PL100314B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu Download PDFInfo
- Publication number
- PL100314B1 PL100314B1 PL1974184284A PL18428474A PL100314B1 PL 100314 B1 PL100314 B1 PL 100314B1 PL 1974184284 A PL1974184284 A PL 1974184284A PL 18428474 A PL18428474 A PL 18428474A PL 100314 B1 PL100314 B1 PL 100314B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- compound
- radical
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- GXLYDDJIIZWLFO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-pyridin-2-yloxypropan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CC=CC=N1 GXLYDDJIIZWLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 4
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 4
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 4
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N (5,6-dichloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- UDVDADJSSTWSRZ-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)CNC1C1=CC=CC=C1 UDVDADJSSTWSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RMNYHSJQXBBJON-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1OC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 RMNYHSJQXBBJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Br PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NNIPDXPTJYIMKW-UHFFFAOYSA-N iron tin Chemical compound [Fe].[Sn] NNIPDXPTJYIMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych pochodnych lHpirydylokBy-2-hydrokisy-3-
aniinoipropanu o wzorze 1, w 'którym Rt oznacza
atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza niz¬
szy irodnik o co najwyzej 7 atomach wegla> nizszy
rodnik fenyloalki/lowy o co najwyzej 7 atenach we¬
gla w nizszym lancuchu alkilowym ewentualnie
podistawiony w pierscieniu fenylowym nizsza grupa
alkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza
grupa alkoksylowa o co .najwyzej 7 atomach wegla,
grupa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca,
Rs oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkano-
iloaimmoalkiiowa o co najwyzej 7 atomach wegla
w nizszej czesci alkanoilowej 1 o co najwyzej 4 ato¬
mach wegla w lancuchu alkilowym, R4 oznacza
altom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwy¬
zej 7 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa
o co najwyzej 7 atomach wegla lub atom chlorowca,
pod warunMem, ze co najmniej jeden z symboli R8
i R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru, lub ich
soli, zwlaszcza soli dopuszczalnych farmakologicznie.
Jako atom chlorowca wystepuje atom fluoru, bro¬
mu, a szczególnie chloru.
Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬
makologiczne. Dzialanie glówne polega na blokadzie
adrenergicznych ^-receptorów, co daje sie stwier¬
dzic w róznych organach np. jako dzialanie po¬
wstrzymujace w porównaniu z efektami znanych
stymulatorów ^-receptorów, takie jak dzialanie po¬
wstrzymujace czestoskurcz izoproterenolowy w wy-
z
izolowanym sercu swinki morskiej i izoproterenolo-
we zluznienie w wyizolowanej tchawicy swinki
morskiej przy stezeniu 0,001—3 ^g/ml, dzialanie po¬
wstrzymujace izoproterenolowy czestoskurcz i roz¬
szerzenie naczyn u uspionego kota przy dozylnym
padaniu 0,01^30 ^g/fcg i.v. Omawiane zwiazki na¬
leza albo do klasy nie kardioselektywnych substan¬
cji blokujacych ^-receptory, to znaczy blokuja one
^-receptory w naczyniach wzglednie w tchawicy
w podobnych lub nawet mniejszych dawkach lub
stezeniach, niz ^-receptory w sercu, albo naleza do
klasy tak zwanych kardioselektywnych substancji
blokujacych ^-receptory, to znaczy blokuja precep¬
tory serca juz w takim zakresie dawkowania
wzglednie stezenia, który jeszcze nie powoduje blo¬
kady /^preceptorów w naczyniach wzglednie w tcha¬
wicy. Czesc tych zwiazków wykazuje jako dodatko¬
wa wlasciwosc tak zwana swoMa czynnosc sympa-
tykomimetyczna (ISA), to znaczy zwiazki te powo¬
duja obok /^-blokady (dzialanie glówne) czesciowa
^stymulacje.
