SU659089A3 - Способ получени производных 2-окси-3-аминопропана или их -окисей или солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных производных 2-окси-З-аминопропана . Цель изобретени  - расширение ар сенала средств воздействи  на живой организм. Это достигаетс  синтезом указанных соединений, основанным на известной реакции гидролитического расщеплени  оксазолидинов 1. Полу ченные соединени  обладают лучшими свойствами,чем известные ранее стру турные аналоги 2 и 3 . Предлагаетс  способ получени  пр изводных 2-окси-З-аминопропана сЗще формулы Г H..-(Het4-0СН„- СН(ОН)Ш-lilH- где Het - пиридинил, пиразинил, пиридазинил , пиримидинил или их N-оки си; R - водород или метил; Rg - низший алкил, имеющий -до 7 атомов углерода, фенилалкил, имею . щий до 7 атомов углерода в алкильно части, который в соответствующем случае замещен низши И алкильныМи или низшими алкоксигруппами, имеющими до 7 атомов углерода, трифторметилом или галогеном, циано(низший)алкил или алкокси(низший)алкил, который этерифицирован в сложный эфир 37-членны1л циклоалканолсм или низшим алканолом, или фенил(низшим)алканолом , имеющим до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который в соответствующем случае замещен галогеном , низшим алкилом или низшим алкокси , имеющими до 7 атомов углерода, или карбамоил(низший)алкил, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который в соответствующем случае замещен у атома, азота одним или двум  низши tи алкильными остатками , имеющими до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, или низшим алкиленом, имеющим 3-7 атомов углеро да в алкильной части, окса(низшим) алкнленом или тиа(низшим)алкиленом, имеющим 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи или аза(низшим)алкиленом , имеющим 2-6 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи; Rj - водород, галоген, цианотруппа , нитрогруппа, низший алкил. окси(низший)алкил,низший алкенил, имеющие до 7 атомов углерода, фенилгруппа , замещенна  в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низ шим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил, окси, низший алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси (низший) алкенил , низший алкокси(низ ший) алкокси, низший алкилтио(низший )алкил, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший ) алкокси, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкиленамино, окси (низший) алкилена1Ли но, имеюшие 4-8 членов в кольце и 3-7 атомов углерода, окса(низший) гшкиленамийо , тиа(низший)алкиленамино, имеющие до 4-5 атомов углерода в низ шей алкиленовой части, аза(низший) ал киленамино, имеющий 2-6 атомов углерода в низшей алкиленовой части, низ ший алкиламино, ди(низший)алкиламино имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоил амино или фенил(низший)алканоиламинО имеющие до 7 атомов углерода в низше алкильной части, фенильна  часть которых в соответствующем случае замещена 1алогеном, трифторметилом, низ . шим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, или низший алкоксикарбониламино., име ющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино (низший)алкил, низший алканоиламино (низший)алкилен, или фенил(низ ший)алканоиламино(низший)алкил или фенил(низший)алканоиламино(низший)ал килен, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, которые в фенильной части замещены в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов у.глерода в низших остатках , низший алкоксикарбониламино(низ ший )сшкил, или низший алкоксикарбониламино (низший) алкилен, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, амино(низший)алкил, низший алкилсуль фонил, имеющие до 7 атомов углерода, или карбамоил или карбамоил(низший)а кил, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, которые в соответствующем случае у атома азота замещены одним или двум  низшими алкильными остатками, имеющими до 7 ат мов углерода в низшей алкильной части , или низшим апкиленом с 3-7 атомами углерода в алкиленовой цепи, окса(низшим)алкиленом или тиа(низшим алкиленом, имеющими 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи, или 6 94 аза(низшим)алкиленом с 2-6 атомаг4и углерода в низшей алкиленовой цепи; п 1,2,3; R - водород, галоген, низший алкил, окси(низший)алкил, низший алкенил , низший алкокси, низший алкокси (низший)алкил, амино(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший) алкокси, низший алкилтио(низший)алкил, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкилсульфонил или низший алкоксикарбонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, окси, фенил, который в соответствующем случае замещен галогеном, трифторметилом , низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкоксиметилом, низшим алкокси или низшим алкенилокси , имеющими до 7 атомов углерода в низших алкильных или алкиленовых остатках или фенилтиогруппа, замещенна  в