NO152089B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridon-3-karboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridon-3-karboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO152089B
NO152089B NO790165A NO790165A NO152089B NO 152089 B NO152089 B NO 152089B NO 790165 A NO790165 A NO 790165A NO 790165 A NO790165 A NO 790165A NO 152089 B NO152089 B NO 152089B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
ethyl
acid
dihydronicotinic
alkyl
Prior art date
Application number
NO790165A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790165L (no
NO152089C (no
Inventor
Alexander Eduard Wick
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH51278A external-priority patent/CH639073A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO790165L publication Critical patent/NO790165L/no
Publication of NO152089B publication Critical patent/NO152089B/no
Publication of NO152089C publication Critical patent/NO152089C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 4-pyridon-3-kar-boksylsyrederivater med den generelle formel
hvor R"<*>" betyr C^_g-alkyl, C-^^Q-cykloalkyl, C^.-^Q-cykloal-kyl- C^_g-alkyl,-C^_(--alkoksy eller C-^_g-alkoksy-C.g-alkyl, ;R er sventuelt med R 4 , R 5 og/eller R 6 substituert fenyl eller styrylrest eller en 3- eller 4-pyridylrest, ;R 4 og R 5 er halogen, trifluormetyl, hydroksy, alkoksy, C^_g-alkyltio, C^_g-alkyl, amino, acylamino, C'^_g-alkylamino, di-C^_g-alkylamino, nitro, en gjennom et ring-N- eller -C-atom bundet pyrrolyl-, pyrrolidinyl- eller 4-metylpiperazinylrest, eller begge restene R 4 og R 5 tilsammen C,_fi-alkylendioksy, og ;6 ;R er C1 , ,r-alkoksy,1 ,3 ;med den begrensning at R ikke er metyl nar R er fenyl, ;og salter av denne forbindelse. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved;at man ;a) dehydrogenerer et 1,4,5,6-tetrahydronikotinsyrederivat ;med formel ;;1 3 ;hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, ;i 5,6-stilling, eller ;b) dehydrogenerer en lavere-alkylester av forbindelsen med formel II i 5,6-stilling og forsåper en erholdt ester, og ;om ønsket overfører de erholdte forbindelser med formel I ;i et salt. ;Eksempler på C-^_g-alkylgrupper som kan være rette eller for-grene te er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- el- ;ler tert.-butyl og oktyl, hvorunder metyl og etyl er fore-trukne, eksempler på C^_g alkylendioksy er metylen- og ety-lendioksy. Som C^-^Q-cykloalkylrest er cyklopropyl foretruk- ;ket. Uttrykket halogen omfatter fluor, klor, brom og jod. Acylgruppen i en acylaminorest stammer fortrinnsvis fra en alifatisk karboksylsyre spesielt en sådan med 1-6 C-atomer, f.eks. maur-, eddik- eller propionsyre. ;Aktuelle salter av forbindelsene med formel I er alkalime- ;tall-, jordalkalimetall- og (eventuelt substituerte) ammoni-umsalter og såfremt basiske substituenter foreligger i mole-kylet addisjonssalter med fysiologisk fordragelige, sterke uorganiske og organiske syrer som f.eks. saltsyre, svovel- ;syre, fosforsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. ;Dehydrogeneringen ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel II eller en lavere-alkylester derav ifølge fremgangsmåte-varianene (a) henh. (b) kan utføres ved i og for seg kjente metoder, gjerne med et substituert benzofenon som 2,3-di-klor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon (DDQ) eller tetraklor-1,4-benzokinon (kloranil) i et inert organisk løsningsmiddel som metylenklorid, benzen eller dioksan, og innenfor et tem-peraturområde fra romtemperatur til reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur. Generelt går man slik frem at man til løsningen av tetrahydronikotinsyrederivatet drypper en løs- ;ning av det substituerte benzokinon idet man passer på ;at ekvimolære mengder omsettes. Ved ufargede utgangsmateri- ;aler ser man lett slutten på reaksjonen ved en fargning av reaksjonsblandingen. Reaksjonsproduktet kan isoleres på vanlig måte fra blandingen og f.eks. renses ved omkrystal-lisasjon eller kromatografiske metoder. ;Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles ved opp-varmning av et 2-(R^-aminometylen)-3-okso-4-pentensyrederi-vat med formel ;;hvor R"*" gg R har de ovenfor nevnte betydninger, hensiktsmessig i et inert polart aprotisk organisk løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd, (DMSO) eller heksametylfosforsyretriamid. Løsningen oppvar-mes én til flere timer ved en temperatur fra ca. 100°C til tilbakeløpstemperaturen, hvorved ringslutning til 1,4,5,6-tetrahydropyridon finner sted.
