PL98964B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu Download PDFInfo
- Publication number
- PL98964B1 PL98964B1 PL1974189131A PL18913174A PL98964B1 PL 98964 B1 PL98964 B1 PL 98964B1 PL 1974189131 A PL1974189131 A PL 1974189131A PL 18913174 A PL18913174 A PL 18913174A PL 98964 B1 PL98964 B1 PL 98964B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group
- radical
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- -1 1-pyrazinyloxy-2-hydroxy-3-aminopropyl Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- QKXFPUNRUTVAIT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-pyrazin-2-yloxypropan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CN=CC=N1 QKXFPUNRUTVAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYUWXGWHTRPERF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylsulfanylpyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1SC1=CC=CC=C1 RYUWXGWHTRPERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNOAXSVPMXZKBT-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-5-yl)methanol Chemical compound CC(C)N1CC(CO)OC1C1=CC=CC=C1 HNOAXSVPMXZKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMCQXCPTQKOHCY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C(Cl)=N1 IMCQXCPTQKOHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJWQHGKWAUOBU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(2-methoxyethoxy)pyrazine Chemical compound COCCOC1=NC=CN=C1Cl ABJWQHGKWAUOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JERBWURCWWHQBK-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methanol Chemical compound CC(C)(C)N1CC(CO)OC1C1=CC=CC=C1 JERBWURCWWHQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1C WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZUJEXEMDUYCJ-UHFFFAOYSA-N [2-phenyl-3-(4-phenylbutan-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)OC(C=2C=CC=CC=2)N1C(C)CCC1=CC=CC=C1 HGZUJEXEMDUYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-pirazynyloksy-2-hydro- ksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym R± o- znacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 o- znacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik fenyloalkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony nizszymi grupami alki¬ lowymi lub alkoksylowymi o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla w kazdej, grupa trójfluorometyIowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjanoalkilowy lub karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach weg¬ la w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik karbo¬ ksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cykloalkano- lem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkano- lem lub ewentualnie podstawionym przez chloro¬ wiec, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co nawyzej 7 atomach wegla nizszym fenyloalkano- lem o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, lub nizszy rodnik karabamoiloalkilo- wy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe alkilenowa o 3—7 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, przez nizsza gru¬ pe oksaalkilenowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 a- tomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe azaalkilenowa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe cyjanowa, hydroksylowa, nizszy rodnik al*- kilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rod' nik aminoalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkenylo- wy, nizsza grupe alkiloaminowa, nizsza grupe dwu- alkiloaminowa lub nizsza grupe alkilosulfonylowa o co nawyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów alkilowych, nizsza grupe alka- noiloaminowa, nizszy rodnik fenyloalkanoiloami- nowy o co najwyzej. 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupe" alkenylowa, nizsza grupe alkoksylo¬ wa, nizsza grupe alkenyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, lub nizszy rodnik alkoksykarbonyloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik alkanoiloaminoalkilowy, nizszy rodnik al- kanoiloaminoalkilenowy, lub ewentualnie podsta¬ wiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, niz¬ sza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksy¬ lowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych nizszych grup, rodnik fenyloniskoalkanoiloaminoniskoalkilo- wy lub fenyloniskoalkanoiloaminoniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów, rodnik niskoalkoksykarboriylo- aminoniskoalkilowy lub niskoalkoksykarbonylo- 98 0643 aminoniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, R4 ozna- eza atom wodoru, chlorowca, nizsza grupe alkilo¬ wa, hydroksyalkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkoksyalkoksy- lowa, alkenyloksylowa, alkilotio, alkilotioalkoksy- lowa, alkilotioalkilowa, alkiloaminowa, dwualkilo- aminowa, alkilosulfonylowa lub alkoksykarbony- lowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, grupe hydroksy¬ lowa, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksymetylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alke¬ nyloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym rodnik fenylowy, lub grupe fenylotio ewentualnie podstawiona chlorowcem, rodnikiem trójfluorometylowym, nizszym rodni¬ kiem alkilowym lufc nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów, nizsza grupe alkanoiloamrinowa, nizszy rodnik fenyloalkanoiloaminowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trój¬ fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy¬ metylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kaz¬ dej z tych nizszych grup, lub nizsza grupe alko- ksykarbonyloaminowa o co najwyzj 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, oraz ich soli, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Zasadnicze dzialanie podstawionych pirazyn polega na blokadzie adrenergicznych p-re- ceptorów, która mozna stwierdzic np. jako dzia¬ lanie hamujare wobec skutku znanych sytmulato- rów p-recptorów w róznych organach: hamowanie czestoskurczu izoproterenolowego na wyizolowa¬ nym sercu swinki morskiej i izoproterenolowe roz¬ luznienie napiecia na wyizolowanej tchawicy swin¬ ki morskiej przy stezeniu 0,001—3,0 pg/ml, hamo¬ wanie czestoskurczu izoproterenolowego i rozsze¬ rzanie naczyn uspioneyo kota przy dozylnym poda¬ niu 0,01—30 mg/kg. Omawiane zwiazki naleza albo do klasy niekardioselektywnych substancji blokujacych p-receptory, to znaczy blokuja oie ^-receptory w naczyniach wzglednie w tchawicy pray stezeniach czy dawkach podobnych lub na- ,wet mniejszych niz dla p-receptorów w sercu, albo naleza do klasy tak zwanych karioselektywnych .substancji blokujacych p-receptory, to znaczy blo¬ kuja,^-receptory serca juz w takim zakresie daw¬ kowania czy stezenia, które nie wywoluje jeszcze blokady ^-receptorów w naczyniach wzglednie w tchawicy. Czesc tych zwiazków posiada jako do¬ datkowa wlasciwosc tak zwana „intrinsic sympa- thominetic activity (ISA)", to znaczy zwiazki te powoduja obok p-blokady (dzialanie glówne) czes¬ ciowa 0-stymulacje. Glówne dzialanie niepodsta- wionych pirazyn polega na stymulacji adrenergicz¬ nych p-receptorów, co mozna stwierdzic na przyklad w sercu jako dzialanie dodatnie izotropowe i dodat¬ nie chronotropowe. Omawiane zwiazki podwyzszaja 964 4 w wyizolowanych przedsionkach swinek morskich czestotliwosc uderzen serca i sile skurczu miesnia sercowego przy stezeniach 0,01—1 g/ml i na uspio¬ nych kotach przy dozylnej dawce 0,001—0,1 mg/kg.W stezeniach, które sa wyraznie wyzsze, niz te, które sa potrzebne do p-stymulacji, zwiazki te wy¬ kazuja równiez wlasciwosci blokujace p-receptory. 2-/2-,hydroksy-3,-izopropyloaminopropoksy/-pirazy- na odróznia sie jednak jakosciowo wyraznie od znanych stymulatorów p-receptorów, poniewaz na uspionym kocie obniza tetnicze cisnienie krwi do¬ piero w dawce 1 mg/kg, a wiec w zakresie daw¬ kowania, który wyraznie przewyzsza zakres po¬ trzebny do podwyzszania sily , skurczu miesnia sercowego i czestotliwosci uderzen serca. Zwiazek ten na wyizolowanych tchawicach swinek mor¬ skich w stezeniu 10 ^g/ml nie wykazuje jeszcze dzialania rozluzniajacego. Na podstawie tej wlas¬ ciwosci mozna zwiazek ten okreslac jako kadrio- selektywny stymulator p-receptorów.Nowe zwiazki mozna wiec stosowac" do leczenia schorzen serca i ukladu krazenia.Substancje blokujace p-receptory mozna stosowac na przyklad do leczenia Angina pectoris, nodcis- nienia i zaklócen rytmu serca. Preparaty kardio- selektywne maja te wyzszosc nad niekardioselek- tywnymi, ze w dawkach wymaganych do blokady P-receptorów serca nie nalezy obawiac sie blokady p-receptorów w innych organach. Male jest wiec ryzyko wywolania niepozadanych dzialan ubocz¬ nych, takich jak np. skurcz oskrzeli. Preparaty nie- kardioselektywne, w przeciwienstwie do prepara¬ tów kardioselektywnych, albo blokuja p-receptory we wszystkich organach w prawie jednakowym stopniu, albo korzystnie blokuja p-receptory w okreslonych organach, takich jak np. naczynia.Stymulatory p-receptorów mozna stosowac jako srodki nasercowe do leczenia niewydolnosci miesnia sercowego (same lub w polaczeniu z innymi pre- 40 paratami, na przyklad z glikozydami nasercowymi).W przeciwienstwie do znanych stymulatorów p-re¬ ceptorów zwiazki te wykazuja nastepujace korzysci: na podstawie farmakologicznie wykazanej kardio¬ selektywnosci mozna oczekiwac, ze zostanie pod- 45 wyzszona sila skurczu miesnia sercowego bez rów¬ noczesnego niepozadanego obnizenia cisnienia krwi.Nalezy sie liczyc tylko z nieznacznym podwyzsze¬ niem czestotliwosci uderzen serca, poniewaz odpa¬ da, jako skutek obnizenia krwi, wystepujacy 50 stoskurcz odruchowy* Zwiazki te mozna równiez stosowac jako wartosciowe produkty posrednie do wytwarzania innych cennych substancji, zwlaszcza zwiazków w dzialaniu farmaceutycznym.