KR820002111B1 - 4-피리돈-3-카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR820002111B1
KR820002111B1 KR7900120A KR790000120A KR820002111B1 KR 820002111 B1 KR820002111 B1 KR 820002111B1 KR 7900120 A KR7900120 A KR 7900120A KR 790000120 A KR790000120 A KR 790000120A KR 820002111 B1 KR820002111 B1 KR 820002111B1
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진-재크 오게이
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Abstract

내용 없음.

Description

4-피리돈-3-카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 4-피리돈-3-카복실산 유도체에 관한 것이다. 더 자세하게는, 본 발명은 4-피리돈-3-카복실산 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명에 의해서 제공되는 4-피리돈-3-카복실산 유도체는 항균작용 및/또는 중추신경계에 대한 자극작용을 가진다. 그들은 동일한 형의 작용을 가진 공지된 화합물과 비교시 많은 장점을 갖고 있다. (예를들면, 니트로푸란토인 또는 노미펜신).
본 발명에 의해서 제공되는 4-피리돈-카복실산은 하기 일반식을 가지는 화합물 및 그의 염이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 탄소수 1 내지 8인 알킬, 탄소수 3 내지 10인 사이클로 알킬, 탄소수 3 내지 10인 사이클로알킬-탄소수 l 내지 6인 알킬, 탄소수 1 내지 6인 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6인 알콕시-탄소수 1 내지 6인 알킬기이며,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬기이고,
R3는 R4, R5및/또는 R6로 임의 치환된 페닐, 페네틸 또는 스티릴기이거나, 환의탄소원자를 통해 연결되어 있고 R7으로 임의 치환된 하나이상의 질소원자를 포함하는 6원환의 방향족헤테르 사이클릭이며,
R4와 R5는 각각 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6인 알콕시, 탄소수 1 내지 6인 알킬티오, 탄소수 1 내지 6인 알킬, 아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 6인 앝킬아미노, 디-탄소수 1 내지 6인 알킬아미노 또는 니트로기이거나, 환의 질소-또는 탄소원자를 통해 연결된 5원환 또는 6원환의 헤테로사이클이거나 또는 R4와 R5가 함께 탄소수 1 내지 6인 알킬렌 디옥시기이고,
R6는 탄소수 1 내지 6인 알콕시기이며,
R7은 할로겐원자 또는 하이드록시, 탄소수 1 내지 6인 알콕시, 탄소수 1 내지 6인 알킬티오, 탄소수 1 내지 6인 알킬, 아미노, 탄소수 1 내지 6인 알킬아미노 또는 디-탄소수 1 내지 6인 알킬아미노기이며,
단, R1이 메틸기이고 동시에 R3가 페닐기이면, R2는 탄소수 1내지 6인 알킬기이다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에 따라 전술한 4-피리돈-3-카복실산유도체(상기한 일반식(I)의 화합물 및 그의 염)는 하기와 같이 제조된다.
(a) 다음 일반식의 1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 유도체를 5, 6-위치에서 탈수소화하거나,
Figure kpo00002
(상기식에서, R1, R2및 R3는 전술된 바와 같다).
(b) 전술된 정의의 범위내에서 공지된방법으로 치환체 R2및/또는 R3를 변형시키며 필요시 수득한 일반식(I)의 화합물을그의 염으로 전환시킨다.
직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 8인 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급부틸 3급부틸 및 옥틸기이며, 메틸 및 에틸기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6인 알킬렌디옥시기의 예로는 메틸렌 디옥시 및 에틸렌 디옥시기이다. 사이클로프로필기는 탄소수 3 내지 10인 사이클로알킬기에서 바람직하다. 할로겐이라는 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요드가 포함된다. R3로 표시된 하나 이상의 질소원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 6원환의 예로는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다질, -, 4-, 또는 5-피리미딜 및 2- 또는 3-피라질이다.