Fremstillingen av forbindelsene III kan igjen skje på i og for seg kjent måte i en flertrinnssyntese ut fra aldehyder :n 3
med formel R -CHO.
I det følgende reaksjonsskjerna beskrives fremstillingen av l-etyl-6-fenyl-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre fra benzaldehyd generisk og i eksempel 1 fremstillingen fra l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre henholdsvis me-tylesteren derav i detalj.
Ved variasjon av utgangsaldehydet VII-1, estergruppen i tri-fenylfosfoniumforbindelsen eller aminet ved omsetning av en forbindelse IV-1 til en forbindelse III-l kan på analog måte prinsippielt alle forbindelser med formel II fremstilles.
Forbindelsene med formel I er farmakologisk aktive. De har antibakteriell aktivitet og/eller en stimulerende virkning på sentralnervesystemet, idet de er karakterisert ved lave akutte toksisiteter. Således er f.eks. l-etyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre virkningsmessig vesentlig over-legent overfor nomifensin ved omtrent samme LD^ Q, mens det adskiller seg fordelaktig fra d-amfetamin og d-metamfeta-min med omtrent like sterk virkning ved en vesentlig lavere LD5q (se tabell 1).
Hva angår de nye forbindelsenes antibakterielle aktivitet,
egner de seg spesielt som terapeutika ved urinveisinfeksjoner. Overfor kjente forbindelser med dette indikasjonsområdet,
f.eks. overfor nitrofurantoin, utmerker det seg ved øket aktivitet overfor spesielle inf eks jonskilder, eksempelvis Escherichia coli, (se tabell 2).
Forsøksrapport
Den antibakterielle virkningen til forsøkssubstansene ble bestemt i 90 volum-% M 9-medium [(Biochim. Biophys. Acta 76, 9 (1963) og 10 volum-% trypticase-soyavæske i dobbelte fortynningsrekker. Inokuleringen fant sted med IO<4> koloni-dannende enheter pr. ml medium. Etter en inkubasjonsvarig-het på 20 timer ved 37°C ble minstekonsentrasjonen bestemt som hemmet bakterievekst (minimal inhibitory concentration, MIC [ug/ml]). Resultatene er sammenfattet i tabell 3.
4-pyridon-3-karboksylsyrederivatene med formel I som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes ved terapi og profylakse av sykdommer, spesielt av bakterielle infeksjoner, samt for stimulering av sentralnervesystemet i form av farma-søytiske preparater med direkte eller retardert frigjøring av virkestoffet i blanding med en for oral, rektal eller parenteral applikasjon egnet organisk eller uorganisk inert bærer, f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesium-stearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler eller vaseliner.
De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler, i halv-fast form, f.eks. som salver, eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de ster-ilisert og henholdsvis eller inneholder ytterligere hjelpestoff-er som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgerings-midler, midler for smaksforbedring, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffersubstanser.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater kan skje på en-hver åpenbar måte for fagmannen, nemlig ved at man blander virkestoffet med den ikke-toksiske inerte bærer som er egnet for terapeutisk administrering og bringer den erholdte blan-
ding i den egnede galeniske form.
Som doseringsretningslinje kan for forbindelsene med formel I som terapeutiske midler angis en mengde på 10-100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag, som middel med virkning på sentralnervesystemet en mengde på 100 ug til 10 mg pr. kg.