Nowe zwiazki mozna wiec stosowac do leczenia
schorzen ukladu sercowo-naczyniowego. Substancje
blokujace ^-receptory mozna stosowac do leczenia
Angina pectoris, nadcisnienia i zaklócen rytmu ser¬
ca. Preparaty kardioselektywne maja te wyzszosc
nad ndekardioselektywnymi, ze w dawkach wyma¬
ganych do blokady ^-receptorów serca nie nalezy
oczekiwac jeszcze blokady ^-receptorów w innych
organach. Nieznaczne jest wiec ryzyko wywolania
100 3143
100 314
4
niepozadanych dzialan ubocznych, na przyklad skur¬
czu oskrzeli. W przeciwienstwie do preparatów kar-
dioselektywnych, niekardioselektywne preparaty
albo blokuja ^-receptory we wszystkich organach
w przyblizeniu równym stopniu, albo korzystnie blo¬
kuja ^-receptory w okreslonych organach, na przy¬
klad w naczyniach.
Zwiazki zestawione w podanej nizej tablicy ba¬
dano dn vitro pod wzgledem ich blokujacego dziala¬
nia na sercowe receptory-^. W trzeciej kalumnie
tej tablicy podano interpolowane stezenia w ^g/tml,
które w wyizolowanym sercu swinki morskiej we¬
dlug metody Langendorffa powoduja 50% zahamo¬
wanie czestoskurczowego oddzialywania 0,005 ^g/ml
dawki siarczanu DL-iizoproterenolu (EC50).
Tablica
Lpt
1
2
3
4
6
7
8
9
11
Nazwa substancji czynnej
chlorowodorek 2-(3'-iizopro(pyloami-
no-2'-hydroksypropoiksy) -3-chloropi-
rydyny
Vs-fumaran 1^izopropyloamino-3-(3-
^metylopirydynyl-2-oksy)-propano-
lu-2
Va-fumaran 2-(3'-izopropyaoamino^2'-
-hydroksypropOksy)-3-et)okByW*y-
dyny
fumaran 3-chloro-2-(3'-izopropylo^
amino-2'-hydroksypropolksy)-5-(2'-
^metoksykarbonyloaminoetylo) -piry¬
dyny
1/2-fumaran 5-(2'-n-butoksykarbo-
nyloan^noetylo)-2-(3'-izopropylo-
anTino-2'-hydroksypropdksy)-pliry-
dyny
'/t-fumaran 2-(3'-III-rz.-butyloami-
no-2'-hyo^oksypropoksy) -3-etoksy-
pirydyny
fumaran 5-(2'-etoksykarfbonyloami-
noetylo)-3-chloro-2^(3/-iaopropylo-
ammo-2'-hydraksypropoksy)-piry¬
dyny
2-[2/-hydroikisy-3/-(l-metylo-3-feny-
lojpropyloamino)npropoksy] -3-me-
tylopirydyna
V2-fumaran 2-(3'-izopropyloainino-
-2'-hydroksypiropo(kisy)-5-(2/-meto-
ksykarbonylo-aminoetylo)-pirydyny
2-(2'-hydroksy-3/-izo(propyloamino-
-propoksy) -5-(n-butoksykarbo-
nylo-amiuiometylo)ipirydyna
1/2-fumaran l-izopropyloanimo-3-'(pi-
rydynyl-4^oksy)npropanolu-2 [znany
z J.Med.Chem. 15, 1321^1324 (1972)]
ECeo
0,019
0,06 i 0,016
0,057
0,075
0,014
0,03
0,036
0,6
0,4
0,9
40
45
50
Z podanej tablicy wynika, ze zbadane nowe
zwiazki nr 1—10 sa ze wzgledu na stezenie sku¬
tecznego zahamowania EC50 do okolo 64-krotnie
silniej dzialajace niz znany zwiazek pirydynowy
nr 11 o zblizonej strukturze chemicznej i kierunku
dzialania,
60
65
Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze
1, w którym wszystkie symbole imaja wyzej podane
znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze
zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza nienasy¬
cony rodnik odpowiadajacy grupie o wzorze 4 a Rs
i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tego
zwiazku, poddaje sie redukcji. Redukcje te prze¬
prowadza sie w zmiany sposób, na ogól za pomoca
wodorku dwóch meitali lekkich, takiego jak boro¬
wodorek lub glinowodorek metalu alkalicznego, np.
wodorek litowoglinowy, za pomoca wodorków, ta¬
kich jak boroetan, za pomoca cyjanobarowodorku
sodowego lub za pomoca wodoru w obecnosci kata¬
lizatora uwodornienia, takiego jak platyna, pallad
lub nikiel, np. nikiel Raney'& Reakcje te prowadzi
sie celowo w srodowisku nizszego alkanolu o co naj¬
wyzej 4 atomach we^la, takiego jak metanol.