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym 55 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polega¬ jacym na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza dwuwartosciowy rodnik aldehydu lub 60 ketonu, lub sól tego zwiazku hydrolizuje sie.Hydrolize te prowadzi sie w znany sposób, np. w obecnosci srodków kwasnych takich jak wodne roztwory kwasów mineralnych, np. kwasu siarko¬ wego lub kwasu chlorowcowodorowego. W celu 65 zwiekszenia rozpuszczalnosci reagenta mozna sto-5 98 964 6 sowac dodatkowy rozpuszczalnik, taki jak nizszy alkanol np. etanol.W zaleznosci od sposobu postepowania i substan¬ cji wyjsciowych otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej lub w' postaci soli addycyjnych z kwasami które sa równiez objete sposobem we¬ dlug wynalazku. I tak mozna otrzymac np. sole za¬ sadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie takze ich mono-, seskwi- lub polihydraty. Sole addycyj¬ ne z kwasami nowych zwiazków mozna przepro¬ wadzac w wolne zwiazki w znany sposób, np. za pomoca srodków zasadowych, takich jak alkalia lub jonity. Otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami sto¬ suje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do wytwarzania farmokologicznie dopuszczalnych soli. Jako kwasy stosuje sie wiec np. kwasy chlo¬ rowodorowe, kwasy siarkowe, Jcwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, ali- cykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takiej ak kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbi¬ nowy, maleinowy, fumarowy lub pirogronowy, po¬ nadto kwas fenylooctowy, benzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, embonowy, me- tanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosul- fonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfo- nowy, toluenosulfonowy naftalenosulfonowy, sulfa- nilowy lub kwas cykloheksyloaminosulfany.Te i inne sole nowych zwiazków, takie jak pi- kryniany lub nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, od¬ dziela je i z soli ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisla zaleznosc pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków w calym opisie nalezy rozumiec równiez odpowiednie sole.Nowe zwiazki/W zaleznosci od rodzaju substancji wyjsciowych oraz sposobu postepowania moga wy¬ stepowac jako antypody optyczne lub racematy, albo w przypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla,, równiez jako miesza¬ niny izomerów {mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny (mieszaniny racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych skladników rozdzielic na obydwa steYeoizomeryczne (diastereoizomeryczne) czyste racematy w znany sposób np. droga chromatografii i/lub frakcjonowa¬ nej krystalizacji, Otrzymane racematy mozna w znany sposób, np. przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego roz¬ puszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem two¬ rzacym sól ze zwiazkiem racemicznym i rozdziele¬ nie otrzymanych w ten sposób soli, np. na pod¬ stawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereo- izomery, z których mozna uwalnic antypody przez dzialanie odpowiednich srodków* Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza postacie D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub kwas chino- wy. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej Czynny sposród obydwu antypodów.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania produktów koncowych omówionych na wstepie, a zwlaszcza do produktów specjalnie opi¬ sanych i wyróznionych jako korzystne.Substancje wyjsciowe moga wystepowac równiez w postaci antypodów optycznych.Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie np. z farmaceutycznym nosnikiem organicznym lub nie¬ organicznym, stalym lub cieklym, nadajacym sie np. do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego.Jako takie nosniki stosuje sie subtancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, ze¬ latyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian ma¬ gnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, gu- ma, glikole polialkilenowe, wazelina, cholesterol i inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga wystepowac np. w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (np. eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentu¬ alnie sterylizowane i/lub zawieraja substancje po¬ mocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub substancje buforowe. Mo- ga one zawierac jeszcze inne substancje farmako¬ logiczne cenne. Preparaty mogace równiez znalezc zastosowanie w weterynarii wytwarza sie w znany sposób.Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przy- padku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala 75 kg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Temperature w przykladach podano w stopniach 40 Celsjusza.Przyklad I. 10,7 g 2-chloro-3-morfinolinylo- -5-metylopirazyny i 16,6 g 2-fenylo-3-izopropylo-5- hydroksymetylooksazolidyny rozpuszcza sie w 130 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego. Do roz- 45 tworu wprowadza sie podczas mieszania, w tempe¬ raturze 0—5° 3,6 g 50% zawiesiny wodoroku sodo¬ wego w oleju parafinowym, w ciagu 30 minut.Nastepnie miesza sie przez 1 godzine w tempera¬ turze 0—5° i 24 godziny w temperaturze pokojo- M wej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 500 1 wo¬ dy z lodem i wytrzasa z eterem. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i odparowuje w prózni, wy¬ tworzonej za pomoca strumieniowej pompy wodnej.Pozostalosc zaddaje sie 200 ml In kwasu siarko- 55 wego i miesza przez 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z eterem. Kwasna wodna faze alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym, po czym wytrzasa z eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, su- 60 szy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni, wytworzonej za pomoca strumieniowej pompy wod¬ nej. Pozostalosc krystalizuje sie z ukladu eter-pen- ten. Otrzymuje sie 2-/3,-izopropyloamino-2'-hydro- ksy-propoksy/-3-morfolinylo-5-metylo-pirazyne, o 65 temperaturze topnienia 77—78°.7 Otrzymany z niej wodórofumaran krystlizuje z ukladu metanol-eter. Temperatura topnienia 183— 184°.Stosowana jako produkt wyjsciowy 2-chloro-3- morfolinylo-5-metylo-piryzyne wytwarza sie w sposób nastepujacy: 16,3 g 2,3-dwuchloro-5-metylo-pirazyny i 100 ml morfoliny ogrzewa sie przez 6 godzin do tempe¬ ratury 100°, po czym mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie 200 ml eteru i wytrzasa z woda. Eterowa faze suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni wytworzonej za pomoca strumieniowej pompy wodnej, a pozostalosc destyluje sie równiez w tej prózni. Otrzymuje sie 2-chloro-3-morfoliny- lo-5-metylo-pirazyne w temperaturze wrzenia 166 —167°/15 mm Hg.Przyklad II. w analogiczny sposób jak w przykladzie I otrzymuje sie z 8,5 g 2-chloro-3- -alliloksy-pirazyny 2-/3,-izopropyloamino-2'-hydro- ksy-propoksy/-3-alliloksy-pirazyne. Wytworzony za pomoca kwasu fumarowego fumaran, krystalizuja¬ cy z ukladu metanol-aceton, topnieje w tempera¬ turze 149—150°.Przyklad III. Analogicznie \jak w przykla¬ dzie I otrzymuje sie z 9,4 g (0,05 mola) 2-chloro- -3(2/-metoksyetoksy)-pirazyny 3-(2!-metoksyetoksy) -2-(3Mzopropyloamino-2Vhydroksy-proipoksy)-pira- zyne. Utworzony z niej za pomoca kwasu fumaro¬ wego fumaran, krystalizuje z ukladu metanol/ace¬ ton i topnieje w temperaturze 120—121°.; Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-chloro-3- r(2,-metoksy)-pirazyne wytwarza sie jak naste¬ puje: 14,9 g (0,1 mola) 2,3-dwuchloropirazyny i 30 g (0,5 mola) eteru monometylowego glikolu styleno- wego rozpuszcza sie w 150 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego i zadaje porcjami w tem¬ peraturze 0—5° 50°/o zawiesine 4,8 g (0,1 mula) wodorku sodu w oleju parafinowym. Nastepnie miesza sie przez 15 godzin w temperaturze poko¬ jowej, po czym mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1 litra wody z lodem i wytrzasa z eterem.Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni utworzo¬ nej ~ za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Po¬ zostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Otrzy¬ muje sie 2-chloro-3-(2'-metoksy-etoksy)pirazyne, o temperaturze wrzenia 74°/0,003 mm Hg,n^: 1,5118 Przyklad IV. W analogiczny sposób jak w przykladzie I otrzymuje sie z 10,7 g (0,05 mola) 2-chloro-3-morfolinylo-5-metylo-]3irazyny i 15,5 g (0,05 mola) 2-fenylo-3-(l-fenyló-3-butylo)-5-hydro- ksymetylo-oksazolidyny. 2-[3,-(l-fenylo-3-butylo* amino/-2,-hydroksy-propyloksy)]-3-morfolinylo-5- -metylo-pirazyne. Otrzymany z niej za pomoca 2,25 g kwasu fumarowego fumaran krystalizowany z ukladu metanol/aceton, topnieje w temperaturze 134^136°.Przyklad V. W analogiczny sposób jak w przykladzie I otrzymuje sie. z 11,1 g (0,05 mola) 2-chloro-3-fenylotio-pirazyny i 13,2 g (0,06 mola) 2-fenylo-3-izopropylo-5-hydroksymetylo-oksazoli- dyny, 3-fenylotio-2(3,-izopropyloamino-2,-hydroksy- -propyloksy)-pirazyne, o temperaturze topnienia 964 8 70—71° (krystalizuje z ukladu eter-eter naftowy).Wytworzony z niej fumaran krystalizuje z izopro- panolu i topnieje w temperaturze 167—169°.Stosowana jako produkt wyjsciowy 2-chloro-3- -fenylotio-pirazyne wytwarza sie w nastepujacy sposób:: Do roztworu 10,8 g (0,2 mola) metanolanu sodu w 200 ml etanolu wkrapla sie kolejno 22,0 g (0,2 mola) tiofenolu i 29,8 g (0,2 mola) 2,3-dwuchloropi- i° razyny i miesza przez 1 godzine, po czym miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0°, od¬ sacza wytracony produkt reakcji i przemywa eta- no!em i woda. Po wysuszeniu otrzymuje sie 2-chlo- ro-3-fenylotio-pirazyne, o temperaturze topnienia 100—111°.Przyklad VI. W analogiczny-sposób jak w przykladzie I otrzymuje sie z 8,2 g ^0,05 mola) 2,3- -dwuchloro-5-metylo-pirazyny, 11 Yg (0,05 mola) 2- -fenylo-3-izopropylo-5-hxdroksym¥tylo-oksazolidy- ny i 3,4 g 50% zawiesiny wodorku sodowego W oleju parafinowym, 2-chloro-3-(3,-i¥opropyloamino- -2,^hydroksy-prapyloksy)-5-metylo-^irazyne, o tem¬ peraturze topnienia 109—110°, r$p krystalizacji z benzenu. Wytworzony z niej zaupomoca kwasu fumarowego fumaran krystalizuje^ ukladu meta¬ nol-eter, w temperaturze topnienia4164—165°.Przyklad VII. 44,7 g 2,3-dwUChloropirazyny i 70,5 g 2-fenylo-3-IIIrz.