EKSEMPEL 1
3 g l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre-metylester ble oppvarmet i 50 ml benzen til 80° og dråpevis blandet med en benzenløsning av 4 g diklordicyanbenzochinon (DDQ) inntil ingen avfarging kunne observeres. Man avkjølte og frafiltrerte det derved utfalne krystallinske materiale.
Det erholdte materiale, en blanding av l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyremetylester med DDQ ble rørt med 20 ml IN natronlut ved romtemperatur i 30 min., den klare løs-ningen fortynnet med 50 ml isvann og surgjort. forsiktig med 0,5 N saltsyre til pH 6,5. Derved falt produktet ut i nesten ren form. Det ble omkrystallisert fra eddikester. Utbytte:2,1 g 1-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 215-217°C.
Utgangsmaterialet fikk man på følgende måte:
14 g 4-klorbenzaldehyd og 47 g <2-metoksy-3-(metoksy-karbonyl)-allyl>-trifenylfosfoniumbromid ble oppløst i 130 ml metylenklorid. Dertil satte man ved romtemperatur under god røring 100 ml 50%-ig vandig natronlut hvorunder man observerte temp-eraturstigning. Det ble rørt videre 20 min., man helte satsen på is og ekstraherte med metylenklorid. Resten som ble tilbake etter tørking med natriumsulfat og avdestillasjonen av løsnings-midlet ble krystallisert fra metanol, moderluten filtrert i heksan/eter (4:1 v/v) gjennom en kort kiselgelsøyle og det ut-krystalliserte produkt fra eluatet forenet med hovedproduktet. Totalutbytte: 23,5 g (93,3%) rent 5-(4-klorfenyl)-3-metoksy-2,4-pentadienkarboksylsyremetylester, smp. 69-72°C.
23,5 g 5-(p-klorfenyl)-3-metoksy-2,4-pentadienkarboksylsyremetyl-ester oppløst i 250 ml dioksan ble blandet med 150 ml 0,1 N svovelsyre og holdt i 3 timer på 100°C. Man avkjølte, ekstraherte med eddikester og krystalliserte etter tørking av løsning-en ved tilsetning av heksan. Man fikk 14,8 g (66,7%) 5-(4-klor-fenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, smp. 78-80°C.
14,8 g 5-(4-klorfenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester ble oppløst i 100 ml benzen og blandet med NN dimetylformamid-dimetylacetal.
Man rørte den rødbrune løsningen i 3 0 min. ved 6 0°C, fjernet løsningsmidlet og overskuddet av reagens og fikk 5-(4-klorfenyl)-2-(dimetylaminometylen)-3-okso-4-pentensyremetylester i form av en rødbrun olje som ble omsatt videre i denne formen.
Den erholdte olje ble oppløst i 50 ml benzen og rørt med 100
ml av en mettet benzenløsning av etylamin ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble løsningsmidlet fjernet og resten krystallisert fra eter/heksan. Man fikk 12,4 g (68% over to trinn) 2-(etylaminometylen)-5-(4-klorfenyl)-3-okso-4-pentensyremetyl-ester, smp. 7 8-80°C.
5,2 g 2-(etylaminometylen)-5-(4-klorfenyl)-3-okso-4-pentensyre-metylester i 50 ml dimetylformamid ble holdt i 3 timer ved 140-150°C. Etter fjerning av løsningsmidlet fikk man l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyremetylester som enhetlig, oljeaktig rest.