Zasade Schiffa o wzorze 2 mozna wytworzyc in
situ w mieszaninie reakcyjnej, wprowadzajac sub-
strait o wzorze 3 razem z ketozwiazkiem odpowiada¬
jacym grupie o wzorze 4 i wówczas przeprowadza¬
jac redukcje.
Do postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku
zaliczaja sie takze te postepowania, w których
skladniki reakcji ewentualnie wystepuja w postaci
soli.
W zaleznosci od warunków postepowania i sub¬
stancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty konco¬
we w postaci wolnej lub w postaci ich soli addy¬
cyjnych z kwasami. I tak mozna otrzymywac na
przyklad sole zasadowe, obojetne lub mieszane,
ewentualnie takze ich hemi-, mono-, seskwi- lub
polihydraty. Sole addycyjne nowych zwiazków
z kwasami mozna przeprowadzac w wolne zwiazki
w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków
zasadowych, takich jak alkalia lub wymieniacze jo¬
nowe. Otrzymane wodne zasady moga tworzyc sole
z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami sto¬
suje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do
wytwarzania soli dopuszczalnych farmakologicznie.
Jako kwasy stosuje sie wiec np. kwasy chlorowco-
wodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas
azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicyklicz-
ne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karbo¬
ksylowe lub sulfonowe, talkie jak kwas mrówkowy,
octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬
kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy,
maleinowy, fumarowy lub ptiirogronowy, ponadto
kwas fenylooctowy, benzoesowy, antranilowy, n-hy-
drdksybenzoesowy, salicylowy, emlbonowy, metano-
sulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfono-
wy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosullfoniowy,
toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfonilowy
lub kwas cyMoheksyloaniinosulfonowy. Te i inne
sole nowych zwiazków, takie jak pikryniany lub
nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania
otrzymanych wodnych zasad, przy czym wolne za¬
sady przeprowadza sie w sole, oddziela je i z sold
ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisly
zwiazek miedzy nowymi zwiazkami w postaci wol¬
nej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiaz¬
ków w calym opisie nalezy rozumiec równiez"odpo¬
wiednie sole.
Nowe zwiazki w zaleznosci od rodzaju substancji5
100 314
wyjsciowych oraz warunków postepowania moga
wystepowac jako enancjomery lub racematy, albo
w przypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asy¬
metryczne atomy wegla, równiez jako mieszaniny
izomerów {mieszaniny nacemaltów).
Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra-
cematów) mozna na podstawie róznic fizyko-che¬
micznych skladników rozdzielic na obydwa stereo-
izomeryczne (diastereomeryczne) czyste racematy
w znany sposób, na przyklad droga,chromatografii
i/lub frakcjonowanej krystalizacji.
Otrzymane racematy mozna w znany sposób, na
przyklad pirzez przekrystalizowanie z optycznie
czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganiz¬
mów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwa¬
sem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym i roz¬
dzielenie otrzytmanych w ten sposób soli, na przy¬
klad na podsitawie ich róznej rozpuszczalnosci, roz¬
dzielic na diasitereomery, z których mozna uwolnic
enancjomery przez dzialanie odpowiednich srodków.
Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza
postacie DiL kwasu winowego, kwas diwuK>-tolui-
lowinowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas
kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas aspa¬
raginowy, lub kwas chinowy. Korzystnie wyodreb¬
nia sie bardziej czynny sposród obydwu enancjome-
rów.
W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje
sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do
otrzymania produktów koncowych omówionych we
wstepie opisu, a zwlaszcza do produktów specjalnie
opisanych i podkreslonych jako korzystne.