соответствующем случае, галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющигли до 7 атомов углерода; низший алканоиламино или фенил(низший)алканоиламино , имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкановой части, причес. фенильна  часть в соответствующем случае замещена галогеном трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках , или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части; R - водород, галоген, циано, оксигруппа, низший алкил, низший алкокси(низший)алкил,амино(низший)алкил , низший гшкокси(низший)алкенил. низщий алкиламино, ди(низший)алкиламино или низший алкилсульфонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино , или незамещенный или замещенный в фенильной части галогеном, трифторметилом , низшим алкилом, низшим алкенилом , низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в иизших остатках, фенил(низший)алканоилаг-шно , имеющий до 7 атомов углерода в низшей,алкановой части, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино(низший)алкил , низший алканоиламино(низший)алкилен или незамещенный или замещенный в фе 1ильной части галогеном, трифторметилом , низшим алкилом, низшим алкенилом , низшим алкокси, низшим алкенилокси , или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил(низший)алкиноиламин о(кй зший)алкил или фенил(ни зший )алканоиламино(низший)алкенил. имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкоксикарбони амино(низший)алкил .или низший алкЪк карбониламино(низший)алкилен, имеющ до 7 атомов углерода в низших остат ках, с тем условием, что R и R. - водород, п и Rj имеют выше указан ные значени  за исключением водорода , если Het - пиридинил или Rj водород и R и Rg имеют выше указа ные значени , если Het - пиразинйл, пиридазинил или пиримидинил. Изобретение касаетс  также солей и N-окисей соединений формулы I. Соединени  формулы I получают ки лотным или щелочным гидролизом окса золидинов формулы II о-сн -ш-сн, си Н- С--В.2 или их N-окисей или солей. где Het, R, R2, Rj, Н4 имеют вышеуказанные значени ; X - двухвалентный остаток альдегида или кетона, карбонильна  или тиокарбонильна  группа. Гидролиз провод т в водной или водноспиртовой среде при температуре от 20С до температуры кипени  смеси. Целевые продукты выдел ют в виде чистых изомеров или их смесей, в ви де оптических антиподов, в виде Nокисей или в виде солей. Иcпoльзye иe в качестве исходных соединений оксазолидины .II получают путем взаимодействи  соеди нений формулы Дл НО-СН -CH-CHg СН„ Ш,i -clK. 5 - -RH Rg, Het и п где R , Rj, 3 4 имеют вышеуказанные значени ,а Z оз начает остаток, отщепл емый при нук леофильном замещении (например, хло бром и йод, нитрогруппа, низша  алкил сульфонилокси группа, например, метилсульфонилоксигруппа, низша  алкилсульфонилгруппа, например, метил сульфонилгруппа, низша  алкилсул финилагруппа, например, метилсульфинилгруппа , низша  алкоксигруппа, на пример, метокси-. или этоксигруппа, или а мониева  группа, например, тр метил- или триэтиламмониева  группа Взаимодействие провод т обычным образом в присутствии основного кон денсирующего средства. Подход щими конденсирующими средствами  вл ютс  например, гидроокиси щелочных метал лов (гидроокись натри  или кали ), гидриды щелочных металлов (гидрид натри  или кали ), алкогол ты щелочных металлов (метилат натри , этилат кали  И , в частности, трет.бутилат кали ) . Пример 1. К0,5г гидрида натри  в 40 мл моноглима добавл ют 4,9 г 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолидина . Реакционную сйесь перемешивают в течение 2 час при 40-50°С, добавл ют 2,9 г 2-хлор-6-метоксипиридина и нагревают 14 час с обратным холодильником.J Полученный раствор 2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-б-метоксипиридина гидролизуют 2 н, сол ной кислотой в течение 2 час при комнатной температуре без- выделени  продукта. Аналогично получают следующие соединени : , 2- 3 изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-4-фенилпиридин из 2-бром-4-фенилпиридина; 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-5-нитропиридин из 2-хлор-5-нитропиридин а; . 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидиНИЛ- (5 )-метокси-3-метилпиридин из 2-хлор-З-метилпиридина; 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -мeтoкcи-5-мeтилa шнoкapбoннлпиридин из агшда 6-хлор-Ы-метилникотиновой кислоты. Пример 2. 