På analog måte fikk man
- ut fra benzaldehyd og propylamin 4-okso-6-fenyl-l-propyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 153-154°C, - ut fra benzaldehyd og isopropylamin l-isopropyl-4-okso-6-fenyl-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 215-216°C, - ut fra benzaldehyd og butylamin l-butyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 119-120°C, - ut fra benzaldehyd og tert.-butylamin 1-tert.-butyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 295°C (spaltn.) - ut fra benzaldehyd og oktylamin l-oktyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 62-63°C, - ut fra benzaldehyd og cyklopropylmetylamin 1-(cyklopropyl-metyl)-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 177-179°C, - ut fra benzaldehyd og cyklopropylamin l-cyklopropyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 180-181°C, - ut fra benzaldehyd og cyklopentylamin l-cyklopentyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 188-190°C, - ut fra benzaldehyd og cykloheksylamin l-cykloheksyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 257-259°C, - ut fra benzaldehyd og 1-adamantylamin 1-(1-adamantyl)-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 248°C (spaltning), - ut fra benzaldehyd og 2-metoksyetylamin 1-(2-metoksyetyl)-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 144-146°C, - ut fra benzaldehyd og metoksylamin l-metoksy-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 193-194°C, - ut fra benzaldehyd og O-butyl-hydroksylamin 1-butyloksy-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 130-132°C, - ut fra 3-nitrobenzaldehyd og etylamin l-etyl-6-(3-nitro-fenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 242-243°C, - ut fra 3-aminobenzaldehyd og etylamin l-etyl-6-(3-amino-fenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 145-146°C, - ut fra 4-(dimetylamino)-benzaldehyd og metoksylamin 6-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l-metoksy-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 224°C (spaltning), - ut fra 4-(dimetylamino)-benzaldehyd og O-butylhydroksyl-amin l-butoksy-6-[4-(dimetylamino)-fenyl]-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre , smp. 155-157°C, - ut fra 4-acetamidobenzaldehyd og etylamin 6-(4-acetamido-fenyl)-l-etyl-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 237,5-239°C, - ut fra 3-(trifluormetyl)-benzaldehyd og etylamin 1-etyl-4-okso-6-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-1,4-dihydronikotinsyre , smp. 186-188°C, - ut fra 4-(4-metylpiperazino)-benzaldehyd og etylamin l-etyl-6-[4-(4-metylpiperazino)-fenyl]-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre , smp. 246-248°C, - ut fra p-metoksyzimtsyrealdehyd og etylamin l-etyl-6-(p-metoksystyryl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 237-238°C.
EKSEMPEL 2
800 mg l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotin-syre i 20 ml benzen ble blandet dråpevis ved 80°C med en løs-ning av 1,5 g DDQ i 30 ml benzen til løsningen ikke lenger ble avfarget. Man avkjølte, frafiltrerte fellingen, løste den i 20 ml IN natronlut og surgjorde løsningen forsiktig med kald 0,5 N saltsyre til pH 6,5. Det utfalne, fargeløse produkt ble vasket med vann og så med eter. Utbytte 0,7 g (88%) l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 214-215°C.
Utgangsmaterialet erholdtes ved at man løste 1,85 g av det ifølge eksempel 1 erholdte l-etyl-6-(4-klorfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyremetylester i 10 ml dioksan og 10 ml metanol og oppvarmet i nærvær av 2 0 ml IN natronlut i 3 timer under tilbakeløp. Man avkjølte, surgjorde med 0,5 N saltsyre, frafiltrerte de utfeldte krystaller og omkrystalliserte dem fra metanol/eter. Utbytte 1,3 g (74%), smp. 142-144°C.
EKSEMPEL 3
På analog måte med eksemplene 1 og 2 ble fra benzaldehyd 2-(etylaminometylen)-3-okso-5-fenyl-4-pentensyremetylester fremstilt med smp.' 92-94°C,denne ble syklisert og forsåpet til 1-etyl-4-okso-6-fenyl-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 148-150°C, og deretter dehydrogenert til l-etyl-4-okso-6-fenyl-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 166-167°C.
EKSEMPEL 4
I analogi til eksempel 1 ble 2-(etylaminometylen)-5-[4-(dimetyl-amino) f enyl] -3-okso-4-pentensyremetylester , smp. 129-130°C, fremstilt fra 4-(dimetylamino)benzaldehyd, denne ble cyklisert til l-etyl-6-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-okso-l,4,5,6-tetrahydroniko-tinsyremetylester, smp. 35-87°C og dehydrogenert og forsåpet til l-etyl-6-[4-(dimetylamino)-fenyl]-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 258-259°C.