Substancje wyjsciowe sa znane lub mozna je
otrzymac w znany sposób, jezeli sa nowe. I tak np.
z 3^benzylo-5-hydroksymetylo-2-fenylooksazolidyna,
która jest dostepna na drodze reakcji glicydu glice¬
rynowego z benzyloaimna i nastepnej kondensacji
otrzymanego 3-benizyloaminopropanodiolu-l,2 z ben¬
zaldehydem, mozna otrzymac zwiazek o wzorze 3
na drodze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 i nastep¬
nej hydiroliizy rozcienczonyin kwasem solnym do od¬
powiedniej 2-(3'-benizyloamino-2/-hydroksypropo-
ksy)-Jt8,R4-pirydyny oraz jej katalitycznego odben-
zylowania do odpowiedniej 2-(3'-amino-2/-hydroksy-
propoksy)-VR8,R4^pirydyny.
Ponadto zwiazek o wzorze 6 mozna przeksztalcac
za pomoca 5-hydroksymetylo-2-fenylooksazolidyny
w odpowiednia 2-[2'-fenyiooksazolidynylo-(5')]-me-
toksy-Rs,R4-piirydyne, a te mozna za pomoca kwasu
nieorganicznego, np. 4n kwasu solnego, zhydrolizo-
wac do odpowiedniej 2-(3'-amino-2'-hydrokByp(ropo-
ksy)HRs,R4-piirydyny. Substancje wyjsciowe moga
wystepowac równiez w postaci enancjomerów.
Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, w po¬
staci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja
te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z farmaceu¬
tycznym nosnikiem organicznym lub nieorganicz¬
nym, stalym lub cieklym, nadajacym sie na przy¬
klad do stosowania dojeBtowego lub pozajelitowego.
Jako takie nosniki stosuje sie substancje, które nie
reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, zela¬
tyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu,
talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, gli¬
kole polialkilenowe, wazelina, cholesteryna i inne
znane nosniki leków.
Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na
przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek,
czopków, mascia kremów lub w postaci cieklej jako
roztwory (na przyklad eliksiry lub syropy), zawie-
siny lub emulsje. Sa one ewentualnie sterylizowane
i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak
srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub
emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne
lub substancje buforowe. Moga one zawierac jeszcze
inne substancje cenne terapeutycznie. Preparaty mo¬
gace równiez znalezc zastosowanie w weterynarii
wytwarza sie w znany sposób.
Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przy¬
padku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala
okolo 75 kg. Podane nizej przyklady objasniaja bli¬
zej sposób wedlug wynalazku. W przykladach tem¬
perature w stopniach Celsjusza.
Przyklad I. Do roztworu 3,6 g 2-(3'-aimino-2'-
-hydroksy-»propoksy)-3-me^tylo-pirydyny i 1,5 g cy-
janoborowodorku sodowego w 70 mi metanolu, po
dodaniu 4 ml 2n metanolowego roztworu 'kwasu sol¬
nego wkrapla sie 12 ml acetonu mieszajac w ciagu
okolo 30 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie
w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym
odparowuje w prózni i zakwasza 2n kwasem sol¬
nym. Wodny roztwór wytrzasa raz z 30 ml eteru,
oddziela faze kwasna i alkalizuje stezonym lugiem
sodowym. Przez ekstrakcje octanem etylowym wy¬
odrebnia sie 2-(2'-hydmksy-3/Jizopropyloarnino-pro-
poiksy)-3-metyloipirydyne, która destyluje wobec
chlodnicy kulkowej w temperaturze 130^140° pod
cisnieniem 0,03 mm Hg i której fumaran po prze-
krystalizowaniiu z ukladu metanol—aceton wykazu¬
je temperature topnienia 153—155°.
Produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬
stepujacy:
a) Glicyd glicerynowy i benzyaoaimine poddaje sie
reakcji w znany sposób i otrzymuje 3-benzyloami-
noipropanodiol-1,2 [temperatura wrzenia 160—
40 17070,01 mm Hg].
b) 3Hbenzyloamino-propanodiol-l,2 z benzaldehy¬
dem przeprowadza sie w znany sposób w 3-benzylo-
-5^yd!roksymetylo-2-fenylooksazolidyne, o tempera¬
turze wrzenia 168^17170,005 mam Hg.
