^g/tml, które w wyizolowanym sercu swinki morskiej we¬ dlug metody Langendorffa powoduja 50% zahamo¬ wanie czestoskurczowego oddzialywania 0,005 ^g/ml dawki siarczanu DL-iizoproterenolu (EC50).

Tablica Lpt 1 2 3 4 6 7 8 9 11 Nazwa substancji czynnej chlorowodorek 2-(3'-iizopro(pyloami- no-2'-hydroksypropoiksy) -3-chloropi- rydyny Vs-fumaran 1^izopropyloamino-3-(3- ^metylopirydynyl-2-oksy)-propano- lu-2 Va-fumaran 2-(3'-izopropyaoamino^2'- -hydroksypropOksy)-3-et)okByW*y- dyny fumaran 3-chloro-2-(3'-izopropylo^ amino-2'-hydroksypropolksy)-5-(2'- ^metoksykarbonyloaminoetylo) -piry¬ dyny 1/2-fumaran 5-(2'-n-butoksykarbo- nyloan^noetylo)-2-(3'-izopropylo- anTino-2'-hydroksypropdksy)-pliry- dyny '/t-fumaran 2-(3'-III-rz.-butyloami- no-2'-hyo^oksypropoksy) -3-etoksy- pirydyny fumaran 5-(2'-etoksykarfbonyloami- noetylo)-3-chloro-2^(3/-iaopropylo- ammo-2'-hydraksypropoksy)-piry¬ dyny 2-[2/-hydroikisy-3/-(l-metylo-3-feny- lojpropyloamino)npropoksy] -3-me- tylopirydyna V2-fumaran 2-(3'-izopropyloainino- -2'-hydroksypiropo(kisy)-5-(2/-meto- ksykarbonylo-aminoetylo)-pirydyny 2-(2'-hydroksy-3/-izo(propyloamino- -propoksy) -5-(n-butoksykarbo- nylo-amiuiometylo)ipirydyna 1/2-fumaran l-izopropyloanimo-3-'(pi- rydynyl-4^oksy)npropanolu-2 [znany z J.Med.Chem. 15, 1321^1324 (1972)] ECeo 0,019 0,06 i 0,016 0,057 0,075 0,014 0,03 0,036 0,6 0,4 0,9 40 45 50 Z podanej tablicy wynika, ze zbadane nowe zwiazki nr 1—10 sa ze wzgledu na stezenie sku¬ tecznego zahamowania EC50 do okolo 64-krotnie silniej dzialajace niz znany zwiazek pirydynowy nr 11 o zblizonej strukturze chemicznej i kierunku dzialania, 60 65 Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole imaja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza nienasy¬ cony rodnik odpowiadajacy grupie o wzorze 4 a Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tego zwiazku, poddaje sie redukcji. Redukcje te prze¬ prowadza sie w zmiany sposób, na ogól za pomoca wodorku dwóch meitali lekkich, takiego jak boro¬ wodorek lub glinowodorek metalu alkalicznego, np. wodorek litowoglinowy, za pomoca wodorków, ta¬ kich jak boroetan, za pomoca cyjanobarowodorku sodowego lub za pomoca wodoru w obecnosci kata¬ lizatora uwodornienia, takiego jak platyna, pallad lub nikiel, np. nikiel Raney'& Reakcje te prowadzi sie celowo w srodowisku nizszego alkanolu o co naj¬ wyzej 4 atomach we^la, takiego jak metanol.

Zasade Schiffa o wzorze 2 mozna wytworzyc in situ w mieszaninie reakcyjnej, wprowadzajac sub- strait o wzorze 3 razem z ketozwiazkiem odpowiada¬ jacym grupie o wzorze 4 i wówczas przeprowadza¬ jac redukcje.

Do postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku zaliczaja sie takze te postepowania, w których skladniki reakcji ewentualnie wystepuja w postaci soli.

W zaleznosci od warunków postepowania i sub¬ stancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty konco¬ we w postaci wolnej lub w postaci ich soli addy¬ cyjnych z kwasami. I tak mozna otrzymywac na przyklad sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie takze ich hemi-, mono-, seskwi- lub polihydraty. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac w wolne zwiazki w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków zasadowych, takich jak alkalia lub wymieniacze jo¬ nowe. Otrzymane wodne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.

Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami sto¬ suje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do wytwarzania soli dopuszczalnych farmakologicznie.

Jako kwasy stosuje sie wiec np. kwasy chlorowco- wodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicyklicz- ne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karbo¬ ksylowe lub sulfonowe, talkie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy lub ptiirogronowy, ponadto kwas fenylooctowy, benzoesowy, antranilowy, n-hy- drdksybenzoesowy, salicylowy, emlbonowy, metano- sulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfono- wy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosullfoniowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfonilowy lub kwas cyMoheksyloaniinosulfonowy. Te i inne sole nowych zwiazków, takie jak pikryniany lub nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania otrzymanych wodnych zasad, przy czym wolne za¬ sady przeprowadza sie w sole, oddziela je i z sold ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisly zwiazek miedzy nowymi zwiazkami w postaci wol¬ nej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków w calym opisie nalezy rozumiec równiez"odpo¬ wiednie sole.

Nowe zwiazki w zaleznosci od rodzaju substancji5 100 314 wyjsciowych oraz warunków postepowania moga wystepowac jako enancjomery lub racematy, albo w przypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asy¬ metryczne atomy wegla, równiez jako mieszaniny izomerów {mieszaniny nacemaltów).

Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra- cematów) mozna na podstawie róznic fizyko-che¬ micznych skladników rozdzielic na obydwa stereo- izomeryczne (diastereomeryczne) czyste racematy w znany sposób, na przyklad droga,chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.

Otrzymane racematy mozna w znany sposób, na przyklad pirzez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganiz¬ mów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwa¬ sem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym i roz¬ dzielenie otrzytmanych w ten sposób soli, na przy¬ klad na podsitawie ich róznej rozpuszczalnosci, roz¬ dzielic na diasitereomery, z których mozna uwolnic enancjomery przez dzialanie odpowiednich srodków.

Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza postacie DiL kwasu winowego, kwas diwuK>-tolui- lowinowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas aspa¬ raginowy, lub kwas chinowy. Korzystnie wyodreb¬ nia sie bardziej czynny sposród obydwu enancjome- rów.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania produktów koncowych omówionych we wstepie opisu, a zwlaszcza do produktów specjalnie opisanych i podkreslonych jako korzystne.

Substancje wyjsciowe sa znane lub mozna je otrzymac w znany sposób, jezeli sa nowe. I tak np. z 3^benzylo-5-hydroksymetylo-2-fenylooksazolidyna, która jest dostepna na drodze reakcji glicydu glice¬ rynowego z benzyloaimna i nastepnej kondensacji otrzymanego 3-benizyloaminopropanodiolu-l,2 z ben¬ zaldehydem, mozna otrzymac zwiazek o wzorze 3 na drodze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 i nastep¬ nej hydiroliizy rozcienczonyin kwasem solnym do od¬ powiedniej 2-(3'-benizyloamino-2/-hydroksypropo- ksy)-Jt8,R4-pirydyny oraz jej katalitycznego odben- zylowania do odpowiedniej 2-(3'-amino-2/-hydroksy- propoksy)-VR8,R4^pirydyny.

Ponadto zwiazek o wzorze 6 mozna przeksztalcac za pomoca 5-hydroksymetylo-2-fenylooksazolidyny w odpowiednia 2-[2'-fenyiooksazolidynylo-(5')]-me- toksy-Rs,R4-piirydyne, a te mozna za pomoca kwasu nieorganicznego, np. 4n kwasu solnego, zhydrolizo- wac do odpowiedniej 2-(3'-amino-2'-hydrokByp(ropo- ksy)HRs,R4-piirydyny. Substancje wyjsciowe moga wystepowac równiez w postaci enancjomerów.

Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z farmaceu¬ tycznym nosnikiem organicznym lub nieorganicz¬ nym, stalym lub cieklym, nadajacym sie na przy¬ klad do stosowania dojeBtowego lub pozajelitowego.

Jako takie nosniki stosuje sie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, zela¬ tyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, gli¬ kole polialkilenowe, wazelina, cholesteryna i inne znane nosniki leków.

Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, mascia kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na przyklad eliksiry lub syropy), zawie- siny lub emulsje. Sa one ewentualnie sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub substancje buforowe. Moga one zawierac jeszcze inne substancje cenne terapeutycznie. Preparaty mo¬ gace równiez znalezc zastosowanie w weterynarii wytwarza sie w znany sposób.

Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przy¬ padku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala okolo 75 kg. Podane nizej przyklady objasniaja bli¬ zej sposób wedlug wynalazku. W przykladach tem¬ perature w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. Do roztworu 3,6 g 2-(3'-aimino-2'- -hydroksy-»propoksy)-3-me^tylo-pirydyny i 1,5 g cy- janoborowodorku sodowego w 70 mi metanolu, po dodaniu 4 ml 2n metanolowego roztworu 'kwasu sol¬ nego wkrapla sie 12 ml acetonu mieszajac w ciagu okolo 30 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje w prózni i zakwasza 2n kwasem sol¬ nym. Wodny roztwór wytrzasa raz z 30 ml eteru, oddziela faze kwasna i alkalizuje stezonym lugiem sodowym. Przez ekstrakcje octanem etylowym wy¬ odrebnia sie 2-(2'-hydmksy-3/Jizopropyloarnino-pro- poiksy)-3-metyloipirydyne, która destyluje wobec chlodnicy kulkowej w temperaturze 130^140° pod cisnieniem 0,03 mm Hg i której fumaran po prze- krystalizowaniiu z ukladu metanol—aceton wykazu¬ je temperature topnienia 153—155°.

Produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: a) Glicyd glicerynowy i benzyaoaimine poddaje sie reakcji w znany sposób i otrzymuje 3-benzyloami- noipropanodiol-1,2 [temperatura wrzenia 160— 40 17070,01 mm Hg]. b) 3Hbenzyloamino-propanodiol-l,2 z benzaldehy¬ dem przeprowadza sie w znany sposób w 3-benzylo- -5^yd!roksymetylo-2-fenylooksazolidyne, o tempera¬ turze wrzenia 168^17170,005 mam Hg. 45 c) Stosujac 2-bromo-3-metylo-pirydyne i 3-benzy- lo-5-hydroksy-metylo-2^fenylooksa2olidyne w znany sposób otrzymuje sie 2-(3/Hbenzyloamino-2/-hydro- kBypix)pokBy)-3-metylo^pirydyne, która po przekry- stallizowaniu z ukladu octan etylu/cykloheksan wy- 50 kazuje temperatuire -topnienia 77—82°. d) Katalityczne" odbenzylowanie roztworu 28,3 g 2-(3%benzyloammo-2/-hydrOksyplroipoksy)-3Hmetylo- npirydyny w 300 ml octanu etyki, w obecnosci 12 g palladu na nosniku weglowym (5%) prowadzi do 55 otrzymania 2-(3/-armno-2'-hydTol^3rpropoksy)-3-me- tylo-pirydyny, która destyluje przez chlodnice kul¬ kowa w temperaturze 120-^130° pod cisnieniem 0,07 mm Hg.

Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I 60 lecz stosujac 6,22 g surowej 5-(2/-nHbutoksykarbo- nyloammo-etyIo)-2-(3'-amiiino-2'-^ - -pirydyny otrzymuje sie 5^(2'-n4>utcksykarbonylo- ammoetylo)-2-(3/-izopropyloammo-2/-hydrote poksy)-pirydyne, która po przekrystalizowaniu z bu- 65 tanonu wykazuje temperature topnienia 93—95°7 100 314 8 i której obojetny fuimaran wykazuje temperature topnienia 145—147°.

Suhstrat wytwarza sie np. sposobem omówionym nizej: a) Do roztworu 30,4 g (6-chlcax>-3-piJTdyno)-ace- 5 tonitrylu w 90 ml metanolu po dodaniu okolo 10 g zawiesiny niklu Raney'a wkrapla sie w temperatu¬ rze 50—60° roztwór 7,6 g 'borowodorku sodowego w 25 ml 8n lugu sodowego. Chlodzac calosc utrzy¬ muje sie w temperaturze 50—60°. Po wkropleniu io mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu dalszych 20 minut w temperaturze okolo 50°. Na¬ stepnie chlodzi sie, niikiel odsacza sie, a przesacz odparowuje filie pod próznia. Jako pozostalosc otrzy¬ many ciemnoczerwono zabarwiony olej miesza sie is z 15 g stalego wodorotlenku potasowego, a powsta¬ la zawiesine ekstrahuje sie wyczerpujaca 200 ml dwuchlorometanu. Po suszeniu i odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie olej, z którego droga de¬ stylacji w wysokiej prózni wyodrebnia sie w tern- 20 perarturze 76—80° pod cisnieniem 0,02 mm Hg 5-(2'- -aintooetylo)-2-cMoropiiiydyne w postaci bezbar¬ wnego oleju. b) Roztwór 7,2 g 5-(2'najninoeiylo)-2HChloiropdirydy- ny w mieszaninie 40 ml izopropanolu i 40 ml wody 25 mieszajac zadaje sie w temperaturze 20—35° kro¬ plami 8,9 ml cMoromrówczanu n-butylowy.

