NO823026L - 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO823026L
NO823026L NO823026A NO823026A NO823026L NO 823026 L NO823026 L NO 823026L NO 823026 A NO823026 A NO 823026A NO 823026 A NO823026 A NO 823026A NO 823026 L NO823026 L NO 823026L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
methyl
amino
methoxy
Prior art date
Application number
NO823026A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Donald Frederick Page
Ruthann Marie Mcgarry
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO823026L publication Critical patent/NO823026L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 5-(substituerte-fenyl)-2(1H)-pyridinoner som kan brukes som kardiotoniske midler.
Julia et al, Bull, soc. chim. (France), 2387-2394 (1966) viser blant annet at en reaksjon mellom 1-hydroksy-metylen-1- fenyl-2-propanon og a-cyanoacetamid gir 2-hydroksy-5-(usubstituert-fenyl)-6-metylnikotinonitril, mens reaksjonen, mellom 3-dimetylamino-2-fenyl-2-propenol (det samme som 3-dimetylamino-a-fenylakrolein) og a-cyanoacetamid gir 2- hydroksy-5-(usubstituert-fenyl)nikotinonitril. Disse 2- hydroksyforbindelser som er tautomerer av de tilsvarende 1,2-dihydro-2(1H)-pyridinoner, ble omdannet til sine tilsvarende karboksyl syrer og etyl- eller metylestere og dessuten til sine 2-klorforbindelser og 5-(usubstituerte-fenyl)-3- piperidin-karboksamidderivater, og representative forbindelser fra disse grupper viste seg å ha en farmakologisk aktivitet som lignet den man finner for lysergamid.
US patent 3.718.743 beskriver "5-feny1-2-piperidinoner og 5-fenyl-2-tiopiperidinoner i sammensetninger som fremgangsmåter for behandling av smerte, feber og inflammasjon".
Den generelle beskrivelse av disse piperidinoner viser at "fenyl" kan ha fra 1-2 substituenter i stillingene 2, 3, 4, 5 og/eller 6,.f.eks. nitro, amino, laverealkyl, laverealkyl-amino og laverealkylmerkapto. Det er også beskrevet forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av 5-fenyl-2-pipe-ridinon-sluttproduktene. I en fremgangsmåte ble et 2-klor-5-fenylpyridin oppvarmet med vandig natriumhydroksyd i dimetylformamid, noe som ga de tilsvarende 5-feny1-2(1H)-pyridinoner som så ble hydrogenert til de forønskede 5-fenyl-2-piperidinoner. Blant de nevnte 5-feny1-2(1H)-pyridinoner beskriver man spesielt 5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon og dets fremstilling ved at man oppvarmet det tilsvarende 5-(4-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon med pyridinhydroklorid under nitrogen. Den eneste bruk som ble beskrevet for nevnte 5-(4-hydroksyfenyl)2(1H)-pyridinon var som et mellomprodukt ..
US patentene 3.655.679 og 3.703.582 beskriver forskjellige antiinflammatoriske, smertestillende og antipyretiske midler deriblant aryl-hydroksy-pyridinkarboksylsyrer og deres laverealkylestere, f.eks. 5-(substituert-fenyl)-2-hydroksy-nikotinsyre. Disse sistnevnte forbindelser ble fremstilt ved å omsette et 2-(substituert-fenyl)-3-dimetylamino-2-propenal med cyanoacetamid, hvorved man først fikk fremstilt 5—(substituert-fenyl)-2-hydroksynikotinonitril, blant annet vist ved de forbindelser hvor nevnte substituerte fenyl-gruppe er 4-klorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-benzoylaminof enyl og 2 , 6-dimetoksyf eny.1. Det ble også beskrevet fremstillingen av det tilsvarende 2-hydroksy-6^metyl-5-(substituert-fenyl)-nikotinonitril ved å reagere et 2-(substituert-fenyl)-acetoaldehyd med cyanoacetamid fulgt av en hydrolyse av det fremstilte nikotinonitril til den tilsvarende nikotinsyren. Eksempler på intermediære nikotinonitriler fremstilt ved denne fremgangsmåte innbefatter blant annet forbindelsene hvor nevnte substituerte-fenylgruppe er 2-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl og 4-amino-fenyl.