45 c) Stosujac 2-bromo-3-metylo-pirydyne i 3-benzy-
lo-5-hydroksy-metylo-2^fenylooksa2olidyne w znany
sposób otrzymuje sie 2-(3/Hbenzyloamino-2/-hydro-
kBypix)pokBy)-3-metylo^pirydyne, która po przekry-
stallizowaniu z ukladu octan etylu/cykloheksan wy-
50 kazuje temperatuire -topnienia 77—82°.
d) Katalityczne" odbenzylowanie roztworu 28,3 g
2-(3%benzyloammo-2/-hydrOksyplroipoksy)-3Hmetylo-
npirydyny w 300 ml octanu etyki, w obecnosci 12 g
palladu na nosniku weglowym (5%) prowadzi do
55 otrzymania 2-(3/-armno-2'-hydTol^3rpropoksy)-3-me-
tylo-pirydyny, która destyluje przez chlodnice kul¬
kowa w temperaturze 120-^130° pod cisnieniem
0,07 mm Hg.
Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I
60 lecz stosujac 6,22 g surowej 5-(2/-nHbutoksykarbo-
nyloammo-etyIo)-2-(3'-amiiino-2'-^ -
-pirydyny otrzymuje sie 5^(2'-n4>utcksykarbonylo-
ammoetylo)-2-(3/-izopropyloammo-2/-hydrote
poksy)-pirydyne, która po przekrystalizowaniu z bu-
65 tanonu wykazuje temperature topnienia 93—95°7
100 314
8
i której obojetny fuimaran wykazuje temperature
topnienia 145—147°.
Suhstrat wytwarza sie np. sposobem omówionym
nizej:
a) Do roztworu 30,4 g (6-chlcax>-3-piJTdyno)-ace- 5
tonitrylu w 90 ml metanolu po dodaniu okolo 10 g
zawiesiny niklu Raney'a wkrapla sie w temperatu¬
rze 50—60° roztwór 7,6 g 'borowodorku sodowego
w 25 ml 8n lugu sodowego. Chlodzac calosc utrzy¬
muje sie w temperaturze 50—60°. Po wkropleniu io
mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu
dalszych 20 minut w temperaturze okolo 50°. Na¬
stepnie chlodzi sie, niikiel odsacza sie, a przesacz
odparowuje filie pod próznia. Jako pozostalosc otrzy¬
many ciemnoczerwono zabarwiony olej miesza sie is
z 15 g stalego wodorotlenku potasowego, a powsta¬
la zawiesine ekstrahuje sie wyczerpujaca 200 ml
dwuchlorometanu. Po suszeniu i odparowaniu roz¬
puszczalnika otrzymuje sie olej, z którego droga de¬
stylacji w wysokiej prózni wyodrebnia sie w tern- 20
perarturze 76—80° pod cisnieniem 0,02 mm Hg 5-(2'-
-aintooetylo)-2-cMoropiiiydyne w postaci bezbar¬
wnego oleju.
b) Roztwór 7,2 g 5-(2'najninoeiylo)-2HChloiropdirydy-
ny w mieszaninie 40 ml izopropanolu i 40 ml wody 25
mieszajac zadaje sie w temperaturze 20—35° kro¬
plami 8,9 ml cMoromrówczanu n-butylowy.
Mieszanine reakcyjna miesza sie nadal w ciagu
1 godziny w temperaturze pokojowej, odparowuje
pod próznia, a pozostalosc zadaje sie 30 ml wody. 30
Mieszanine te ekstrahuje sie 70 ml octanu etylowe¬
go, warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy
nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparo¬
wuje sie pod próznia. Pozostalosc stanowi surowa
^(2/-n-butoksyfcarbonyloaniinoetylo)-2-chloropiry- 35
dyne, która w otrzymanej postaci stosuje sie w dal¬
szej reakcji.