R4및/또는 R5가 환의 탄소 또는 질소원자를 통해 연결된 5원환 또는 6원환 헤테로사이클이면 이것은 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이소옥사졸, 옥사졸, 티오펜, 티아졸, 피라졸, 이 미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 몰포린, 피페라진, 티아진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진헤테로사이클 일 수 있다. 아실아미노기의 아실기는 지방족카복실산 특히 탄소수 1 내지 6을 갖는산에서 유래된 것이 바람직하다(예를들면 개미산, 초산, 프로피온산).
R2가 수소원자인 일반식(I)의 화합물은 알카리 금속, 알카리토금속 및 암모니움염을 형성하고 후자는 임의로 치환된다. 염기성 치환체가 분자내에 존재하면, 일반식(I)의 화합물은 생리학적으로 적합한 강무기 및 유기산 예를들면 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산 또는 파라톨루엔 설폰산 등과의 부가염을 형성한다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 에틸기인 화합물, R2가 수소원자 또는 메틸기인 화합물 및 R3가 치환된 페닐기, 치환체 특히 치환된 아미노기 또는 질소원자를 포함하는 헤테로사이클, 특히 바람직하기로는 4위치에서 치환된 화합물이다.
방법(a)에 따라 일반식(II)의 1, 4, 5, 6-테트라하이드로 니코틴산 유도체의 탈수소화된 공지된 방법으로 시행될 수 있다. 편리하게는, 메틸렌클로라이드 벤젠 또는 디옥산과 같은 불활성 유기용매내에서 실온내지 혼합물의 휜류온도에서 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논(DDQ) 또는 테트라클로로-1, 4-벤조퀴논(클로라닐)과 같은 치환된 벤조퀴논과 반응시키는 것이다. 통상 탈수소화는 등몰량의 치환된 벤조퀴논의 용액을 1, 4, 5, 6-데트라하하이드로 니코틴산유도체 용액에 조심스럽게 적가하여 시행한다. 무색의 출발물질을 사용할 경우 탈수소화의 종말점은 착색혼합물의 출현으로 용이하게 알 수 있다. 생성물은 통상의 방법으로 예를들면 재결정 또는 크로마토그라피에 의해 혼합물로부터 분리하여 정제할 수 있다 (b)의 방법에 의해, 치환체 R2및/또는 R3는 진술된 정의의 범위내에서. 공지된 방법으로 변형될 수 있다.
예를들면 카복실기(R2=H)는 에스테르화 할 수 있거나, 에스테르기(R2=탄소수 1 내지 6인 알킬)는 검화될 수 있다. 치환체 R3상에 존재하는 아미노기는 알킬화될 수 있고, 니트로기는 아미노기로 환원될 수 있고, 하이드록시기는 에테르화될 수 있고, 알콕시기는 분해될 수 있거나 할로겐원자는 다른 할로겐원자 또는 다른작용기로 대치될 수 있다. 또한, 필요시 본 발명에 의해 제공하는 모든 화합물에 공통인 기본구조에는 변화가 없이 포화헤테르사이클 치환체는 탈수소화될 수 있고, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클은 수소화되거나, 스티릴기는 수소화되어 페네틸기로될 수 있다.
일반식(II)의 출발물질은 본 발명에 따라 하기 일반식(III)의 2-(R1-아미노-메틸렌)-3-옥소-4-펜테노산 유도체를 편리하게는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 헥사메틸 포스포르산 트리아미드 등과 같은 불활성 극성 비양자성 유기용매내에서 가열하므로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1및 R3는 전술된 바와 같다.
용액은 약 100℃ 내지 환류온도까지 1 내지 수시간 가열하면, 폐환되어 일반식(II)의 1, 4, 3, 6-테트라하이드로-니코틴산 유도체가 생성된다.
일반식(III)의 2-(R1-아미노메틸렌)-3-옥소-4-펜테노산 유도체는 일반식 R3-CHO의 알데히드로부터 공지된 방법으로 다단계 합성을 거쳐 수득할 수 있다.