Mieszanine reakcyjna miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, odparowuje pod próznia, a pozostalosc zadaje sie 30 ml wody. 30 Mieszanine te ekstrahuje sie 70 ml octanu etylowe¬ go, warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie pod próznia. Pozostalosc stanowi surowa ^(2/-n-butoksyfcarbonyloaniinoetylo)-2-chloropiry- 35 dyne, która w otrzymanej postaci stosuje sie w dal¬ szej reakcji. c) Roztwór 38,4 g 5-hydlro(ksymetylo-2-fenylooksa- zolidyny w 300 ml 1,2-dwumetoksyetanu zadaje sie w temperaturze 20—40° ostroznie porcjami 6,1 g za- 40 wftesdny wodorku sodowego (55%), a po zaniku pia¬ ny miesza sie nadal w ciagu 1—2 godzin w tempe¬ raturze 40°. Nastepnie dodaje sie 18,6 g 5-(2'-n-bu- totasykarbonyloaimmo-etylo)-2-cM i te mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin 45 w temperaturze 80°. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próznia rozpuszcza sie w eterze pozostalosc po odparowaniu, przemywa woda, roztwór eterowy su¬ szy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznia. Otrzymuje sie surowa 2-[2-fenylooksa- so zoiidynylo-(50]^metokBy-5-(2'-n4w^ amdnoetylo)-pdrydyne. d) Roztwór 26,8 g 2-[2/-fenylooksazolMynylo-(5')]- -metotay^-(2'-n4butoksykaTfoonylc)G^ -pi¬ rydyny w 100 ml etanolu zadaje sie 60 ml 4n kwasu 55 solnego li pozostawia w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w 120 ml wody, a roztwór ten ekstrahuje sie 120 ml eteru etylowego.

Warstwe wodna oddziela sie, alkailizuje w tempera- 60 turze 0° lugiem potasowym i ekstrahuje eterem. Po suszeniu warstwy eterowej nad siarczanem sodo¬ wym i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie surowa 5^2'n^butoksyfcarbc«iyloamino-etylo)-2- -(3'-am1no-2'-hydrokBypax)pctay)Hpdrydyne. 65 Przyklad III. Analogicznie postepujac jak w przykladzie I lecz stosujac 6,1 g surowej 5-(2'- -metcksykarbonyloamiinoetylo)-3-chloro-2-(3'-ami- no-2'-hydiXDksypropoksy)^pirydyne otrzymuje sie 5- -(2'-metoksyfcarbonyloaniinoetylo^ -izapropyloaniMo-2'-hydiroksypa która po przekrystalizowaniu z eteru etylowego wykazuje temperature topnienia 99—101°, a jej obojetny fumaran po przekrystalizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 179—180°.

Substrat wytwarza sie np. sposobem omówionym nizej. a) Surowy chlorek kwasu 5,6-dwuchloronikbtyno- wego, który otrzymuje sie z 279 g kwasu 2-hydro- ksypiiydynokarboksylowego-<5, redukuje sie za po¬ moca 185 g borowodorku sodowego w 3,2 litra wo¬ dy do 2,3-dwuchloro-5-hydroksymetylopirydyny o temperaturze topnienia 72—75°, analogicznie do metody podanej przez F. E. Zieglea^a i J. G. Swee- ny*ego w I. Org. Ohem, 34, 3545 (1969). /b) 2,3-dwuchlcco-5-hydroksymetylopirydyne pod¬ daje sie w znany sposób reakcji z chlorkiem tio- nylu, otrzymujac 5-chlorometylo-2,3^wuchloropiry- dyne, a te bez dalszego oczyszczania wprowadza sie w reakcje z cyjankiem sodowym [np. analogicznie do metody podanej przez L. A. Carlsorta i wspól¬ pracowników w Acta Phainm, Suscica 9, 411 (1972)].