c) Roztwór 38,4 g 5-hydlro(ksymetylo-2-fenylooksa-
zolidyny w 300 ml 1,2-dwumetoksyetanu zadaje sie
w temperaturze 20—40° ostroznie porcjami 6,1 g za- 40
wftesdny wodorku sodowego (55%), a po zaniku pia¬
ny miesza sie nadal w ciagu 1—2 godzin w tempe¬
raturze 40°. Nastepnie dodaje sie 18,6 g 5-(2'-n-bu-
totasykarbonyloaimmo-etylo)-2-cM i te
mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin 45
w temperaturze 80°. Po odparowaniu rozpuszczalnika
pod próznia rozpuszcza sie w eterze pozostalosc po
odparowaniu, przemywa woda, roztwór eterowy su¬
szy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje
pod próznia. Otrzymuje sie surowa 2-[2-fenylooksa- so
zoiidynylo-(50]^metokBy-5-(2'-n4w^
amdnoetylo)-pdrydyne.
d) Roztwór 26,8 g 2-[2/-fenylooksazolMynylo-(5')]-
-metotay^-(2'-n4butoksykaTfoonylc)G^ -pi¬
rydyny w 100 ml etanolu zadaje sie 60 ml 4n kwasu 55
solnego li pozostawia w ciagu 2 godzin w tempera¬
turze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod
próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w 120 ml wody,
a roztwór ten ekstrahuje sie 120 ml eteru etylowego.
Warstwe wodna oddziela sie, alkailizuje w tempera- 60
turze 0° lugiem potasowym i ekstrahuje eterem. Po
suszeniu warstwy eterowej nad siarczanem sodo¬
wym i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie
surowa 5^2'n^butoksyfcarbc«iyloamino-etylo)-2-
-(3'-am1no-2'-hydrokBypax)pctay)Hpdrydyne. 65
Przyklad III. Analogicznie postepujac jak
w przykladzie I lecz stosujac 6,1 g surowej 5-(2'-
-metcksykarbonyloamiinoetylo)-3-chloro-2-(3'-ami-
no-2'-hydiXDksypropoksy)^pirydyne otrzymuje sie 5-
-(2'-metoksyfcarbonyloaniinoetylo^
-izapropyloaniMo-2'-hydiroksypa
która po przekrystalizowaniu z eteru etylowego
wykazuje temperature topnienia 99—101°, a jej
obojetny fumaran po przekrystalizowaniu z etanolu
wykazuje temperature topnienia 179—180°.
Substrat wytwarza sie np. sposobem omówionym
nizej.
a) Surowy chlorek kwasu 5,6-dwuchloronikbtyno-
wego, który otrzymuje sie z 279 g kwasu 2-hydro-
ksypiiydynokarboksylowego-<5, redukuje sie za po¬
moca 185 g borowodorku sodowego w 3,2 litra wo¬
dy do 2,3-dwuchloro-5-hydroksymetylopirydyny
o temperaturze topnienia 72—75°, analogicznie do
metody podanej przez F. E. Zieglea^a i J. G. Swee-
ny*ego w I. Org. Ohem, 34, 3545 (1969).
/b) 2,3-dwuchlcco-5-hydroksymetylopirydyne pod¬
daje sie w znany sposób reakcji z chlorkiem tio-
nylu, otrzymujac 5-chlorometylo-2,3^wuchloropiry-
dyne, a te bez dalszego oczyszczania wprowadza sie
w reakcje z cyjankiem sodowym [np. analogicznie
do metody podanej przez L. A. Carlsorta i wspól¬
pracowników w Acta Phainm, Suscica 9, 411 (1972)].
Tak otrzymany (5,6-dwucMoroptirydyno-3)-acetoni-
tryl po przekrystalizowaniu z eteru etylowego wy¬
kazuje temperature topnienia 72-^75°.
c) 85,5 g (5,6-dwuchloropdrydyno-3)-acetoni1rylu
w 200 ml metanolu redukuje sie analogicznie jak
w przykladzie Ha (za pomoca 18,5 g borowodorku
sodowego w 65 ml stezonego lugu sodowego i 20 g
niklu Raney^). Z otrzymanego surowego produktu
otrzymuje sie 5-(2'-aniinoetylo)-2,3^wudWoropiry-
dyne na drodze destylacji przez chlodnice kulkowa
pod cisnieniem 0,08 mm Hg na lazni o temperatu¬
rze 95—115°.