벤즈알데히드로부터 1-에틸-6-페닐-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산의 제조는 전반적으르 하기의 반응도식에 기술되어 있고, 1-에틸-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산과 그의 메틸 에스테르는 후술할 실시예 1에 상세히 기술되어 있다.
일반식(VII-1)의 알데히드, 트리페닐포스포늄 화합물의 에스테르 그룹이나 일반식(IV-1)의 화합물과 반응시켜 일반식(III-1)의 유도체를 제조하는 아민을 변형시키므로서, 본 발명에 따른 모든 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(II)의 1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 유도체 및 일반식(III)의 2-(R1-아미노에틸렌)-3-옥소-4-펜타노산 유도체는 새로운 것이며 또한 본 발명의 부분을 형성한다.
전술한 일반식(1)의 화합물은 약물학적 작용을 가진다. 그들은 항균작용 및/또는 중추신경계에 대한 자극작용을 가진다. 그들은 낮은 급성독성을 가진다. 따라서 예를들면 1-에틸-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산은 실질적으로 같은 LD50을 가지는 노미펜신보다 우수한 작용을 가지는 한편, 같은 작용강도를 가지는 d-암페타민 및 d-메틸페타민에 대해서는 실질적으로 더 낮은 LD50을 가지므르서 그 장점을 보여준다 (표 1 참조)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
1) Arch.int. Pharmacodyn.217, 118-130(1975)
일반식(I)의 화합물의 항균작용에 대해서는 그들은 뇨로 감염의 경우 치료제로서 특히 적당하다.
이런 적응증을 가진 공지된 화합물(예를들면 니트로푸란토인)에 비교하여 에스케리키아콜리(Escheriacoli)균과 같은 특별한 원인균에 대하여 더 강한 작용력을 가진다(표 2 참조).
Figure kpo00006
따라서 본 발명에 의한 4-피리돈-3-카복실산 유도체는 담체와 혼합하여 활성성분의 직접 또는 서방출성 제제형태로 하여 질병 특히 세균감염증의 치료 및 예방과 중추신경계를 자극하는데에 사용될 수 있다. 이러한 담체로는 경구, 직장 또는 비경구투여용으로 적합한 유기 또는 무기의 불활성 담체이다. (예를들면 물, 젤라틴, 아라비아검, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 와셀린 등). 약제학적 제제는 고체형태(예를들면, 정제, 당의정, 좌제 또는 캅셀제), 반고체형태(예를들면 salves), 액체형태(예를들면 액제, 현탁제 또는 유제)로 만들 수 있다. 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있거나 및/또는 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 방향개선제, 삼투압을 변화시키는 염 또는 완충제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 즉 치료적 투여용에 적당한 무독성 불활성 담체와 활성성분을 혼합하여 얻은 혼합물을 적당한 약국제제형(Galenica Form)으로 하는 것이다.
항균제로서 일반식(I)의 화합물의 용량은 1일 체중 kg당 l0 내지 100mg이라고 생각되며 바람직하게는 약 50mg이다. 중추신경계에 대한 작용을 가진 약물로서는 100㎍ 내지 10mg/kg이 적당하다고 생각된다.
다음의 실시예로 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
l-에틸-6-(4-클로로페닐) -4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 메틸에스테 르 3g을 벤젠 50ml 내에서 80℃까지 가열하고 탈색이 더이상 보이지 않을 때까지 디클로로-디시아노벤조퀴논(DDQ)의 4g의 벤졸 용액을 적가 처리한다. 혼합물을 냉각하고 분리해낸 결정성 물질을 흡인 여과한다.