-butylo-5-fiydroksymetylo- oksazolidyny rozpuszcza sie w 300' ml szesciome- tylotrójamidu kwasu fosforowego: Do tego roztwo¬ ru mieszajac wprowadza sie w temperaturze 0—5° w ciagu 1 godziny 13,1 g 556/o zawiesiny wodorku sodowego w parafinie. Nastepnie Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 15 godzin w temperatu- rze pokojowej, po Czym wylewa' sie do wody z lodem i wytrzasa z eterem. Polaczone ekstrakty eterowe odparowuje sie pod próznia, wytworzona za pomoca strumieniowej pompkr'wodnej, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 30t) ml 2n kwasu 40 siarkowego, miesza w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej i nastepnie wytrzasa z eterem.Warstwev wodna alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wytrzasa z ukladem benzen-eter (1:1).Ekstrakty benzenowo-eterowe przemywa sie woda, 45 suszy nad siarczanem sodowym ^odparowuje pod próznia, wytworzona za pomoc%^ strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc przeter^stalizowuje sie z ukladu benzen-eter naftowy, otfzymujac 3-chlo- ro-2-(3,-III-rz.-butyloamino-2,-hydftksy-l,-propylo- 50 ksy)-pirazyne o temperaturze topnienia 105—106°.¦ •.¦*V '"'.'" PL
Claims (11)
- Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- razynyloksy-2-hydroksy-3-aminopr*óganu o wzorze 1. , w którym B.± oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy rcdriik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik fenyloalkilowy 60 o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, ewentualnie podstawiony feizszymi grupa¬ mi alkilowymi lub alkoksylowymi' o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, grupa trójfluoromety- lowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjanoalkilo- 65 wy lub karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach9 98 964 10 wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik kar- boksyalkUowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cykloalano- lem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkano- lem lub ewentualnie podstawionym przez chloro¬ wiec, nizsza grupe alkilowa, lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizszym fenyloalkano- lem o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, lub nizszy rodnik karbamoiloalkilo- wy .o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe alkilenowa o 3—7 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, przez nizsza gru¬ pe oksaalkilenowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 a- tomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe azaalkilenowa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, R3 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe cyjanowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalke- nylówy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, nizsza grupe alkanoiloaminowa, nizszy rodnik fenyloalkanoilo- aminowy o co' najwyzej 7 atomach wegla w lancu¬ chu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorow¬ cem, grupa trójfluórometylowa, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa; nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 atomach wegla' w kazdej z tych nizszych grup, lub nizszy rodnik alkoksykarbonyloaminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rod¬ nik alkanoiloaminoalkilowy, nizszy rodnik alkano- iloaminoalkilenowy, lub ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluórometylowa, nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 a- tomach wegla w kazdej z tych nizszych grup rod¬ nik fenyloniskoalkanoiloaminoniskoalkilowy lub fe¬ nyloniskoalkanoiloaminoniskoalkilenowy o co naj- wyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, rodnik niskoalkoksykarbonyloaminoni- skoalkilowy lub niskoalkoksykaibonyloaminonisko- alkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kaz¬ dym z nizszych lancuchów, a R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, - nizsza grupe alkilowa, hydro- ksyalkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkoksyal- kilowa, alkoksyalkoksylowa, alkenyloksylowa, al- kilotio, alkilotioalkoksylowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o co najwyzej 7 atomach weg¬ la w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluórometylowa, nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza gru¬ pa alkoksymetylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkenyloksylowa o co najwyzej 7 a- tomach wegla w kazdej z tych nizszych grup rod¬ nik fenyIowy, nizsza grupe alkanoiloaminowa, lub nizszy rodnik fenyloalkanoiloaminowy o co najwy¬ zej 7 atomach . wegla w lancuchu alkilowym, e- wentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trój¬ fluórometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy¬ metylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kaz¬ dej z tych nizszych grup, lub nizsza grupe alko- ksykarbonyloaminowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, oraz ich soli, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Rlf R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza dwuwartos- ciowy rodnik aldehydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku hydrolizuje sie, otrzymana mieszanine izo¬ merów ewentualnie rozdziela sie na izomery, lub otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie jego sól, zwlaszcza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca srodowiska o odczynie kwasnym.