27 г 2,3-дихлор-5- (тетрагидропиран-2-илокси)-метил -пиридина, 25 г .5-оксиметил-З-изопропил-2-фенилоксазолидина и 4,5 г дисперсии гидрида натри  (55%на  суспензи  в масле) в 250 мл моноглима кип т т 16 час с обратным холодильником и обрабатывают обычным образом. Получают 2-(3-изопропил-2-фенилоксизолидин-5-ил ) -метокси -З-хлор-5- (тетрагидропиран-2-илокси)-метил -пиридин . . П ри м е р 3. При перемешивании и охлаждении к раствору 16,0 г ,2,3-ди-xлop-5-мeтилaминoкapбoнилпиpидина и 18,5 г 5-оксиметил-З-изопропил-2-фенилоксазолидина в 250 мл гексаметанола в течение- часа добавл ют 4,25 г дисперсии гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , вливают в 250 мл лед ной воды и экстрагируют (3x200 мл) эфиром. Эфирный экстракт упаривают и получают сырой 2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-З-хлор-5-метилаьшнокарбонилпиридин . Пример 4. к 46,8 г 5-оксиметил-З-изопропил-2-фенилоксазолидина в 300 мл моноглима при 20-40 С по порци м добавл ют 6,1 г дисперсии гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле) и перемешивают в течение 12 час при 40с. Затем добавл ют 11,0 г 5-(2-аминоэтил)-2-хлорпиридина и реакционную смесь перемешивают 18 час при UC. После удалени  растворител  в вакууме остаток раствор ют в эфире, промывают водой, эфирный раствор сушат сульфатом магни  и упари вают в BBKyyrie. Получают сырой 2 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -jMeTOKCH-S- (2-аминоэтил) -пиридин. Пример 5. К 27,5 г 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолиди на в 100 диметилформамида при 20- 40°С по порци м добавл ют 4,8 г гидрида натри  (55%--на  суспензи  в мае ле) и перемешивают в течение 2 час при 40Cf. Затем добавл ют 12,7 г 2-хлор 4-метилпиридина, перемешивают при. 80°С 2 час, растворитель упаривсшт в вакууме, остаток раствор ют в эфире, промывают водой, эфирный раствор сушат сульфатом магни  и уп ривают Получают сырой 2- 3-изопропил-2 фенилоксазолидинил- (S )-метокси-4--метилпиридин . Анапогично получают следующие соединени : 2- 3 изопропил-2 фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-5-метилпиридин; 2 3 изопропил-2-фенилоксазолиди (5 ) -метокси-3-этоксипиридин; 2- з изопропил--2 фенилоксазолидинил- (5 ) -метокси-6-метилпиридин; 2- 3-изопропил-2 фенилоксазолиди нил--(5 ) -метокси 3-этоксипиридин; 2- 13 изопропил--2-фенилоксазолидинил-{5 )-метокси-5 цианопиридин; 2- 3-изопропил-2-фенилоксаз.9Лиди НИЛ- (Б )-метокси-3-хлорпиридин; 4- з-изопропил-2-фенилоксаволидиНИЛ- (5 )-метокси-3-метилпиридип. Пример 6. Аналогично примеру 3, использу  15,6 г 2J, 3-дихлор 5 -н.-гексиламинокарбонилпиридина, 13,6 г 5-оксиметил 3-изопропил-2-фе нилоксазолидина и 3,15 г дисперсии гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле) в 250 мл гексаметапола, получают 2- з-изопропил-2 фенилокса золидинил-{5 )-метокси-3-хлор-5-н гексиламинокарбонилпиридин. Пример 7. К1,2г гидрида натри  в 50 Ю1 .моноглима добавл ют 11,0 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина и в течение 2 час перемешивают при комнатной температуре . Затем добавл ют 5,7,г 2-хлорпиримидина в 20 мл моноглима, перемешивают 2 час при комнатной температуре и 17 час нагревают при кипении . Отфильтровывают выпавшую неорганическую соль, фильтрат упаривают в вакууме и выдел ют 2- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-- (5 ) -метоксипиримидин в виде масла. Пример 8,К О,88 г гидрида натри  в 20 мл моноглима добавл ют 8,2 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина и перемешивают 2 час при комнатной температуре; по капл м добавл ют 9,0 г 5-(N-гексилкарбамоил ) 2 хлорпири / идина в 30 мл моноглима , перемешивают 18 час при ком898 натной температуре, отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают, лолучают 5-(N-гексилкарбамоил)-2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил (5 ) -метоксипиримидин. Пример 9. КО,53 г гидрида натри  в 20 мл моноглима добавл ют 4,8 г 2-фенил-3 изопропил-5-оксиметилоксазолидина и перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем прикапывают 5,0 г 2-диметиламино-4-хлор-5-карбоэтоксипиримидина в 30 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре и в течение часа при 80°С. Выпавшую соль отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, маслообразный остаток содержит 2-диметилаг4ино-5-карбоэтокси-4- З-иэопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -метоксипири1 гадин, Пример 10. К суспензии 0,38 г гидрида натри  в 10 мл моноглима добавл ют 3,1 г 2-фенил-З-изопропил-5-оксиметилоксазолидина , перемешивают 2 час при комнатной температуре и добавл ют 2,4 г 5-метилтиометил-2-хлорпиримидина в 10 мл моноглима. Перемешивают 2 час при комнатной температуре и затем нагревают 3 час при кипении. Отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат;упаривают в вакууме,получают 5-метилтиометил-2- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5)-метоксипиримидин. Пример 11. К1,5г гидрида натри  в 20 мл моноглима добавл ют 13,9 г 2-фенил-3-изопропил-5-о,ксиметилоксазолидина , перемешивают П1ри комнатной температуре в течение 2 час; при добавл ют 9,0 г 5-этил-4- (6)-хлорпиримидина в 50 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре и 1 час при 80с J отфильтровывают выпавшую кеор-. ганическую соль, а фильтрат упаривают в вакууме, получают 5-этил-4-(6)- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил (Б )-метоксипиримиднн (в виде масла ) . Пример 12, 3,8 г гидрида натри  в 40 мл моноглима и 35 г 2-фенил-З-изопропил-5-оксиметилоксазолидина перемешивает 2 час при комнатной температуре, по капл м добавл ют 23.5г 2-метилмеркапто-4-хлорпиримидина в 40 мл моноглима, перемешивают 1 час при комнатной температуре и нагревают 4 час с обратным холодильник мОтфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают в вакууме, получают -метилмеркапто-4-{3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5), -метоксипиримидин ,.. Пример 13, К раствору 10,7 г 2,З-морфолинил-5-метилпиразина и 16.6г 2-фенил-3-иэопропил-5-оксиметилоксазолина в 130 мл гекс 1метапола при перемешивании при в течение 30 мин добавл ют 3,6 г гидрида натри  {50%-на  суспензи  в масле). Перемешивают 1 час при и в течение суток при комнатной температур после чего реакционную смесь вливают в 500 МП лед ной воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, упаривают в вакууме, остаток раствор ют в 200 lл 1 н. серной кислоты и в течение 15 час перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, водную фазу нейтрализуют концентрированным раствором щелочи и снова экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток кристшшизуют из смеси эфир-пентан. Получадот 2- 3-изoпpoпилaминo-2-oкcипpoпoкcи ) 3-гюрфолинил-5-метилпиразин , т.пл. 77-78°С, гидрофумарат пол чают из фумаровой кислоты, т.пл. 183 184°С (из метанола-эфира). Пример14. Аналогично методике примера 11 из 8,5 г 2-хлор-З-аллилоксипиразина получают 2-(3-изо пропиламино-2--окси-пропокси) -3-аллил оксипиразин; фумарат; т.пл. 149-150 {из метанола-ацетона). Пример 15. 6,5 г пропил-2-фенилоксазолидинил-{5 )-ме токси-6-метоксипиридина в смеси 40 мл моноглима и 10 мл этанола и 20 МП 2 н. сол ной кислоты 2 час перемешивают при комнатной температуре . Раствор упаривают в вакууме, к остатку добавл ют 30 мл воды и 50 мл эфира, водную фазу зацелачивают концентрированной щелочью и 3 раза экст рагируют этилацетатом. После высушивани  и упаривани  экстракта получают 2-(З-изопропиламино-2-оксипррпокси )-6-метоксипиридин, фумарат, Ч.пл. 140-14l°C (из метанола-аце-;тона ). Пример 16.. 7,4 г 2- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 } -меток си-4-фенил пиридин а подверг ELTOT гидролизу аналогично ieтoдикe примера 15, получают 2-(3 изопропиламино-2-оксипропокси )-4-фенилпиридин, фумарат,т.пл. при 1-71-173°С (из мета нола-ацетона) . Пример 17. 6,Вг сырого 2- З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -метокси-5-нитропиридина г, jaлогично примеру 15 подвергают гидролизу , затем с помощью содового раствора значени  рН довод т до 3 и продукт выдел  ют согласно примеру 15 Получают 2-(3-изoпpoпилaминo-2-oкcипpoпoкcи )-5-нитpoпиpидин, т.пл. 117123 С (из изопропанола). Пример 18. 40 г сырого -изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) -метокси-3- метилпиридина в 150 мл этанола гидролизуют 30 мл б н. сол ной кислоты в течение 3 час при 20°С;обработку ведут аналогично примеру 15. Получают 2-(3-изопро8910 пиламино-2-оксипропокси) -3-метилпиридин , т.кип. 130-140/0,03 мм рт.ст., фуг/1арат,. т .пл. 153-155°(из метанолаацетона ) .. П р и м р -19. 22 г 2-(3-изопропил-2-фенилоксазолинидил- (Б )метокси-5-метиламинокарбонилпиридина в 200 мл этанола гидролизуют 30 мл 6 н. сол ной кислоты в течение 4час при 20°С, обработку реакционной смеси ведут аналогично примеру 15. Получают 2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси )-5-метиламинокарбонилпиридин , т.пл. 118-120°С. Пример 20. К4,2г гидрида натри  (55%-на  дисперси  в масле) в 150 мл диметоксиэтана при перемешивании в атмосфере азота по капл м добавл ют раствор 24,3 2-фенил-З-изопропил-5-оксиметилоксазолидина в 50 мл диметоксиэтана. Перемешивают в течение 1,5 час при 45°С, добавл ют 19,96 г З-хлор-6-морфолинопиридазина, далее реакционную смесь нагревают в течение суток до кипени , охлаждают до 20°С, подкисл ют 15%-ной сол ной кислотой и тщательно перемешивгиот в течение 2 час, Диметоксиэтан удал ют в вакууме, а остаток экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают 5н. гидроокисью натри  и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором поваренной соли, упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле в системе хлороформ - метанол (9:1). После кристаллизации из смеси хлористый метилен-эфир , получают 3-(3-изопропиламино-2-оксипропокси ) -6-морфолинопиридазин , т.пл. 112-113°С Пример 21. 12,5 г (2- 3-изопропил- 2-фенилоксазолидинил- (5 ) 1 -метоксипиримидина в 60 мл 1 н. серной кислоты нагревают 0,5 час до кипени ; выделившийс  бензальдегид экстрагируют эфиром, к водной фазе добавл ют дл  нейтрализации серной кислоты необходимое количество раствора гидроокиси бари  и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток подвергают перегонке; в результате получают 2- ( 3-изoпpoпилa линo-2-oкcипpoпoкcи ) -пиримидин , т. кип. 140° С/О, 0,5 мм рт.