EKSEMPEL 5
I analogi til eksempel 1 ble fra 3-metyl-4-(dimetylamino)benzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-[3-metyl-4-(dimetyl-amino) -f enyl] -3-okso-4-pentensyremetylester, smp. 98-100°C,
denne ble cyklisert til l-etyl-6-[3-metyl-4-(dimetylamino-fenyl]-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyremetylester, dehydrogenert til l-etyl-6-[3-metyl-4-(dimetylamino)-fenyl]-4-okso-l,4-dihydro-nikotinsyremetylester, smp. 132-134°C og forsåpet til l-etyl-6-[3-metyl-4-(dimetylamino)fenyl]-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 160-162°C.
EKSEMPEL 6
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 4-pyrrolobenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-3-okso-5-(4-pyrrolofenyl)-4-pentensyremetylester, smp. 119-121°C,denne ble cyklisert og forsåpet ti] l-etyl-6-(4-pyrrolofenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotin-
syre og deretter dehydrogenert til l-etyl-6-(4-pyrrolofenyl)-4-okso-1,4-dihydronikotinsyre, smp. ^300°C.
EKSEMPEL 7
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 4-metoksybenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-3-okso-5-(4-metoksyfenyl)-4-pentensyremetylester,denne ble cyklisert og forsåpet til l-etyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 173-174°C og derpå dehydrogenert til l-etyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-1,4-dihydronikot insyre, smp. 215-217°C.
EKSEMPEL 8
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 4-metoksybenzaldehyd fremstilt 2-(cyklopropylaminometylen)-5-(4-metoksyfenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, smp. 125-127°C, denne ble cyklisert og forsåpet til l-cyklopropyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 137-139°,• og deretter dehydrogenert til l-cyklopropyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 159-161°.
EKSEMPEL 9
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 3,4-dimetoksybenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, denne ble cyklisert til l-etyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyremetylester, smp. 134-135°C, forsåpet til l-etyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 132-183°C og derpå dehydrogenert til l-etyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 232-234°C.
EKSEMPEL 10
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 3,4-metylendioksybenz-aldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-(3,4-metylendioksyfe-nyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, smp. 124-125°, denne ble cyklisert og forsåpet til l-etyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-okso-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 173-175°C og deretter dehydrogenert til l-etyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 269-270°C.
EKSEMPEL 11
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 3,4-metylendioksybenz-aldehyd fremstilt 2-(cyklopropylaminometylen)-5-(3,4-metylen-dioksyfenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, smp. 158-160°C, denne ble cyklisert og forsåpet til l-cyklopropyl-6-(3,4-metylendi-oksyf enyl ) -4-okso-l , 4 , 5 , 6-tetrahydronikotinsyre , smp. 122-124°C og deretter dehydrogenert til l-cyklopropyl-6-(3,4-metylendioksy-fenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre , smp. 211-212°C.
EKSEMPEL 12
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 3,4,5-trimetoksybenz-aldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-3-okso-5-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-4-pentensyremetylester i form av en olje, denne ble cyklisert til l-etyl-4-okso-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyremetylester og derpå dehydrogenert og forsåpet til l-etyl-4-okso-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 200-201°C.
EKSEMPEL 13
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 4-(metyltio)-benzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-(4-metyltiofenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, denne ble cyklisert og forsåpet til 1-etyl-6-(4-metyltiofenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 173-174°C, og deretter dehydrogenert til l-etyl-6-(4-me-tyltiofenyl) -4-okso-l , 4-dihydronikotinsyre, smp. 195-197°C.
EKSEMPEL 14
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra p-hydroksybenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-(4-hydroksyfenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, denne ble cyklisert og forsåpet til 1-etyl-6-(4-hydroksyfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre og deretter dehydrogenert til l-etyl-6-(4-hydroksyfenyl)-4-okso-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 243-245°C.