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 2-[3/-izopropylo-2,-fenyloo'k!sazolidynylo- -(5,)]-metoksy-3-etylotiopirazyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 2-3,-izopropylo- amino-2,-hydroksypropoksy)-3-etylotiopirazyne.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 2-[3,-izopropylo-2'-fenylo-oksazolidynylo- -(5,)]-metoksV-3-metylotiopirazyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 2-(3'-izopro- pyloamino-2-hydroksypropoksy)-3-metylotiopirazy- ne.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 2-[3,-III-rz.-butylo-2,-fenylo-oksazolidyny- lo-CS^l-metoksy-S-etylotiopirazyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 2-(3,-III-rz.- -butyloamino-2-,-hydroksypropoksy)-3-etylotiopira- zyne.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 2-i[3,-III-rz.-butylo-2-,-fenylo-oksazolidy- nylo(5V)]-metoksy-3-metylotiopirazyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 2-(3-III- -rz.-butyloamino-2-,-hydroksypropoksy)-3-metylo- tiopirazyne.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 2-[3,-izopropylo-2'-fenylo-oksazolidynylo- -(57-)]-metQksypirazyne hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego, otrzymujac 2-(3'-izopropyloaminó- -2,-hydrcksypropcksy)-pirazyne.
- 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzo¬ rze 1,- w którym Rt oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, ewentualnie podstawiony nizszymi grupa¬ mi alkilowymi lub alkoksylowymi o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, grupa trójfluórometylo¬ wa lub chlorowcem, nizszy rodnik cyjanoalkilowy lub karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik kar- boksyalilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cykloalkano- lem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkano- lem lub ewentualnie podstawionym przez chloro- 10 15 20 25 30 95 40 45 50 55 6098964 u 12 wiec, nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla nizszym fenyloalkano- lem o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, lub nizszy rodnik karbamoiloakilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe1 o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe alkilenowa o 3—7 atomach weg¬ la w lancuchu alkilenowym, przez nizsza grupe oksaalkilenowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe azaalkile- nowa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkileno¬ wym, R3 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza gru¬ pe aminoalkilowa, nizsza grupe alkilcaminowa gru¬ pe dwualkiloaminowa lub nizsza grupe alkilosul- fonylowa o co najwyzej 7- atomach wegla w kaz¬ dym z nizszych lancuchów alkilowych, a R4 ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca, nizsza grupe alkilo¬ wa, hydroksyalkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alkoksyalkoksylo- wa» alkenyloksylowa, alkilotio, alkilotioalkoksylo- wa, alkilotioalkilowa, alkiloaminowa, dwualkilo¬ aminowa,-alkilosulfonyIowa lub alkoksykarbonyIo¬ wa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów alkilowych, grupe hydroksy¬ lowa, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupa alkoksymetylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alke¬ nyloksylow o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym rodnik fenylowy, lub grupe fe- nylotio ewentualnie podstawiona chlorowcem, rod¬ nikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej "7 atomach wegla w kazdym z niz¬ szych lancuchów, nizsza grupe alkanoiloaminowa, nizszy rodnik fenylóalkanoilo-aminowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa trój¬ fluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa nizsza grupa alkenyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy¬ metylowa o co najwyzej 7 atomach w kazdej z tych nizszych grup, lub nizsza grupe alkoksykar- bonyloaiminowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, oraz ich soli, zwlaszcza far¬ makologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rlt R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie a X oznacza dwuwartosciowy rodnik alde¬ hydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku, hydrolizuje sie, otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na "izomery, lub otrzymany raCemat ewentualnie rozczepia sie na enancjomery i otrzy¬ many" zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego sól, zwlaszcza w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca srodowiska o od¬ czynie kwasnym.