US patentene 4.004.012 og 4.072.746 viser som kardiotoniske midler 3-amino(eller cyano)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner. Som en foretrukken utførelse ble det beskrevet 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, noe vanligvis betegnet amrinon, og alternativt betegnet 5-amino-[3,4<1->bipyridin]-6(lH)-on. En fremgangsmåte som ble beskrevet for fremstilling av 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner, alternativt betegnet 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitriler, er én reaksjon mellom a-(pyridinyl)-3-(dialkylamino)-akrolein og a-cyanoacetamid. US patent 4.072.746 beskriver også blant annet 3-Q-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner hvor Q er hydrogen. En slik beskrivelse er også angitt i US patentene 4.107.315, 4.137.233, 4,199.586 og 4.225.715.
US patent 4.276.293 utstedt 30. juni 1981 beskriver blant annet 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl)- nikotinonitriler som fremstilles ved at man reagerer et 1-(pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-laverealkylketon med a-cyanoacetamid, og deretter omdanner ved hydrolyse og dekarboksylering de tilsvarende nikotinonitriler til de tilsvarende 6-(laverealkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner.
US patent 4.313.951 (utstedt 2. februar 1982) beskriver
som kardiotoniske midler blant annet 1,2-dihydro-6-(lavere-alkyl )-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitriler og deres fremstilling. US patent 4 . 312 . 875 (utstedt 6.januar 1982) og US patent 4.297.360 (utstedt 27. oktober 1981) beskriver
som kardiotoniske midler 6-(laverealkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner. US patent 4.297.362 (utstedt 27. oktober 1981) beskriver 4-(3,4-diaminofenyl)pyridin eller dets salt og dets. anvendelse som kardiotoniske midler. US patent 4.302.462 (utstedt 24. november 1981) beskriver 4-(4- eller 3-pyridi-nyl)-1,2-benzendiol eller dets salt eller dimetyletere som kardiotoniske midler.
Alousi et al, Fed. Proe., Pt. I, Abstracts, note 2478,
s. 663, 1. mars 1981 (65th Annual Meeting, Atlanta, Ga., 12.-17. april 1981) beskriver blant annet 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, også betegnet 1,6-dihydro-2-metyl-6-okso-[3,4<*->bipyridin]-5-karbonitril å være mer aktive enn amrinon, nemlig 3-amino-5-(4-pyridi-nyl ) -2 ( 1H) -pyridinon .
Sandoz AG. Patent Cooperation Treaty-søknad nr. 81/02575 (publisert 17. september 1981) og tilsvarende UK patent-søknad, nr. 2.070.606 (publisert 9. september 1981) beskriver blant annet som kardiotoniske midler visse. 3-amino-6-R2~5-aryl-2(1H)-pyridinoner hvor er hydrogen eller laverealkyl og aryl blant annet er fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl eller 3,4-dimetoksyfenyl. Disse forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-6-R2_5-arylnikotinamider som igjen ble fremstilt fra de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-6-R2~5-arylnikotinonitriler.
Foreliggende oppfinnelse angår nye l-R^-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner med formel I
hvor R, er hydrogen, laverealkyl eller laverehydroksyalkyl, R er laverealkyl, R' og R" er hver hydrogen, amino eller hydroksy, og hvor minst en av gruppene R' eller R" er forskjellig fra hydrogen, eller R' er nitro og R" er hydroksy, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse hvor minst en av gruppene R' og R" er amino. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestem-mes ved standard farmakologiske bedømmelsesmetoder. Foretrukne utførelser er forbindelser med formel I hvor R^er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, og det sistnevnte bare når R<1>er forskjellig fra hydrogen. Spesielt foretrukne forbindelser er de med formel I hvor R. er metyl, R^er hydrogen og en eller begge R" og R<1>representerer hydroksy eller R<1>er amino og R" er hydroksy.