1-에틸-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로 니코틴산메틸에스테르 DDQ의 혼합물인 생성된 물질을 30분동안 실온에서 1-N 수산화나트륨 20ml와 함께 교반하고, 투명한 용액을 빙수 50ml로 희석한 다음 조심스럽게 0.5N 염산으로 pH6.5까지 산성화한다. 그렇게하면 생성물이 거의 순수한 형으로 분리된다. 그것을 에틸 아세테이트로 재결정한다. 융점 215 내지 217℃인 1-에틸-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산 2.1g을 얻는다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다. 4-로클로로벤즈알데히드 14g과 [2-메톡시-3-(메 톡시카보닐)-알릴]-트리페닐포스포니움 브로마이드 47g을 메틸렌클로라이드 130ml에 녹인다. 50%수산화나트륨 수용액 100ml을 상기 생성된 용액내로 실온에서 잘 교반하면서 흘러넣으면 온도상승이 관찰된다. 혼합물을 20분간 더 교반하고, 얼음에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 흡인 제거하고 남는 잔류물을 메탄을로 결정화하고, 헥산/에테르(4 : 1v/v) 중의 모액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하고 용출액으로부더 결정화되어 나온 생성물을 주생성물과 합친다. 전체 수득량은 융점 69 내지 72℃ 안 순수한 5-(4-클로로페닐)-3-메톡시-2, 4-펜타디엔카복실산 에틸에스테르 23.5g(93.3%)이다.
5-(p-클로로페닐)-3-메톡시-2, 4-펜타디엔 카복실산 메틸에스테르 23.5g을 디옥산 250ml 내에 녹이고, 0.1N 황산 150ml로 처리하고, 3시간동안 100℃로 유지한다. 혼합물을 냉각하고, 에틸아세이트로 추출하고, 건조시킨후 헥산을 가하여 결정화한다. 융점 78°내지 80℃인 5-(4-클로로페닐)-3-옥소-4-펜테노산 메틸에스테르 14.8g(66.7%)을 얻는다.
5-(4-클로로페닐)-3-옥소-4-펜테노산메틸에스테르 14.8g을 벤젠 100ml 내에 녹이 고, N, N-디메틸포름 아미드 디메틸아세탈로 처리한다. 적갈색 용액을 30분동안 60℃에서 교반하고, 용매와 과잉의 시약을 제거하면 적갈색 오일의 형태로 5-(4-클로로페닐)-2-(디 메틸아미노에틸렌)-3-옥소-4-펜테노산메틸에스테르를 수득하며 이 형태로 공정을 더 진행시킨다.
수득한 오일을 벤젠 50ml 내에 녹이고, 30분동안 실온에서 에틸아민의 포화벤졸용액 100ml와 함께 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 에테르/헥산으로 부터 재결정한다. 융점 78°내지 80℃인 2-(에틸아미노메틸렌)-5-(4-클로로페닐)-3-옥소-4-펜테노산 메틸에스테르 12.4g(2단계에 대해 68%)을 얻는다.
디메틸포름아미드 50ml 내의 2-(에틸아미노-메틸렌)-5-(4-클로로페닐)-3-옥소-4-펜테노산 메틸에스테르 5.2g을 3시간동안 140°내지 150℃에서 유지한다. 용매를 제거한후, 균질한 오일성 잔류물의 형태로 1-에틸-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 메틸에스테르를 얻는다
유사한 방법으로
-벤즈알데히드와 프로필아민으로 부터 융점 153°내지 154℃인 4-옥소-6-페닐-프로필-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 이소프로필아민으로 부터 융점 1215°내지 216℃인 1-이소프로필-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코탄산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 부틸아민으로 부터 융점 119°내지 120℃인 1-부틸-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 3급부틸아민으로부터 융점 295℃(분해)인 1-3급부틸-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이디로코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 옥틸아민으로 부터 융점 62°내지 63℃인 1-옥틸-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 사이클로프로필메틸아민으로부터 융점 177°내지 179℃인 1-(사이클로프로필메틸)-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 사이클로프로필아민으로 부터 융점 180°내지 181℃인 1-사이클로프로필-4-옥소一6-페닐-1, 4-디하이드로-니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 사이클로펜틸아민으로 부터 융점 188°내지 190℃인 1-사이클로펜틸-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 사이클로헥실아민으로 부터 융점 257°내지 259℃인 1-사이클로헥실-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 1-아다만틸아민으로 부터 융점 248℃(분해)인 1-(1-아다만틸)-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 2-메톡시에틸아민으로 부터 융점 144°내지 146℃인 1-(2-메톡시에틸)-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 메톡실아민으로 부터 융점 193°내지 194℃인 1-메톡시-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-벤즈알데히드와 0-부틸-하이드록실아민으로 부터 융점 130 내지 132℃인 1-부톡시-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴을 얻는다.