EKSEMPEL 15
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra m-klorbenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen) -5- (3-klorf enyl) -3-okso-4-pentensyre-metylester, denne cyklisert og forsåpet til l-etyl-6-(3-klorf enyl)-4-okso-l, 4 ,5,6-tetrahydroniko.tinsyre , smp. 143-145°C,
og dehydrogenert til l-etyl-6-(3-klorfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 212-213°C.
EKSEMPEL 16
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 2,6-diklorbenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-(2,6-diklorfenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, denne ble cyklisert og forsåpet til 1-etyl-6-(2,6-diklorfenyl)-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre og derpå dehydrogenert til l-etyl-6-(2,6-diklorfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 200-201°C.
EKSEMPEL 17
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra p-klorbenzaldehyd fremstilt 5-(4-klorfenyl)-2-(metylaminometylen)-3-okso-4-pentensyre-metylester, smp. 114-116°C, denne ble cyklisert og forsåpet til 6-(4-klorfenyl)-l-metyl-4-okso-l,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 205-206°, og deretter dehydrogenert til 6-(4-klorfenyl)-1-metyl-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 275-280°C (spaltning) .
EKSEMPEL 18
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 3-metyl-4-metylamino-benzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-5-(3-metyl-4-metyl-aminofenyl)-3-okso-4-pentensyremetylester, denne ble cyklisert og forsåpet til l-etyl-6-(3-metyl-4-metylaminofenyl)-4-okso-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyre og derpå dehydrogenert til 1-etyl-6-(3-mety1-4-metyl a .rainofenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 243-244°C.
EKSEMPEL 19
I analogi til eksempelne 1 og 2 ble fra nikotinaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-3-okso-5-(3-pyridyl)-4-pentensyremetyl-ester, smp. 78-80°C, denne ble cyklisert og forsåpet til 1-etyl-4-okso-6-(3-pyridyl)-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyre, smp. 197-199 C, og deretter dehydrogenert til l-etyl-4-okso-6-(3-pyridyl)-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 209-210°C.
På analog måte ble fra isonikotinaldehyd fremstilt l-etyl-4-okso-6-(4-pyridyl)-1,4-dihydronikotinsyre, smp. 268-270°C.
EKSEMPEL 20
I analogi til eksemplene 1 og 2 ble fra 4-pyrrolidinobenzaldehyd fremstilt 2-(etylaminometylen)-3-okso-5-(4-pyrrolidinofenyl)-4-pentensyremetylester, denne ble cyklisert og forsåpet til 1-etyl-4-okso-6-(4-pyrrolidinofenyl)-1,4,5,6-tetrahydronikotin-
syre og deretter dehydrogenert til l-etyl-6-(4-pyrrolidinofenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, smp. 276-278°C.
Denne forbindelsen kan også erholdes på følgende måte:
7,8 g l-etyl-4-okso-6-(4-pyrrolofenyl)-1,4-dihydronikotinsyre-metylester hydrogeneres ved romtemperatur med 8,5 g 5%'ig palla-dium-på-karbon i 800 ml metanol. Etter fjerning av katalysatoren inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet og resten opptas med metylenklorid. Den organiske løsning ekstraheres i iskald 1 N saltsyre, det vandige ekstrakt nøytraliseres med 1 N natronlut og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking av løsningen og inndampning får man 7,0 g l-etyl-4-okso-6-(4-pyrrolidinofenyl)-1,4-dihydronikotinsyremetylester, smp. 157-159°C (fra metanol).
I analogi til eksempel 1 kan esteren deretter forsåpes til sy-ren .