Foreliggende oppfinnelse angår også et kardiotonisk preparat eller sammensetning for å øke hjertets sammentrekningsevne, og hvor nevnte sammensetning innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og som en aktiv ingrediens en kardiotonisk effektiv mengde av et nytt eller kjent l-R^-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinon med formel I hvor ,
R' og R" har samme betydning som angitt ovenfor, og R er hydrogen eller laverealkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssa.lt av en slik forbindelse, hvor minst en av gruppene R<1>og R" er amino. Foretrukne utførelser av nevnte sammensetning er de hvor den aktive komponent er en forbindelse med formel I hvor R^er hydrogen, R er hydrogen, metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når
R' er forskjellig fra hydrogen. Spesielt foretrukne utførel-ser er de hvor den aktive komponent er forbindelsen med formel I hvor R er metyl eller etyl, R^er hydrogen og en eller begge R" og R' representerer hydroksy, eller R<1>er amino og R<1>er hydroksy.
Man kan øke hjertets sammentrekningsevne hos en pasient som krever en slik behandling ved at man oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform tilfører en slik pasient et preparat som innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og som en aktiv ingrediens, en kardiotonisk effektiv mengde av et 1-R -5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinon med formel I, hvor R-^, R' og R" har samme betydning som angitt ovenfor, og R er hydrogen eller laverealkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, hvor minst en av gruppene R' og R" er amino.
Man kan fremstille de nye forbindelser med formel I så vel som kjente forbindelser som er nevnt ovenfor hvor R er hydrogen, ved at man omsetter et 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R1 - 4-R"-fenyl)-6-R-nikotinonitril, hvor R^og R er som definert ovenfor, R' er hydrogen, hydroksy, metoksy eller amino og R" er hydrogen, hydroksy, amino eller metoksy, og hvor minst en av gruppene R<1>og R" er forskjellig fra hydrogen, og hvor fortrinnsvis minst en av gruppene R' og R" er metoksy, eller hvor R' er nitro og R" er hydroksy eller metoksy, fortrinnsvis metoksy, med 85% fosforsyre, hvorved man får fremstilt et l-R1-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinon, hvor R ± og R har samme betydning som angitt ovenfor, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydrogen, hydroksy eller amino, og hvor minst en av gruppene R' og R" er forskjellig fra hydrogen, eller hvor R' er nitro og R" er hydroksy. I de foretrukne fremgangsmåter vil de intermediære substituerte-nikotinonitriler hvor minst en av gruppene R<1>og R" er'met oksy, kunne underkastes flere omdannelser for å gi de ende-lige produkter, nemlig spalting av metoksyfenyl eller dimet-oksyfenylitrene, hvorved man får fremstilt de tilsvarende hydroksyfenyl eller dihydroksyfenylgrupper, man kan videre hydrolysere nitrilet til den tilsvarende karboksylsyre og deretter dekarboksylere denne. Den ovennevnte nye fremgangsmåte som tilveiebringer både nye forbindelser med formel I foruten kjente forbindelser hvor R enten kan være hydrogen eller laverealkyl, har flere fordeler fremfor de.lengre syn-teseveier som blant annet er beskrevet i US patentene 3.655.679 og 3.703.582. Fremgangsmåten er dessuten mer fordelaktig fremfor å bruke svovelsyre for å fjerne en tilsvarende 3-cyanogruppe fra de 2(1H)-pyridinoner som er beskrevet i US patent 4 . 072.7-4 6, ettersom bruken av svovelsyre slik dette er beskrevet i sistnevnte patent, vil resultere i en sulfonering av fenylringen i metoksyfenyl eller dimetoksy-fenylgruppen i de foreliggende mellomprodukter. Fosforsyre-reaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse omdanner metoksyfenyl eller dimetoksyfenyl til hydroksyfeny1 eller dihydroksyfenyl uten at fenylringen blir ytterligere påvirket.
Med begrepet "laverealkyl" forstås her, f.eks. i forbindelse
R og R^,'alkylradikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan
være rette eller grenede, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.
Med begrepet "laverehydroksyalky1" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R^i formel I, forstås et hydroksyalkyl-radikal med fra 2-6 karbona torner og som har sin hydroksy-gruppe og sin frie valensbinding (eller forbindende binding) på forskjellige karbonatomer, og hvor gruppen kan være rett eller grenet, og som eksempler kan nevnes 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl, 4-hydroksybuty1, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl og lignende.