-3-니트로벤즈알데히드와 에틸아민으로부터 융점 242°내지 243℃인 1-에틸-6-(3-니트로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-3-아미노벤즈알데히드와 에틸아민으로 부터 융점 145°내지 146℃인 1-에틸-6-(3-아미노페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드와 메톡실아민으로 부터 융점 224℃(분해)인 6-[4-(디메틸아미노)-페닐]-1-메톡시-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드와 0-부틸-하이드록실아민으로 부터 융점 155°내지 157℃로 부터 1-부톡시-6-[4-(디메틸아미노)-페닐]-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-4-아세트아미도-벤즈알데히드와 에탈아민으로 부터 융점 237.5°내지 239℃인 6-(4-아세트 아미도페닐)-1-에틸-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-3-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드와 에틸아민으로 부터 융점 186°내지 188℃인 1-에틸-6-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-4-(4-메틸피페라지노)-벤즈알데히드와 에틸아민으로 부터 융점 246°내지 248℃인 1-에틸--6-[4-(4-메틸-피페라지노)-페닐]-4-옥소-l, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
-p-메톡시신남알데히드와 에틸아민으로부터 융점327°내지 238℃인 1-에틸-6-(p-메톡시스티릴)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 2]
벤젠 20ml내의 1-에틸-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 800mg을 80℃에서 벤젠 30ml내의 DDQ 1.5g 용액으로 용액이 더이상 탈색되지 않을 때까지 처리한다. 혼합물을 냉각하고, 침전물을 흡인 여과하여, 1N 수산화나트륨 20ml에 녹인다음 용액을 차가운 0.5N 염산을 조심스럽게 가하여 pH 6.5로 산성화한다. 분리된 무색 생성물을 물로 다음에 에테르로 세척한다. 융점 214°내지 215℃인 1-에틸-6-(4-클로로페 닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산 0.7g(88%)을 얻는다.
출발물질은 1-에틸-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 메틸에스테르(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한)를 디옥산 10ml 및 메탄올 l0ml에 녹이고 1N-tn산화나트륨 20ml 존재하에서 3시간동안 환류하에 용액을 가열하여 얻는다. 혼합물을 냉각하고, 0.5N 염산으로 산성화한다음 분리된 결정을 흡인 여과하고 메탄올/에테르로부터 재결정한다.
수득량 : 1.3g(74%); 융점 : 142°내지 144℃
[실시예 3]
실시예 1 및 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 벤즈알데히드로부터 융점 92°내지 94℃인 2-(에틸아미노-메틸렌)-3-옥소-5-페닐-4-펜타노산메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하면 1-에틸-4-옥소-6-페닐-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산(융점 : 148°내지 150℃)을 얻는다. 이어서 이것을 탈수소화하여 융점 166°내지 167℃인 1-에틸-4-옥소-6-페닐-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 4]
실시예 1에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드로 부터 융점 129°내지 130℃인 2-(에틸아미노메틸렌)-5-[4-(디메틸아미노)-페닐]-3-옥소-4-펜타노산 메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키면 융점 85 내지 87℃인 1-에틸-6-[4-디메틸아미노)-페닐]-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 메틸에스테르를 얻는다. 이것을 탈수소화하고 검화하면 융점 258°내지 259℃인 1-에틸-6-[4-디메틸아미노)-페닐-]-4-옥소-1, 4-디하이드로 니코틴산을 얻는다.