ст. ,.„гидрооксалат, т.пл. 181-182° (из ацетона). П р и м е р 22. Аналогично примерам 15-21 получают следующие соединени : , 3-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-2- (н.бутиламинокарбонил)-пиридин, т.пл. 65-67 С,, 2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси )-3-пропилпиридин, 2- (з-изопропиламино-2-оксипропокси )-3-нитропиридин, З-диметиламино-2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси )-пиридин, 2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси )-5-метоксипиридин, И , / 2- ( 3 --И зопропкламино 2--оксипрол ок си) 5 (2 метоксиэтил) -штпидин, 5 ацетилад%-шноматил -2-- (З-изопро™ пиламино -2-оксипропокси) -пиридин, 2-:х:лор--3 (З-изопропиламино-2-окси ПрОПОКСИ) ПИРИДЛН, 2... (3- и 3 о пр о п и л амин о 2 - о ; си пр о п о к си )- 3,5 диметилпиридин, . 2 (3-изопропиламино-2--оксипропокси ) . (2-метоксиэтил) -пириддин 2™ (3-изопропиламино- 2 оксипропокси )-5-карбонилметилпиридин, 2 (3-нзопропиламино-2-оксипропокси )-З-аллнлоксигшридкн, 3-(3-изогфопиламино-2 оксипропок си} б оксипиридин,J 2-(З-иэопропиламино-2-оксипропокси )-5 оксипнридин о И р и м ер 23. Аналогично приме рам 20-21 получают следующие соедине . ни : 2-(3 Нзопропиламиио-2-оксипропок си)-4-ацетиламнно-5 циа1юпкримид н, 2- (3 изолропиламино™2--оксипро1юкси )5-(2-метоксикарбониламиноэтил)-пири1 1идин , 2- (3 Изопропиламино-2-ок-сипропокси ) 6--мети.ппиримидин, 2- (3 иэопропкламино-2-оксипропок си)-5 фенилпиримидин, 3(3 изопропнламкно 2-оксипропок си) б метокси11иридазин, ачгш. 115116° С, 3- (з-изопропилагиыо--2-оксипропок 6-хлорп ридазин, т.пл„ 98-9 9 С, 3 (3-иэопропиламино 2--оксикропок си)-гшридазйн, т,пл, 91-9З С. Пример 24, 40 г 2 { (3 трет.6утил 2-фенилоксаэолидил-(з ) -метокси -3-этокси- б метилп1 ридина переме):1 ивагат в 150 г.1л 2 н, серной кислоты в течение 2 час лри 20- 30-С Раствор экстрагируют 50 мл эфира, во ную фазу отдел ют,., подщелачивают кон центрированным раствором едкого нат ра, экстрагируют хлористым метиленом и упаривают. Остаток (25 г желтого масла) перегон ют при 110-115 С/ /0,02 мм рт.ст. Полученньтй З-этокси -2-(3-трет.бутиламино 2-оксипропок си)-б-метилпиридин с 0,5 эквивалент ми фумаровой сислоты дает нейтральны фумарат, т.пл, 169-170 0 .(из метанол-ацетона ) . Исходное вещество получают .следую щим образом, К 17,1 3 3-этокси 2-хлор--б-метилпиридина и 25,8 г 5 оксиметил-3-трет бутил-2-фенилоксазолидина з 300 мл гексаметапола добавл ют в течение 1,5 час 4,8 г дисперсии гийрида нат ри  (5Б%-ной дисперсии в масле) при 0-5С. Реакционную смесь перемешичас при- 20--30°С и 16 час при Всшт 2 70°С, потом выливают в лед ную воду и 2- { (. бутил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метокси -3-этокси 6 метилпиридкн экстрагируют 500 мл эфиpet . Оставшийс  после упаривани  эфи 89 ра съфой продукт используют далее без .цополнительной очистки, Аналогично получают следующие соединени  (в скобках приведены услови  реакции и растворители дл  экстракции ) . 2-(3-нзопропнл 2-фе нлоксазоИз . лидинил(5 } Метокси 4-метилпиридина {этанол/4 н. . сол на  кислота; ночь при 20; эфир, хлористый метилен ) 2- (3-изoпpoпилa инo 2-oкcипpoпокси )4-метилпиридин, т,кип. 1201ЗО С/О, 1 рт. ст, , фумарат т„п.п. 13б--139с (из ацетона). Из 2 {3 изопропил-2-фенилоксазо лидинил -(5 ) -метокси 5-метилпиридина (этанол/4 н, сол на  кислота ночь при 20 эфир, хлористый метилен) 2- (3-изопропила.шно 2 оксипропокси) -5-метилпи ,ридин, т,кип. 120-130с/ /0,1 мм рт.ст., т,пл. б2-67 0; Фумарат , т.пл, 149-151°с (из ацетона). Из 2 {3-изопропил-2-фенилоксазо лидинил(5 )-метокси-б-метилпиридина (зтанол/4 н, сол на  кислота 1 час эфир, хлористЕЛй метилен ) 2- (3-изопропиламино-2-оксипропокси ) 6-метилпиридин, т. кип. 1 /0,04 .мм рт.ст,, фумарат, т.пл. 164- 165°С (из ацетона). Из 2 {3 изопропил--2-фенилоксазолидинил- (5)-метокси-3-этоксипиридина (этанол/4 н, сол на  кислота; ночь при 20° эфир, этилацетат), 2-нзопропиламино-2 оксипропокси ) -3-этоксипиридин , т.кип. 130-140°С/ /0,03 ttiA рт.ст., фумарат, т.пл. 142 - 144°С (из метилэтилкетона), Из 2-(3-изопропил-2 фенилоксазолидинил- (5 )-меТокси-3-хлор-5(метил аминокарбонил)-пиридина (2 н. серна  кислота; 4 час., при 20°С; эфир, этилацетат) 2- (З-изопропиламино-2-оксипропокси ) З-хлор-5- (метиламинокарбонил )-пиридин, т.пл. 130-132°С фумарат т.пл, 133-136°(из ацетона). Из 2™ (3-изoпpoпил-2 фeншIOKCaзo ..-fц лидинил-(5 ) метокси-3-хлор 5-н. гек (2 н. серна  силаминокарбонилпиридин ки слот а; 4 .. ч а с. при эфир, этилацетат ) 2(3-изопропиламино-2 оксипропокси ) -3 хлор--5-н. гексиламинокарбонилпиридин , т.пл. 131-132 с, фумарат.,, т.пл„ 170 172с (из ацетона). Из 2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 } -метокси-5-цианопири- дина (2 н. серна  кислота;4 час. при эфир, хлористый метилен) 2 {3 -изопропиламино-2-оксипропокс и) -5-цианопиридин , т.