Forbindelser med formel I hvor minst en av gruppene R' og R"
er amino, kan brukes både i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssalter vil ofte være mer hensiktsmessig å bruke i praksis, og bruken av saltformen
vil tilsvare bruken av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie base, gir farma- . søytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er rela-tivt ufarlige i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktig kardiotoniske egenskaper som ligger i den frie baseformen i de kardiotonisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke blir svekket på grunn av sideeffekter som kan tilskrives anionene. I praksis kan imidlertid være hensiktsmessig å bruke den
frie baseformen. Passende farmasøytisk akseptable salter ligger imidlertid innenfor oppfinnelsen, og man kan for fremstilling av slike salter bruke mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, eller organiske syrer såsom eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartar-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og
lignende, hvorved man henholdsvis får fremstilt hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet,- metansulf onatet, etansulf onatet, benzensulf onatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser kan fremstilles enten ved at man oppløser den fri basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler som inneholder den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i sistnevnte tilfelle vil saltet skilles direkte ut eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske for bindelser er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles for det formål å rense eller å identifisere en viss forbindelse, eller når saltet brukes som et mellomprodukt ved fremstillingen av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ioneutbyttingsmetode.
Molekylstrukturen for de foreliggende forbindelser ble fastslått på basis av infrarøde, kjernernagnetiske resonans og massespektra, og overensstemmelse mellom.beregnede og fun-nede verdier ved elementæranalyser.
Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av foreliggende forbindelser vil nå generelt bli beskrevet slik at en person med innsikt i den farmasøytiske kjemi kan fremstille og bruke nevnte forbindelser.
Reaksjonen mellom nevnte 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-.4-R"-fenyl)-6-R-nikotinonitril, hvor R^og R er som definert ovenfor, R' er hydrogen, hydroksy, metoksy eller amino og R" er hydroksy, metoksy eller hydrogen, fortrinnsvis hvor minst en av gruppene R<1>og R" er metoksy, eller hvor R<1>er nitro når R" er hydroksy eller metoksy, og 85% fosforsyre for fremstilling av l-R^-5-(3-R<1->4-R"-feny1)-6-R-2(1H)-pyridinon, hvor R, og R har samme betydning som angitt ovenfor, R<1>er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, eller hvor minst en av gruppene R' og R"
er hydroksy, eller hvor R<1>er nitro når R" er hydroksy,
kan utføres ved at man oppvarmer reaktantene, fortrinnsvis ved at man koker reaksjonsblandingen under tilbakeløp.
I ovennevnte intermediære 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinonitriler hvor R^er som definert ovenfor, R er laverealkyl, R' er hydrogen, hydroksy, met oksy eller amino, og R" er hydroksy, metoksy eller hydrogen, eller hvor R' er nitro når R" er hydroksy eller metoksy, kan fremstilles ved at man omsetter et 1-(3-R'-4-R"-fenyl)-2-(dimetylamino)etenyl-laverealkylketon med N-R^-a-cyanoacetamid. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis ved at man oppvarmer reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et basis kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan'hensikts- , messig utføres ved at man bruker et alkalimetall-laverealk-oksy, fortrinnsvis na triummetoksyd eller etoksyd, i dimetyl^-formamid. I praksis kan dette utføres ved at man koker dimetylformamid under tilbakeløp og bruker natriummetoksyd. Alternativt kan metanol og natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd brukes som oppløsningsmidlet og det basiske kondensasjonsmiddel henholdsvis, da må man imidlertid
bruke en lengre oppvarmingsperiode. Man kan dessuten bruke andre basiske kondensasjonsmidler og oppløsningsmidler såsom natriumhydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid og lignende i et aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende. Alternativt kan de intermediære nikotinonitrilforbindelser hvor R<1>og/eller R" representerer hydroksy og/eller amino, fremstilles ved at man først fremstiller den tilsvarende forbindelse hvor R' og/eller R" henholdsvis representerer metoksy og/eller nitro, som så igjen omsettes med en reagens som er i stand til å omdanne metoksy til hydroksy og/eller
med eri reagens som er i stand til å omdanne nitro til amino.