EKSEMPEL 21
Til en suspensjon av 172,7 mg l-etyl-4-okso-6-(2-metoksy-3,4-metylendioksyfenyl)-1,4-dihydronikotinsyreetylester (smeltepunkt 185-187°C) i 5 ml vann satte man 0,5 ml 1 N natronlut. Reaksjonsblandingen ble kokt 30 minutter under tilbakeløp og den faste resten omkrystallisert fra etanol etter fordampning av løsningsmiddelet. Man fikk 154,4 mg natriumsalt av l-etyl-4-okso-6-(2-metoksy-3,4-metylendi-oksyf enyl) -1 , 4-dihydronikotinsyre (spaltning ved 150°C).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridon-3-karboksylsyrederivater med den generelle formel hvori R<1> betyr C^g-alkyl, C3_1()-cykloalkyl, C3_1Q-cyklo- alkyl-C1_6-alkyl, C^g-alkoksy eller C^g-alkoksy-C,,--alkyl; 3 4 5 6 R en eventuelt med R , R og/eller R substituert fenyl- eller styrylrest eller en 3- eller 4-pyridylrest; 4 5 R og R betyr halogen, trifluormetyl, hydroksy, C1_g-alkoksy, C^g-alkyltio, C1_g-alkyl, amino, acylamino, C1_6~alkylamino, di-C-^g-alkylamino, nitro, en pyrrolyl-, pyrrolidinyl- eller 4-metylpiperazinylrest som er bundet gjennom et ring-N-4 5 eller -C-atom eller begge restene R og R betyr 6tilsammen C,_,-alkylendioksy; og R betyr C1_6~alkoksy, med den begrensning at R"<*>" ikke er metyl når R"^ er fenyl og salter av denne forbindelse, karakterisert ved at man a) i 5,6-strlling dehydrogenerer et 1,4,5,6-tetrahydronikotinsyrederivat med formel hvor R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller b) dehydrogenerer en lavere-alkylester av forbindelser med formel II og forsåper en erholdt ester, og om ønsket overfører den erholdte forbindelse med formel I i et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en av de følgende forbindelser: l-etyl-6-[4-(dimetylamino)-fenyl]-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre ; il-etyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre; l-etyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre ; l-cyklopropyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre ; l-etyl-6-(4-metyitiofenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre; l-etyl-6-(3-metyl-4-metylaminofenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre ; l-etyl-6-(4-pyrrolidinofenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre, karakterisert ved at man dehydrogenerer til-svarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en. av de folgende forbindelser: l-etyl-6- (3-nitrofenyl)-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre; 6-(4-acetamidofenyl)-l-etyl-4-okso-l,4-dihydronikotinsyre; l-etyl-6- (p--metoksystyryl) -4-okso-l, 4-dihydronikotinsyre , karakterisert ved at man dehydrogenerer til-svarende substituerte utgangsmaterialer.
NO790165A 1978-01-18 1979-01-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridon-3-karboksylsyrederivater NO152089C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH51278A CH639073A5 (en) 1978-01-18 1978-01-18 4-Pyridone-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
CH1173478 1978-11-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790165L NO790165L (no) 1979-07-19
NO152089B true NO152089B (no) 1985-04-22
NO152089C NO152089C (no) 1985-08-14

Family

ID=25684790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790165A NO152089C (no) 1978-01-18 1979-01-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridon-3-karboksylsyrederivater

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4521535A (no)
EP (1) EP0003144B1 (no)
JP (1) JPS54100382A (no)
KR (1) KR820002111B1 (no)
AR (1) AR223663A1 (no)
AT (1) AT369731B (no)
AU (1) AU521148B2 (no)
CA (1) CA1110234A (no)
DE (1) DE2901868A1 (no)
DK (1) DK20279A (no)
ES (1) ES476917A1 (no)
FI (1) FI790103A (no)
FR (1) FR2415103A1 (no)
GB (1) GB2013190B (no)
GR (1) GR73088B (no)
HU (1) HU179487B (no)
IE (1) IE47784B1 (no)
IL (1) IL56421A (no)
LU (1) LU80794A1 (no)
MC (1) MC1239A1 (no)
NL (1) NL7900264A (no)
NO (1) NO152089C (no)