- 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik feny- loalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym, ewentualnie podstawionymi niz¬ szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o co najwyzej 7 atotmach wegla w kazdej, grupa trój¬ fluorometylowa lub chlorowcem, nizszy rodnik cy- janoalkilowy lub karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik karboksyalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym zestryfikowany cy- kloalkanolem o 3—7 czlonach pierscienia, nizszym alkanolem lub ewentualnie podstawionym przez chlorowiec, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa ^ o co najwyzej 7 atomach wegla nizszym fenylo- alkanolem o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym, lub nizszy rodnik karbamoilo- alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu przez jedna lub dwie nizsze grupy alkilowe o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe alkilowa o 3—7 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, przez nizsza grupe aksaalkilenowa lub tiaalkilenowa o 4 lub 5 ato¬ mach wegla w kazdej, lub przez nizsza grupe aza- alkilenowa o 2—6 atomach wegla w lancuchu alkilenowym, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe cyjanowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rod¬ nik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkeny- lowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym* z nizszych lancuchów alkilowych, riizsza grupe alkanoiloaminowa, nizszy rodnik fenylóalkanoilo- aminowy o co najwyzej 7 atomach wegla w lan¬ cuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony chlo¬ rowcem, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub niz¬ sza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla w kazdej z tych nizszych grup, lub nizszy rodnik alkoksykarbpnyloaminowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkilowym, nizszy rodnik alkanoiloaminoalkilowy, nizszy rodnik alkanoiloaminoalkilenowy, lub ewentualnie podsta¬ wiony chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, niz¬ sza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkokenylo- ksylowa lub nizsza grupa alkoksymetylowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej z tych niz¬ szych grup rodnik fenyloniskoalkanoiloaminonisko- alkilowy lub fenyloniskoalkanoiloaminoniskoalkile- nowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, rodnik niskoalkoksykarbo- nyloaminoniskoalkilowy lub niskoalkoksykarbonylo- aminoniskoalkilenowy o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lancuchów, a R4 ozna¬ cza nizsza grupe aminoalkilowa, alkilotioalkilowa, alkilosulfonylowa lub alkoksykarbbnylowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdym z nizszych lan¬ cuchów alkilowych lub grupe fenylotio ewentualnie podstawiona chlorowcem, rodnik .trójfluorometylo- wym, nizszym rodnikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach we¬ gla w kazdym z nizszych lancuchów, oraz ich soli, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza dwuwartosciowy rodnik aldehydu lub ketonu, lub sól tego zwiazku, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6098 964 13 hydrolizuje sie, otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela sie na izomery, lub otrzy¬ many racemat ewentualnie rozczepia sie na enan- cjomery, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w jego sól, zwlaszcza w jego 14 farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie. za pomoca srodowiska o odczynie kwasnym. R34 % N' CH3 0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-C-R2 Ri Wzór 1 ^NyRt t^.Xo-CH2-CH — CH2 CH3 N I | I 0 N— C--R? Ri Wzór 2 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH244473A CH584209A5 (en) | 1973-02-20 | 1973-02-20 | 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL98964B1 true PL98964B1 (pl) | 1978-06-30 |
Family
ID=4233957
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974184285A PL100172B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189132A PL98967B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184283A PL100171B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184284A PL100314B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189131A PL98964B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974168938A PL94250B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | |
| PL1974203732A PL101376B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974184285A PL100172B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974189132A PL98967B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirymidynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184283A PL100171B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