Det ovennevnte intermediære 1-(3-R'-4-R"-fenyl)-2-(dimetylamino ) etenyl-laverealkylketon kan f:•"omstilles ved at man omsetter et 3-R'-4-R"-benzyl-lavereaIkylketon med dimetylformamid-di-(laverealkyl)aceta1. Denne reaksjon utføres ved å blande reaktantene som sådan eller i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved romtemperatur, dvs. omkring 20-25°C eller ved å oppvarme, reaktantene til ca. 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid. Man kan imidlertid også bruke andre egnede oppløsningsmidler såsom tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende. Alternativt kan reaksjonen utføres uten opp- løsningsmiddel idet man bruker et overskudd av dimetylformamid-di(laverealkyl)acetal.
Det intermediære 3-R1-4-R"-benzyl-laverealkylketoner med formel (II.) er generelt kjente forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. slik
det er beskrevet i Beilstein 8, 87, 102, 103, 280 (1925), ibid. 14, 59 (1931).
De intermediære 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinonitriler hvor R^er som definert i formel (II),
R er hydrogen, R' er hydrogen, hydroksy, metoksy eller
amino og R" er hydroksy, metoksy eller hydrogen, kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter hvor man reagerer et passende 2-(substituert-fenyl)-3-dimetylamino-2-propenal med N-R-^-cyanoacetamid slik det er nevnt i nevnte Shen et al, US patentene 3.655.679 og 3.703.582.
De ovennevnte 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinonitriler som her brukes som mellomprodukter,
er beskrevet som kardiotoniske midler og som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende 3-amino-l-R^-5-(substi-tuert-f enyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner og er beskrevet i den verserende patentsøknad
De følgende- eksempler illustrerer oppfinnelsen.
l-R^-5-(substituert-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner 1. 5-( 4- hydroksyfenyl)- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon En blanding inneholdende 20 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotinotril og 200 ml 85% fosforsyre ble kokt under tilbakeløp og med røring i ca. 15 timer, deretter avkjølt og så helt over i is. Den vandige blandingen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd, og det resulterende hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60°C. Dette utbyttet ble først ren-set ved en omkrystallisering fra dimetylformamid-vann, hvor etter det omkrystalliserte utbyttet ble oppløst i ca. 150 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløsning, hvoretter man fra-filtrerte en mindre mengde uoppløst hvitt stoff og surgjorde filtratet med eddiksyre, hvorved man igjen fikk et- hvitt bunnfall. Dette ble frafiltrert, tørket i vakuum ved 60°C, noe som ga 11 g 5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon , smeltepunkt 275-276°C.
Videre fremstilte man 5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte idet man 1 stedet for 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinotril brukte en molar ekvivalent mengde av 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2oksonikotinonitril.
2 . 5-( 3- hydroksyfenyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon,
smeltepunkt 285-288°C, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 og 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotinonitril og flere omkrystalliseringer av produktet fra 95% etanol.
Enn videre fremstilte man 5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor og i stedet for 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotinonitril bruke en molar ekvivalent mengde av 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotino-nitril. 3. 5-( 4- hydroksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon, smeltepunkt <300°C, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 og i stedet for 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotinonitr.il bruke en ekvivalent mengde av 1,2-dihydro--5-(4-metoksyfenyl)-2-oksonikotinonitril. 4. 5-( 3- hydroksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon som sitt hydrat
(4:1), smeltepunkt 246-248°C med dekomponering, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-l og i stedet for 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinonitril bruke en molar ekvivalent mengde av 1,2-
dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2-oksonikotinonitril.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel
B-l, men i stedet for 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotinonitril bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-2-okso-nikotinonitril, så kan man fremstille dé følgende 5-(3-R<1->4- R"-fenyl)-6-R-2-(1H)-pyridinoner fra eksemplene 5 til og
med 14 .