[실시예 5]
실시예 1-에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 3-메틸-4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드로부터 융점 98°내지 100℃인 2-(에틸아미노에틸렌)-5-[3-메틸-4-(디메틸-아미노)-페 닐]-3-옥소-4-펜타노산 메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키면 l-에틸-6-[3-메틸-4-(디메틸아미노)-페닐]-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로 니코틴산메틸에스테르를 얻고, 이것을 탈수소화하면 융점 132°내지 134℃인 1-에틸-6-[3-메틸-4-(디메틸아미노)-페닐]-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산메틸에스테르를 얻고 이것을 검화하면 융점 160°내지 162℃인 1-에 틸-6-[3-메틸-4-(디메틸아미노)-페닐]-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 6]
실시예 1 및 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 4-피롤로-벤즈알데히드로 부터 융점 119°내지 121℃인 2-(에틸아미노메틸렌)-3-옥소-5-(4-피롤로페닐)-4-펜테노산메틸에 스테르를 얻고 이것을 폐환시키고 검화하면 1-에틸-6-(4-피롤로페닐)-4-1, 4, 5, 6-옥소테트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 이어서 탈수소화하면 융점 300℃이상인 1-에틸-6-(4-피롤로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 7]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 4-메톡시-벤즈알데히드로부터 2-(에틸아미노메틸렌)-3-옥소-5-(4-메톡시페닐)-4-펜테노산메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하면 융점 173°내지 174℃인 1-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테 트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 이어서 탈수소화하면 융점 215°내지 217℃인 1-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 8]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 4-메톡시-벤즈알데히드로부터 융점 125°내지 127℃인 2-(사이클로프로필아미노메틸렌)-5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-4-펜테노산메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하면 융점 137°내지 139℃인 l-사이클로프로필-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻는다. 이것을 이어서 탈수소화하면 159°내지 161℃인 1-사이클로프로필-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 9]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 3, 4-디메톡시-벤즈알데히드로부터 2-(에틸아미노메틸렌)-5-(3, 4-디메톡시페닐)-3-옥소-4-펜테노산 메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키면 융점 134°내지 135℃인 1-에틸-6-(3, 4-디메톡시페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 메틸에스테르를 얻고, 이것을 검화하면 융점 182°내지 183℃인 1-에틸-6-(3, 4-디메톡시페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라-하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 이어서 탈수소화하면 융점 232°내지 234℃인 1-에틸-6-(3, 4 ｜디메톡시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 10]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 3, 4-메틸렌디옥시-벤즈알데히드로부터 융점 124°내지 125℃인 2-(에틸아미노메틸렌)-5-(3, 4-메틸렌디옥시-페닐)-3-옥소-4-펜테노산메틸에스테르를 얻는다. 이것을 페환시키고 검화하면 융점 173°내지 175℃인 1-에틸-6-(3, 4-메틸렌-디옥시페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 269°내지 270℃인 1-에틸-6-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로-니코틴산을 얻는다.
마지막-언급된 산은 공지된 방법으로 융점 183°내지 185℃인 1-에틸-6-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산메틸에스테르로 전환시킨다.
[실시예 11]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 3, 4-메틸렌디옥시-벤즈알데히드로부터 융점 158°내지 160℃인 2-(사이클로프로필아미노메틸렌)-5-(3, 4-메틸렌-디옥시페닐)-3-옥소-4-펜테노산메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하면 융점 122 내지 124℃인 1-사이클로프로필-6-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라-하이드로니코틴산이 수득되고, 이것을 이어서 탈수소화하면 융점 211°내지 212℃인 1-사이클로프로필-6-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 12]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 3, 4, 5-트리메톡시-벤즈알데히드로부터 오일 형태의 2-(에틸아미노-메틸렌)-3-옥소-5-(3, 4, 5-트리메톡시페닐펜)-4-테노산메틸-에스데르를 얻고, 이것을 폐환시키면 1-에틸-4-옥소-6-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 메틸-에스테르를 얻고, 이것을 이어서 탈수소화하고 검화하면 융점 200°내지 201℃인 l-에틸-4-옥소-6-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 13]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 4-(메틸티오)-벤즈알데히드로 부터, 2-(에틸아미노메틸렌)-5-(4-메틸티오페닐)-3-옥소-4-펜테노산메틸 에스테르를 얻고, 이 것을 폐환시키고 검화하면 융점 173°내지 174℃인 1-에틸-6-(4-메틸티오페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-데트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하면 융점 195°내지 197℃인 1-에틸-6-(4-메틸티오페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로-니코틴산을 얻는다.