NZ (1) NZ189379A (no)
PT (1) PT69093A (no)
SE (1) SE7900318L (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1125762A (en) * 1979-07-13 1982-06-15 Alexander E. Wick Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof
ZA813029B (en) * 1980-05-12 1982-05-26 Rohm & Haas Novel substituted oxonicotinates,their use as plant growth regulators and plant growth regulating compositions containing them
US4964896A (en) * 1980-05-12 1990-10-23 Monsanto Company Certain-2,6-diphenyl-1,4-dihydro-4-oxo-nicotinates which are useful for inducing male sterility in cereal grain plants
US4936904A (en) * 1980-05-12 1990-06-26 Carlson Glenn R Aryl-4-oxonicotinates useful for inducing male sterility in cereal grain plants
US4714492A (en) * 1980-05-12 1987-12-22 Rohm And Haas Company Certain 2-phenyl-4-oxo-nicotinates and their use for inducing male sterility in a cereal grain plant
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
JPS5980665A (ja) * 1982-10-29 1984-05-10 Toyama Chem Co Ltd ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸誘導体
GB8502424D0 (en) * 1985-01-31 1985-03-06 Pharis R P Promotion of flowering fruit trees
GB9317314D0 (en) * 1993-08-20 1993-10-06 Smithkline Beecham Corp Compounds
EP2149547A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of ezetimibe and intermediates useful therefor
WO2015099107A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
IN142614B (no) * 1974-08-28 1977-08-06 Lilly Co Eli
CA1125762A (en) * 1979-07-13 1982-06-15 Alexander E. Wick Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben

Also Published As

Publication number Publication date
DK20279A (da) 1979-07-19
US4549022A (en) 1985-10-22
DE2901868A1 (de) 1979-07-19
MC1239A1 (fr) 1979-10-26
NO790165L (no) 1979-07-19
ATA35079A (de) 1982-06-15
EP0003144A3 (en) 1979-08-08
FR2415103A1 (fr) 1979-08-17
PT69093A (en) 1979-02-01
IE47784B1 (en) 1984-06-13
FI790103A (fi) 1979-07-19
NO152089C (no) 1985-08-14
LU80794A1 (de) 1980-02-14
EP0003144A2 (de) 1979-07-25
AU521148B2 (en) 1982-03-18
SE7900318L (sv) 1979-07-19
NZ189379A (en) 1984-07-06
IL56421A0 (en) 1979-03-12
ES476917A1 (es) 1979-11-16
AT369731B (de) 1983-01-25
GB2013190B (en) 1982-07-14
AR223663A1 (es) 1981-09-15
GB2013190A (en) 1979-08-08
NL7900264A (nl) 1979-07-20
KR820002111B1 (ko) 1982-11-10
EP0003144B1 (de) 1981-08-05
US4521535A (en) 1985-06-04
JPS54100382A (en) 1979-08-08
IE790113L (en) 1979-07-18
HU179487B (en) 1982-10-28
FR2415103B1 (no) 1982-11-05
AU4329679A (en) 1979-07-26
GR73088B (no) 1984-02-01
CA1110234A (en) 1981-10-06
IL56421A (en) 1982-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5019575A (en) Novel pyridazinone compounds, compositions thereof and method of use
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
NO152089B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridon-3-karboksylsyrederivater
GB2127408A (en) Improvements in or relating to benzimidazoles
JPH0316344B2 (no)
JPH024761A (ja) アリールヒドラゾン
HUT54360A (en) Process for producing new naphthylalkyl-3h-1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide derivatives and medical compositions comprising such compounds
US3487087A (en) Nitration of imidazoles
IE920734A1 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4408047A (en) Imidazodiazines
NO823026L (no) 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
NZ201659A (en) Benz-amino-1,2,4,5-tetrahydroimidazo(1,2-a)-quinazolin-2-ones
SU1311618A3 (ru) Способ получени производных азулена
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
NO164415B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner.
NO780059L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
IE41563B1 (en) Sulfonamides
SU900808A3 (ru) Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPS5817758B2 (ja) 新規な２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物
US4632924A (en) 5-(4-substituted)phenyl-2-pyrazinones