| PL1974184284A PL100314B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974168938A PL94250B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | |
| PL1974203732A PL101376B1 (pl) | 1973-02-20 | 1974-02-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5823666A (pl) |
| CH (1) | CH584209A5 (pl) |
| FI (1) | FI60391C (pl) |
| HU (1) | HU173821B (pl) |
| MC (1) | MC1013A1 (pl) |
| NO (1) | NO139682C (pl) |
| PL (7) | PL100172B1 (pl) |
| SU (3) | SU659089A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA741070B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4517188A (en) * | 1983-05-09 | 1985-05-14 | Mead Johnson & Company | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4426346A1 (de) * | 1994-07-25 | 1996-02-01 | Basf Ag | Herbizide Pyrazinderivate |
-
1973
- 1973-02-20 CH CH244473A patent/CH584209A5/de not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-23 FI FI193/74A patent/FI60391C/fi active
- 1974-02-13 NO NO740486A patent/NO139682C/no unknown
- 1974-02-18 SU SU741995950A patent/SU659089A3/ru active
- 1974-02-19 PL PL1974184285A patent/PL100172B1/pl unknown
- 1974-02-19 MC MC1097A patent/MC1013A1/fr unknown
- 1974-02-19 HU HU74CI1447A patent/HU173821B/hu unknown
- 1974-02-19 PL PL1974189132A patent/PL98967B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184283A patent/PL100171B1/pl unknown
- 1974-02-19 ZA ZA00741070A patent/ZA741070B/xx unknown
- 1974-02-19 PL PL1974184284A patent/PL100314B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974189131A patent/PL98964B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974168938A patent/PL94250B1/pl unknown
- 1974-02-19 PL PL1974203732A patent/PL101376B1/pl unknown
-
1975
- 1975-05-27 SU SU7502137664A patent/SU577978A3/ru active
- 1975-06-06 SU SU752141281A patent/SU593657A3/ru active
-
1982
- 1982-07-30 JP JP57132301A patent/JPS5823666A/ja active Pending
- 1982-07-30 JP JP57132300A patent/JPS603391B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL94250B1 (pl) | 1977-07-30 |
| FI60391C (fi) | 1982-01-11 |
| NO139682C (no) | 1979-04-25 |
| SU577978A3 (ru) | 1977-10-25 |
| PL100172B1 (pl) | 1978-09-30 |
| PL101376B1 (pl) | 1978-12-30 |
| SU593657A3 (ru) | 1978-02-15 |
| SU659089A3 (ru) | 1979-04-25 |
| HU173821B (hu) | 1979-08-28 |
| JPS603391B2 (ja) | 1985-01-28 |
| NO139682B (no) | 1979-01-15 |
| NO740486L (no) | 1974-08-21 |
| JPS5823675A (ja) | 1983-02-12 |
| PL100314B1 (pl) | 1978-09-30 |
| MC1013A1 (fr) | 1974-10-18 |
| JPS5823666A (ja) | 1983-02-12 |
| CH584209A5 (en) | 1977-01-31 |
| FI60391B (fi) | 1981-09-30 |
| ZA741070B (en) | 1975-01-29 |
| PL98967B1 (pl) | 1978-06-30 |
| PL100171B1 (pl) | 1978-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3843662A (en) | 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids | |
| PL112441B1 (en) | Process for preparing novel ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
| BG60428B2 (bg) | Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат | |
| KR920000270B1 (ko) | 치환된 벤즈 아미드의 제조방법 | |
| EP0384279B1 (de) | Benzolsulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NZ204885A (en) | Heteroaryl-substituted aminomethyl benzene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PL93591B1 (pl) | ||
| BG105909A (bg) | Съединения и методи за лечение на астма, алергия и възпалителни смущения | |
| HK7289A (en) | 2-arylimidazopyridines | |
| US3992441A (en) | Sulfamylbenzoic acids | |
| PL79772B1 (pl) | ||
| US3947446A (en) | Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| US4337259A (en) | Pyridine derivatives | |
| PL98964B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu | |
| US3954994A (en) | Intermediates for preparing hipolipemic agents and method of lowering the blood lipid level in mammals with said agents | |
| US3932411A (en) | 3,4-Dihydro-2H-naphthalene-1-one-5-oxypropyl-piperazine compounds | |
| JPS604186A (ja) | イミダゾキナゾリン化合物 | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| US3878212A (en) | Blood sugar lowering sulfamoyl pyrimidines and asymmetrical carbon atom | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| US4031216A (en) | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines | |
| EP0275024B1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| US2556636A (en) | gamma-substituted propylamine type antihistamines | |
| US4117131A (en) | Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides | |
| US4138399A (en) | Sulfamylbenzoic acid |