пл. 124-12бС (из ХЛОРИСТ01ГО метилена) . Из 2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метокси-5-(2-a шнoэтил)-пиридина (4 н. серна  кислота; 3 час, при 20°С; эфир, хлористый метнлен ) 5- (2-амлноэтил) -2- (3 изопропи Й1мино 2-оксипропокси ) -пиридин; т,кип. 140--150°С/0,005 №i рт.ст. Из 2- (.З-трет-бутил-2-фенилоксазолидинил-5 )-метокси-3-этоксипиридина (этанол/4 н. сол на  кислота; 2 час при , эфир) 2--(3 -трет.бутиламино-2-оксипропокси)-3-этоксипиридин , т.кип. 130°С./0,03 мм рт.ст., фумарат. т.пл. 170-172°С (из бутанола), Из 2(3-изопропнл-2-фенилоксазо лидинил-(5 )-метокси-3-хлорпирпдина (этанол/4 н, сол на  кислота; 3 час. при 20°С; эфир, хлористый метилен) гидрохлорид 2-(3 изопропиламино 2-оксипропокси )-3-хлорпиридина, т.пл. 167-leS C (из метанола-этанола ) . Из 4-(З-изопропил-2-фенилоксазолиДинил- (5 )-метокси-3-метилпиридина (этанол/4 н. сол на  кислота; 2 часа при 20°С; э(1)ир, хлористый метилен) 4-(3-изопропилами нр-2-оксипропокси)-3-метилпиридин, т.кип. 145°С(0,02 мм рт.ст,, фума т.пл. 167-169 0 (из изопропанола ) . Из 2- ( 3-изопропил 2-фенилоксазолидин-5-ил )-метокси-З-хлор-5- (тетрагидропиран-2-илокси)-метил -пиридина (2 н. серна  кислота; 4 час. при эфир, хлористый метилен ) З-хлор-2- (2-окси-3-изопропиламинопропокси )-5-оксиметилпиридин, т.кип. 170-180°С/0,04 мм рт.ст., фумарат, т.пл. 205-207°С (из метанола ) . Из 3-метил 2- .| 2-фенил-3- (4-фенил-2-бутил )-оксазолидин-5-ил -метокси -пиридина (этанол/4 н. сол на  кислота; 3 час. при 2Q°Cf эфир, хлористый метилен) 2- 2-окси-З-(1-метил-3-фенилпропиламино )-пропокси -3-метилпиридин . Исходное вещество получают сл.едую щим образом. 31,1 г 2-фенил-З-(1-фенил-З-бутил )-5-оксиметилоксазолидина в 150 мл диметилформамида в течение 18 час подвергают взаимодерТствию с 6,5 г дисперсии гидрида натри  (55%на  дисперси  в масле и с 34,4 г 2-броМ-З-метилпиридина. Получают сырой 3-метил-З- | 2-фенил-3-(4-фенил -3 бутил)-оксазолидин-5-ил -метокси -пиридин. Пример 25. 5,2 г 2-(3-изопропилоксазолидин-2-ОН-5 ил )-метокси -4-фенилпиридина кип т т в см ,си 70 мл этанола и 20 мтз 2 н. едкого натра в течение 16 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распредел ют между 100 мл эфира и 20 мл воды. Органическую фазу отдел ют и экстрагируют 40 мл 2 н. сол ной кислоты, рН экстракта довод т до щелочного значени  концентрированным раствором едкого натра и выделившеес масло экстрагируют эфиром. Получают 2-(2-окси-З-изопропиламино-пропокси) -4-фенилпиридин, нейтральный фумарат т.пл. 171-173°С. Пример 26. Аналогично приме ру 13, из 9,4 г 2-хлор-З-(2-метокси914 этокси)-пиразина получают 3-(2-метоксиэтокси ) -2- (3-изопропиламино-2-оксипропилокси )-пиризин; фумарат кристаллизуетс  из метанол-ацетона, т.пл, 120-121 С, Пример 26. Смесь 0,3 г окиси 3-(З-изопропилоксазолидин-2-окси-5-ил )-метокси -6-метилпиридина, 1,30 мл этанола, 1,0 г гидроокиси натри  и 1 мл воды нагревают до кипени  6 час при перемешивании. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и раствор ют в этилацетате. После высушивани  и упаривани  растворител  получают масло, которое дважды кристаллизуют из эфира. Получают окись 3-(2-окси-З-изопропиламино-пропокси )-6-метилпиридина-1 т.пл. 87-89°С. Пример 27. 1,6 г 5-аллилокси-2- ((З-изопропил-2-фенилоксиизолидинил- (5 )-метоксипиримидина в 6 мл 1 н. сол ной кислоты нагревают 10 мин до кипени , раствор охлаждают, экстрагируют бензальдегид-эфиром и добавл ют к водной фазе 3 мп 2 н. раствора едкого натра. Выделившеес  масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло раствор ют в небольшом количестве ацетона и добавл ют раствор 0,5 г щавелевой кислоты в 2 мл ацетона, получают гидрооксалат 5-аллилокси-2-(3 изопропиламино-2-оксипропокси )-пиримидина , т.пл. 152-153°С (из ьтетанол- ацетгона) . Примен емый в качестве исходного материала 5-аллилокси-2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метоксипиримпдин получают следующим образом. К cycneHBHii 0,13 г гидрида натри  в 5 мл моноглима прибавл ют 1,2 г 2-1Ьенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидива и перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем добавл ют 1,2 г 5-аллилокси-2-метилсульфонилпиримидина в 20 мп моноглима, перемешивают 2 час при комнатной температуре и нагревают 10 час до кипени . Раствор фильтруют, фильтрат упаривают Б вакууме, маслообразный остаток 5-аллилокси-2-(З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5)-метоксипиримидин используют дальше без дополнительной очистки. Пример 28. К 44,7 г 2,3-дихлорпиридизина и 70,5 г 2-ферп л-3-трет .бутил-5-оксиметилоксазодп дина. в 300 мл гексаметапола в течение часа добавл ют при перемешивании 13,1 г суспензии гидрида натри  в парафине (55%-ной суспензии в масле) при О-5С. Реакционную смесь перемешивают 15 час при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют эфиром . Экстракт упаривают в вакууме.