[실시예 14]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, p-하이드록시-벤즈알데히드로부터 2-(에틸아미노메틸)-5-(4-렌하이드록시페닐)-3-옥소-4-펜테노산 메틸에스테르를 얻고,이것을 폐환시키고 검화하면 l-에틸-6-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니 코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하면 융점 243°내지 245℃인 1-에틸-6-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-l, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
이 산은 다음과 같이도 제조할 수 있다 : 50% 수소화나트륨 분산액 3.7g을 실온에서 디메틸포름아미드(DME)50ml 내에서 교반하면서 5g의 에틸메르캅탄으로 처리한다. 계속하여, DMF 15ml의 1-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산(실시예 7에서 기술한 바와 같이 제조한) 4.3g 용액에 가하고, 혼합물을 100℃로 가열하여 처음으로 투명한 용액을 얻는다. 약 30분후 침전물이 생성된다. 혼합물을 16시간동안 100℃에서 교반한 다음 냉각하고 혼합물을 에틸아세테이트에 취한다. 생성된 용액을 차가운 0.1N염산으로 세척하여 중화시키고 황산 나트륨상에서 건조한다음 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올/에테르로부터 결정한다. 수득량 : 3.4g(83%); 융점 : 245°내지 247℃
[실시예 15]
실시예 l 및 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, m-클로로벤즈알데히드르부터 2-(에틸아미노메틸렌-5-(3-클로로페닐)-3-옥소-4-펜테노산 메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하여 융점 143°내지 145℃인 1-에틸-6-(3-클로로페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 212°내지 213℃인 1-에틸-6-(3-클로로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 16]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 2, 6-디클로로-벤즈알데히드로부터 2-)에틸아미노메틸렌)-5-(2, 6-디클로로페닐)-3-옥수-4-펜테노산 메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하여 1-에틸-6-(2, 6-디클로로페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 200°내지 201℃인 1-에틸-6-(2, 6-디클로로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
[실시예 17]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, p-클로로-벤즈알데히드로부터 융점 l14°내지 116℃인 5-(4-클로로페닐)-2-(메틸아미노메틸렌)-3-옥소-4-펜테노산메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하여 융점 205°내지 206℃인 6-(4-클로로페닐)-1-메 틸-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 275°내지 280℃(분해)인 6-(4-클르로페닐)-1-메틸-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻 는다.
[실시예 18]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 3-메틸-4-메틸아미노-벤즈알데히드로부터 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하여 1-에틸-6-(3-메틸-4-메틸아미노페닐)-4-옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 243°내지 244℃인 1-에틸-6-(3-메틸-4-메틸아미노페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로-니코틴산을 얻는다.
[실시예 19]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 니코틴 알테히드로부터 융점 78°내지 80℃인 2-(에틸아미노메틸렌)-3-옥소-5-(3-피리딜)-4-펜테노산 메틸에스테르를얻고, 이것을 폐환시키고 검화하여 융점 197°내지 199℃인 1-에틸-4-옥소-6-(3-피리딜)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산을 얻고 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 209°내지 210℃인 1-에틸-4-옥소-6-(3-피리딜)-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
유사한 방법으로, 이소니코틴알데히드로부터 융점 268내지 270℃인 1-에틸-4-옥소-6-(4-피리딜)-1, 4-디하이드로니코틴산을 제조한다.