d) Analogicznie jak w przykladzie Ilb, z 7,46 g
-(2/Hanimoe/tylo)-2,3^wuchloTOpdir^ i 5,4 ml
cMoromrówczanu etylowego otrzymuje sie surowa
-(2'-metoksykarbQnyloaiminoetylo)-2,3-dwuchloro-
pirydyne.
e) Analogicznie jak w przykladzie He, z 18,2 g
-(2/-metoksykarbonylo-aminoetylo)-2,3-dwuchIoro-
pirydyny otrzymuje sie 2-[2/nfenylooksazolidynylo-
-(5')]^metoksy-5-(2'^metoksykarbonyloaminoetylo)-
-3-chloropLrydyne w postaci surowego produktu,
który bez oczyszczania poddaje sie dalszej reakcji.
f) Analogicznie jak w przykladzie Ud, z 26,0 g
2-[2'-fenyaooksazolidynylo-(5')]-metoksy-5-(2'rmeto-
l^ykai1>onyaoam!mo-e1ylo)-3-chloropirydyny otrzy¬
muje sie surowa 5-(2'HnetoksykailbonyloanTimo-ety-
lo)-3Hchloro-2-(3'-amdno-2'-hydroksypropoksy)-pi¬
rydyne.
Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak
w przykladzie I:
a) z 41, g 2-(3'-ammo-2'-hydróksypax)poksy)-3-
chloropirydyny otrzymuje sie 2-(3/-izopropyloaniiIno-
-2/-hydirOksypropoksy)-3-chloropirydyne, która po
przekrystalizowaniu z ukladu -eter etylowy — eter
naftowy wykazuje temperature topnienia 71—73°
i której chlorowodorek (z ukladu metanol—aceton)
wykazuje temperature topnienia 167—160°;9
100 314
b) z 4,3 g 2-(3/-amdno-2'-hydroikisyproipakisy-3Heto^
ksypirydyny otrzymuje sie 2-(3Mzopropyloamino-2'-
hydroksypropoksyM-etoksypi która przez
chlodnice kulkowa destyluje w temperaturze 130—
140° pod cisnieniem 0,3 mm Hg i której obojetny
fuimaran po przekrystalizowamiu z butanonu wyka¬
zuje temperature topnienia 14^^144°.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- iydyldksy-2-hydroksy-3-amtoopropanu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, nizszy rodnik fenyloalkilo- wy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lan¬ cuchu alkilowym ewentualnie podstawiony w pier¬ scieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorome- tylowa luib atomem chlorowca, R3 oznacza atom wodoru luib nizsza grupe alkanoiloaminoaiLkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszej czesci 10 15 alkanoilowej i o co najwyzej 4 atomach wegla w lancuchu alkilowym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub atom chlorowca, pod warun¬ kiem, ze co najmniej jeden z symboli R8 i R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru, lub ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza nienasycony rodnik odpowiadajacy grupie o wzorze 4, a Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub sól tego zwiazku, poddaje sie redukcji, otrzy¬ many racemat ewentualnie rozszczepia sie na enan- cjomery, otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie^za pomoca cyjanoborowodorku sodowegg.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze postepowanie prowadzi sie w srodowisku nizsze¬ go alkanolu o co najwyzej 4 atomach wegla jako rozpuszczalnika.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol. CH, "TOCo^HrCH^-CH^-NH-C-R mór 1 ^CCo^CHrCH^-CHf N «R' Wzór Z "^jCo-CHrCH^-CHrNHj Wzór 3 CH, R, mor 4 **Q% Wzór 5 «4 IM Wtór 6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH244473A CH584209A5 (en) | 1973-02-20 | 1973-02-20 | 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100314B1 true PL100314B1 (pl) | 1978-09-30 |
Family
ID=4233957
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974168938A PL94250B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | |
| PL1974203732A PL101376B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184285A PL100172B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189132A PL98967B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184284A PL100314B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184283A PL100171B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189131A PL98964B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974168938A PL94250B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | |
| PL1974203732A PL101376B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184285A PL100172B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189132A PL98967B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974184283A PL100171B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189131A PL98964B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5823666A (pl) |