остаток раствор ют в 300 мл 2 н. серной кислоты, перемешивают 2 час при комнатной температуреэ и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют смесью бензол эфир (1:1). Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси бензол-петролейный эфир; получают 3-хлор 2-(3-трет .бутиламино-2-окси 1-пропилокси )-пиразин ; т . пл . 105-10 бС.

Пример 29. 31 г сырого 3-трет . бутил-5- { 3-циаипиридин--2 илок симетил) 2-фенило{ сазолидина в 50 мл 2 н сол ной кислоты выдерживают 4 часа при 20 30с, экстрагируют 100 мл эфира,, водную фазу подщелачивают концентрированным едким натром (30 мл), а выпавшее масло экстрагируют этилацетатом. После удалени  растворител  получают 1-треТобутиламино-3- (3--цианпиридин 2 илокси) -2-пропанол , нейтральный фумарат, т„пл. 228-230 с (из метанол-диоксанвода ). .

Исходный продукт получают следующим образом,

К 24,4 г 3-трет,бутил-5-оксиметил -2-фенилоксаэолидина в 100 мл диметиформамида добавл ют 4,2 гидрида натри  Реакционную смесь 1 час перемешивают при 40°С, охлаждают до 20-С и добавл ют в три приема 36 г иНгТрила 2 хлорникотиновой кислоты. Затем перемешивают 3 часа, упаривают в вакууме , добавл ют 30 мл воды и экстрагируют 200 мл эфира. Полученный после удалени  эфира сырой 3-трет.бутил 5- (З-цианпиридин-2-илоксиметил)-2-фенилоксазолидин используют дальше без дополнительной очистки.

Пример 30. 1,6 г 5-аллилокси-2- (З-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )1-метоксипиримидина в б мл 1 н. сол ной кислоты 10 мин нагреваю до кипени , охлаждают, бензальдегид экстрагируют эфиром; В водную фазу добавл ют 3 мл 2 н. едкого натра, выдел кзщеес  основание экстра1 ируют этилацетатом, экстракт промывают водой , сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток раствор ют в небольшом коли .честве ацетона и добавл ют раствор 0,5 г щавелевой кислоты в 2 мл ацетона . Выкристаллизовывают гидрооксалат 5-аллилокси-2- {з-изопропиламино-2-оксипропокси )-пиримидина, т.пл. 152ISS C (из метанол-ацетонаГ.,

Примен емый в качестве исходного продукта 5-аллилокси-2- 3-изопропил 2-фенилоксазоЛидинил-(5 )J-метоксипиримидин получают следующим образом

0,13 г .гидрида натри  1,2 г 2-фе , НИЛ-3-йзопропил-5-оксиметилоксазолндина в 5 MJI диметоксиэтана 2 часа перемешивают при комнатной температуре

Добавл ют 1,2 г 5-аллилокси-2-метилсульфонилпиридина в 20 мд диметоксиэтана , 2 час перемешивают при комнат ой температуре к нагревают 10 час до кипени . Выпавшую неорганическую соль отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, полученный масл нитый 5-аллилокси-2- (з-изопропил-2-фенилоксазолидииил- (5 )-метоксипиримидин используют дальше без дополнительной очистки.

Пример 31. 33 г 2-(. бутил 2 фенилоксазолидинил-(5 ) метокси-5-цианпиридина перемешивают при 20-30с в течение 4 час со 100 мл 2 н. сол ной кислоты. Реакционную смесь промывают 100 мл эфира водную фазу подщелачивают концентрированным едким натром, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом (2х хЮО мл). После пpo iывки насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают сульфат магни , упаривают этилацетат, получают сырой 2-(3-трет бутиламино-2-оксипропокси)5-цианпиридин , т.пл. 132-134с (из этилацетата ); нейтральный фумарат т.пл. 220221С .

Пример 32. Аналогично примеру 13 из 10,7 г 2-хлор 3-морфолинил-5 метилпиразина и 15,5 г 2 фенил-3- (l-фенил-З-бутил) -5 оксиметилоксазолидина получают (1 фенил-3-бу тиламино)-2-оксипропилокси -3-морфо линил 5--метилпиразин; ..фумарат т .пл. 134-136с (из метанол-ацетона)

Пример 33. Аналогично примеру 13 из 11,1 г 2-хлор-З-фенилтио пиризина и 13,2 г 2-фенил-З-изопропи -5-оксиметилоксазолидина получают 3-фенилтио-2 {3-изопропиламино-2-оксипропилокси )-пиразин, т.пл. 70- 7lc (из эфир-петролейного эфира) ; фумарат, Т..ПЛ. 167-IGS C (из изопропанола ).

. Пример 34. Аналогично примеру 1 из 8,2 г 2,3 дихлор-5-метилпиразина 11 г 2-фенил-3-изопропил-5 оксиметилоксазолидина и 3,4 г 50%ной суспензии гидрида натри  в парафиновом масле получают 2-хлор-З-(3-изопропиламино-2-оксипропилокси )-5-метилпиразин , т.пл. 109-110°С (из бензола); фумарат, т.пл. 164-1б5°С .(из метанол-эфира) .