Tak otrzymany (5,6-dwucMoroptirydyno-3)-acetoni- tryl po przekrystalizowaniu z eteru etylowego wy¬ kazuje temperature topnienia 72-^75°. c) 85,5 g (5,6-dwuchloropdrydyno-3)-acetoni1rylu w 200 ml metanolu redukuje sie analogicznie jak w przykladzie Ha (za pomoca 18,5 g borowodorku sodowego w 65 ml stezonego lugu sodowego i 20 g niklu Raney^). Z otrzymanego surowego produktu otrzymuje sie 5-(2'-aniinoetylo)-2,3^wudWoropiry- dyne na drodze destylacji przez chlodnice kulkowa pod cisnieniem 0,08 mm Hg na lazni o temperatu¬ rze 95—115°. d) Analogicznie jak w przykladzie Ilb, z 7,46 g -(2/Hanimoe/tylo)-2,3^wuchloTOpdir^ i 5,4 ml cMoromrówczanu etylowego otrzymuje sie surowa -(2'-metoksykarbQnyloaiminoetylo)-2,3-dwuchloro- pirydyne. e) Analogicznie jak w przykladzie He, z 18,2 g -(2/-metoksykarbonylo-aminoetylo)-2,3-dwuchIoro- pirydyny otrzymuje sie 2-[2/nfenylooksazolidynylo- -(5')]^metoksy-5-(2'^metoksykarbonyloaminoetylo)- -3-chloropLrydyne w postaci surowego produktu, który bez oczyszczania poddaje sie dalszej reakcji. f) Analogicznie jak w przykladzie Ud, z 26,0 g 2-[2'-fenyaooksazolidynylo-(5')]-metoksy-5-(2'rmeto- l^ykai1>onyaoam!mo-e1ylo)-3-chloropirydyny otrzy¬ muje sie surowa 5-(2'HnetoksykailbonyloanTimo-ety- lo)-3Hchloro-2-(3'-amdno-2'-hydroksypropoksy)-pi¬ rydyne.

Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I: a) z 41, g 2-(3'-ammo-2'-hydróksypax)poksy)-3- chloropirydyny otrzymuje sie 2-(3/-izopropyloaniiIno- -2/-hydirOksypropoksy)-3-chloropirydyne, która po przekrystalizowaniu z ukladu -eter etylowy — eter naftowy wykazuje temperature topnienia 71—73° i której chlorowodorek (z ukladu metanol—aceton) wykazuje temperature topnienia 167—160°;9 100 314 b) z 4,3 g 2-(3/-amdno-2'-hydroikisyproipakisy-3Heto^ ksypirydyny otrzymuje sie 2-(3Mzopropyloamino-2'- hydroksypropoksyM-etoksypi która przez chlodnice kulkowa destyluje w temperaturze 130— 140° pod cisnieniem 0,3 mm Hg i której obojetny fuimaran po przekrystalizowamiu z butanonu wyka¬ zuje temperature topnienia 14^^144°.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- iydyldksy-2-hydroksy-3-amtoopropanu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, nizszy rodnik fenyloalkilo- wy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lan¬ cuchu alkilowym ewentualnie podstawiony w pier¬ scieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorome- tylowa luib atomem chlorowca, R3 oznacza atom wodoru luib nizsza grupe alkanoiloaminoaiLkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszej czesci 10 15 alkanoilowej i o co najwyzej 4 atomach wegla w lancuchu alkilowym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub atom chlorowca, pod warun¬ kiem, ze co najmniej jeden z symboli R8 i R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru, lub ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza nienasycony rodnik odpowiadajacy grupie o wzorze 4, a Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tego zwiazku, poddaje sie redukcji, otrzy¬ many racemat ewentualnie rozszczepia sie na enan- cjomery, otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie^za pomoca cyjanoborowodorku sodowegg.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze postepowanie prowadzi sie w srodowisku nizsze¬ go alkanolu o co najwyzej 4 atomach wegla jako rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol. CH, "TOCo^HrCH^-CH^-NH-C-R mór 1 ^CCo^CHrCH^-CHf N «R' Wzór Z "^jCo-CHrCH^-CHrNHj Wzór 3 CH, R, mor 4 **Q% Wzór 5 «4 IM Wtór 6