| CH (1) | CH584209A5 (pl) |
| FI (1) | FI60391C (pl) |
| HU (1) | HU173821B (pl) |
| MC (1) | MC1013A1 (pl) |
| NO (1) | NO139682C (pl) |
| PL (7) | PL94250B1 (pl) |
| SU (3) | SU659089A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA741070B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517188A (en) * | 1983-05-09 | 1985-05-14 | Mead Johnson & Company | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4426346A1 (de) * | 1994-07-25 | 1996-02-01 | Basf Ag | Herbizide Pyrazinderivate |
-
1973
- 1973-02-20 CH CH244473A patent/CH584209A5/de not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-23 FI FI193/74A patent/FI60391C/fi active
- 1974-02-13 NO NO740486A patent/NO139682C/no unknown
- 1974-02-18 SU SU741995950A patent/SU659089A3/ru active
- 1974-02-19 PL PL1974168938A patent/PL94250B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974203732A patent/PL101376B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184285A patent/PL100172B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974189132A patent/PL98967B1/pl unknown
- 1974-02-19 HU HU74CI1447A patent/HU173821B/hu unknown
- 1974-02-19 MC MC1097A patent/MC1013A1/fr unknown
- 1974-02-19 ZA ZA00741070A patent/ZA741070B/xx unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184284A patent/PL100314B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184283A patent/PL100171B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974189131A patent/PL98964B1/pl unknown
-
1975
- 1975-05-27 SU SU7502137664A patent/SU577978A3/ru active
- 1975-06-06 SU SU752141281A patent/SU593657A3/ru active
-
1982
- 1982-07-30 JP JP57132301A patent/JPS5823666A/ja active Pending
- 1982-07-30 JP JP57132300A patent/JPS603391B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS603391B2 (ja) | 1985-01-28 |
| MC1013A1 (fr) | 1974-10-18 |
| FI60391C (fi) | 1982-01-11 |
| ZA741070B (en) | 1975-01-29 |
| FI60391B (fi) | 1981-09-30 |
| HU173821B (hu) | 1979-08-28 |
| NO740486L (no) | 1974-08-21 |
| SU593657A3 (ru) | 1978-02-15 |
| PL94250B1 (pl) | 1977-07-30 |
| JPS5823666A (ja) | 1983-02-12 |
| SU659089A3 (ru) | 1979-04-25 |
| PL98967B1 (pl) | 1978-06-30 |
| NO139682C (no) | 1979-04-25 |
| SU577978A3 (ru) | 1977-10-25 |
| PL101376B1 (pl) | 1978-12-30 |
| PL100171B1 (pl) | 1978-09-30 |
| NO139682B (no) | 1979-01-15 |
| CH584209A5 (en) | 1977-01-31 |
| JPS5823675A (ja) | 1983-02-12 |
| PL100172B1 (pl) | 1978-09-30 |
| PL98964B1 (pl) | 1978-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1998050372A1 (de) | Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln | |
| JPS6149297B2 (pl) | ||
| EP0006614B1 (en) | Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| PL96308B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych fenyloalkiloamin | |
| JPS6341904B2 (pl) | ||
| CN114292231A (zh) | 一种2-甲基-8-取代基-喹啉及其制备方法 | |
| PL100314B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu | |
| EP0015615A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| KR20200128660A (ko) | 특정 메소이온성 살충제의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| SK14698A3 (en) | Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof | |
| MXPA98000963A (en) | Derivatives of benzene sulfonamide, its preparation and its applications in terapeut | |
| WO1999062883A1 (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors | |
| NL8701214A (nl) | 3-(hydroxymethyl)-isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. | |
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| US4436740A (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines | |
| US2945040A (en) | Certain isonicotinic aod-n-oxtoe poly- | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones | |
| EP0065908B1 (fr) | ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| FR2484416A1 (fr) | Derives 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine et procede pour la production de ces derives | |
| KR790001497B1 (ko) | 치환 피리딘류의 제법 | |
| US20040116692A1 (en) | Reductive alkylation of saturated cyclic amines | |
| JPS60132961A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| KR840001077B1 (ko) | N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법 |