Пример35. 8,5 г 5-(Ы-гексилкарбамоил )-2- 3-изопропил-2-фенилокс золидинил- (5 ) -метокси-пиримидина в 25 мл 1 н. сол ной кислоты нагревают 10 мин до кипени , охлаждают, бензалдегид экстрагируют эфиром и к отделённой водной фазе добавл йт 13 мл . Выделившеес  масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой , сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 5 (Н-гекс.илкарбамоил-2-(З-изопропиламино-2-оксипропокси )-пирими17

дин, т.пл. 114 115°С; гидрооксалат, т.пл. 149-150°С (из ацетона).

Пример 36. 9,О г 2-диметиламино-5-кар6этокси-4- (6)- 3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-меток сипиримидина в 45 мл 1 н. сол ной кислоты нагревают 10 мин до кипени , охлаждают, выделившийс  бензальдегид экстрагируют эфиром и к водной фазе добавл ют 23 мл 2 н. щелочи.Выдел ющеес  масло экстрагируют этилацетатом , экстракт промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают. Остаток раствор ют в небольшом количестве ацетона и добавл ют раствор 2,9 г щавелевой кислоты в ацетоне. Получают оксалат 2-диметиламино-5-карбэтокси-4- (6)-(З-изопропиламино-2-оксипропокси )-пиримидина, т.пл. 155 15б°С (из метанол-ацетона).

Пример 37. 7,0 г 5-(2-метоксиэтил ) -2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 )-метоксипиримидина в 24 мл 1 н. сол ной кислоты нагревают 10 мин до кипени  и охлаждают После обработки как в примере .36 получают масло, которое раствор ют в изопропаноле и добавл ют раствор 2,3 г фумаровой кислоты в 30 мл изопропанола . Отгон ют растворитель, остаток разбавл ют ацетоном, полу-, чают гидрофумарат 5-(2-метоксиэтил)-2- (З-изопропиламино-2-оксипропокси) -пиримидина, т.пл. 103-104°С (из метанол-ацетона).

Пример 38. Аналогично приме рам 36 и 37 и 4,9 г 5-метилтиометил-2- (3-изопропил-2- фенилоксазолидинил- (5)-метоксипиримидина получают гидрофумарат 5-метилтиометил-2- (3-изопропиламиио-2-оксипропокси) -пиримидина, т.пл. 142-143с (из изопропанола).

П р и м.е р 39.Аналогично примеру 36 из 20,5 г 5-ЭТИЛ-4-(6) - (з-изопропил-2-фенилоксазолИдинил- (5)-метоксипиридина получают 5-этил-4- (6) - (3-изопропиламино-2-оксипропокси )-пиримидин, т.пл. 56-58°С (из циклогексана ); гидрофумарат, т.пл. 136- (из изопропанола).

Формула -изобретени 

Способ получени  производных 2-окси-3-аминопрр .пана общей формулы

Нз

О-СН-СН(ОН)-СК-NH-C-R ,

Ьi I и

И.

где Het - пиридйнил, пиразинил, пири дазинил, пиримидинил или их N-окиси;

R - водород, или метил;

Rg - низший алкил, имеющий до 7 атомов углерода, фенилалкил, имеющий до 7 атомов углерода в алкиль59089 18

ной части, который в соответствующем случае замещен низшими алкильными или низшими алкоксигруппами, имеющими до 7 атомов углерода, трифторметилом или галргеном, циано(низший ) алкил или карбокси(низший)алкил, 5 который этерифицирован в сложный эфир 3-7-членкым циклоалканолом или низшим алканолом или фенил(низшим)алканолом , имеющим до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, котоJQ рый в соответствующем случае замещен галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющими до 7 атомов углерода, или карбамоил(низший)алкил, имеющий до 7 атомов углерода в алкильной части, который в соответствующем случае замещен у атома азота одним или двум  низшими алкильными остатками , имеющими до 7 атомов углерода в алкильной части, или низшим алкиленом , имеющим 3-7 атомов углерода в

20 ,алкильной части, окса (низшим) алкиле- ном или тиа(низшим)алкиленом, имеющими 4-5 атомов углерода в алкиленовой цепи или аза(низшим)алкиленом, имеющим 2-6 атомов С в алкиленовой

25 цепи;

Rg - водород, галоген, циано, нитро, низший алкил, окси(низший)алкил , низший алкенил, имеющие до 7 атомов углерода, фенилгруппа, замещенна  в соответствующем случае галогеном , трифторметилом, низшим алкилом , низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом , имеющими до 7 атомов в

gg низших остатках, фенил, окси, низший

алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкенил, низший алкокси(низший)алкокси,низший алкилтио (низший)алкил, низший алкенилокси , низший алкилтио, низший алкил40 тио(низший)алкокси, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкиленамино, окси(низший)алкиленамино , имеющие 4-8-членов в кольце и 3-7 атомов углерода, окса( низший)алкиленамино, тиа(низший)алкиленамино , имеющие до 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой части, аза(низший)алкиленамино, имеющий 2-6 атомов углерода в низшей алкиле50 новой части, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино или фенил (низший)алканоиламино, имеющие

55 ДО 7 атомов углерода низшей алкильной части, фенильна  часть которых в соответствующем случае замещена галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низ60 шим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, ,или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоилами65 но(низший)алкил, низший .алканоилами