[실시예 20]
실시예 1과 2에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 4-피롤리디노-벤즈알데히드로부터, 2-(에틸아미노메틸렌)-3-옥소-5-(4-피롤리디노페닐)-4-펜테노산메틸에스테르를 얻고, 이것을 폐환시키고 검화하여 1-에틸-4-옥소-6-(4-피롤리디노페닐)-1, 4, 5, 6-테트라하이 드로니코틴산을 얻고, 이것을 계속하여 탈수소화하여 융점 276°내지 278℃인 1-에틸-6-(4-피롤리디노페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산을 얻는다.
이산은 다음과 같이도 제조할수 있다.
1-에틸-4-옥소-6-(4-피롤로페닐)-1, 4-디하이드로-니코틴산 메틸에스데르를 실온에서 메탄올 800ml내의 5%팔라듐/탄소 8.5g으로 수소화한다. 촉매를 제거한후, 혼합물을 증발 건조하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 취한다. 유기용액을 빙냉한 1N염산으로 추출하고, 수용성 추출물을 1N-수산화나트륨으로 중화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용액을 건조하고 증발시킨후, 융점 157°내지 159℃인 1-에틸-4-옥소-6-(4-피롤리디노페 닐)-1, 4-디하이드로니코틴산 메틸에스테르를 메탄올로부터 얻는다.
이 에스테르는 실시예 1에서 기술된 바와 유사한 방법으로 검화시켜 산이 될 수 있다.
[실시예 21]
디메틸포름아미드 60ml내의 1-에틸-6-(3-니트로페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산 1.25g을 실온에서 팔라듐/탄소(5%, W/W) l00mg존재하에 50분동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올/에테르로부터 결정화하면 융점 145°내지 146.5℃인 1-에틸-6-(3-아미노페닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로니코틴산 900mg(80%)을 얻는다.
다음의 실시예는 본 발명에 의해서 제공되는 전형적인 약제학적 제제를 설명해준다.
[실시예 A]
중량 l20mg 또는 500mg이고 다음의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 1, 4, 5, 6-테트라하이드로니코틴산 유도체를 5, 6-위치에서 탈수소화함을 특징으로하여 일반식(I)의 4-피리돈-3-카복실산 유도체 및 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식 에서
    R1은 탄소수 1내지 8인 알킬, 탄소수 3내지 10인 사이클로알킬, 탄소수 3내지 10인 사이클로알-탄소수 1내지 6인 알킬, 탄소수 1내지 6인 알콕시 또는 탄소수 1내지 6인 알콕시-탄소수 1내지 6인 알킬기이며
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1내지 6인 알킬기이고
    R3는 R4, R5및/또는 R6로 임의 치환된 페닐, 페네틸 또는 스티릴기이거나, 환의 탄소원자해 연결되어 있고 R7으로 임의 치환된 하나이상의 질소원자로 포함하는 6원환의 방향족 헤데로사이클릭이며
    R4와 R5는 각각 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸, 하이드록시, 탄소수 1내지 6인 알콕시, 탄소수 1내지 6인 알킬티오, 탄소수 1내지 6인 알킬티오, 탄소수 1내지 6인 알킬, 아미노, 아실아미노, 탄소수 1내지 6인 알킬 아미노, 디-탄소수 1내지 6인 알킬아미노 또는 니트로기이거나, 환의 질소-또는 탄소원자를 통해 연결된 5원환 또는 6원환의 헤테로사이클이거나 또는 R4와 R5가 함께 탄소수 1내지 6인 알킬렌디옥시기이고
    R6는 탄소수 1내지 6인 알콕시기이며,
    R7은 할로겐원자 또는 하이드록시, 탄소수 1내지 6인 알콕시, 탄소수 1내지 6인 알킬티오, 탄소수 1내지 6인 알킬, 아미노, 탄소수 1내지 6인 알킬아미노 또는 디-탄소수 1내지 6인 알킬 아미노기이며,
    단, R1이 메틸기이고 동시에 R3가 페닐기이면 R2는 탄소수 1내지 6인 알킬기이다.
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