5. 5-( 4- aminofenyl)- 2-( 1H)- pyridinon fra 5-(4-aminofeny1)-1,2-dihydro-2-oksonikotinonitril. 6. 5-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon fra 1,2-dihydro-5- (3,4-dimetoksyfenyl)-2-oksonikotinonitril eller 1,2-dihydro-5- (3,4-dihydroksyfenyl)-2-oksonikotinonitril. 7. 5-( 4- hydroksy- 3- aminofenyl)- 2( 1H)- pyridinon fra 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-oksonikotinonitril eller 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-aminofeny1)-2-oksonikotino-nitril. 8. 5-( 3- aminofenyl)- 2( 1H)- pyridinon fra 1,2-dihydro-5-(3-aminofenyl)-2-oksonikotinonitril. 9. 5-( 3, 4- diaminofenyl)- 2( 1H)- pyridinon fra 1,2-dihydro-5-(3,4-diaminofenyl)-2-oksonikotinonitril. 10. 5-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon, smeltepunkt 261-262°C, fra 1, 2-dihydro-5-( 3 , 4-dimetoksyf enyl.) - 6- metyl-2-oksonikotinonitril eller 1,2-dihydro-5-(3,4-di-hydroksyf enyl ) -6-mety 1-2 -oksonikotinonitr il . 11. 5-( 4- hydroksyfeny1)- 6- etyl- 2( 1H)- pyridinon fra 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2-oksonikotinonitril eller 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfeny1)-6-etyl-2-oksonikotinonitril. 12. 5-( 4- aminofenyl)- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon fra 1,2-dihydro-
5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2-oksonikotinonitril.
13. 5-( 4- hydroksyfenyl)- 1, 6- dimetyl- 2( 1H)- pyridinon
fra 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinonitril eller 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-oksonikotinonitril. 14. 1-( 2- hydroksyetyl)- 5-( 4- hydroksyfeny1)- 6- metyl-2(1H)-pyridinon fra 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksyfenyl )-6-mety1-2-oksonikotinonitril eller 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-6-mety1-2-oksonikotino-nitril.
15. 5-( 4- hydroksy- 3- nitrof enyl)- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon
En blanding inneholdende 2,0 g 5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og 25 ml eddiksyre ble oppvarmet under røring på et dampbad til man fikk en oppløsning. Denne som ikke lenger ble oppvarmet på et dampbad ble så dråpevis under røring tilsatt en oppløsning inneholdende 0,42 ml 90% salpetersyre i 4,2 ml eddiksyre. Den resulterende reaksjonsblandingen ble hensatt i 30 minutter og ble så tilsatt 40 ml vann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann og aceton og så tørket i vakuum ved 5 0°C, noe som ga 1,41 g (57% utbytte) av 5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 260-262°C; dette utbyttet ble brukt direkte i eksempel 16. I et annet forsøk ble forbindelsen omkrystallisert fra dimetylformamid, så oppløst i 10% vandig natriumhydroksydoppløsning, gjenutfelt med 6N saltsyre, frafiltrert, vasket suksessivt med vann og aceton og tørket i vakuum ved 50°C, hvorved man fikk (78% innvin-ning ved omkrystallisering) 5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 262-264°C.
16. 5-( 3- amino- 4- hydroksyfenyl)- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon -
En blanding inneholdende 8,8 g 5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, 1200 ml etanol og 0,9 g 10% palla-dium-på-trekul1 ble ristet med hydrogen under trykk ved rom temperatur og katalytiske hydrogenerihgsbetingelser inntil en tynnsjiktkromatografianalyse viste at utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet fordampet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet .■ Residuet ble oppløst i dimetylformamid, og produktet utfelt ved tilsetning av eter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann og aceton og tørket i vakuum ved 50°C, noe som ga 6,2 g (60% utbytte) av 5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 279-283°C. Produktet ble oppløst i 125 ml metanol og blandingen ble surgjort med hydrogenklorid i eter, og produktet utfelt som' sitt hydrokloridsalt ved tilsetning av eter. Saltet ble oppløst i vann, oppløsningen behandlet med avfargende tre-kull og så filtrert. Produktet i form av den frie basen ble utfelt ved å tilsette IN vandig natriumhydroksydoppløs-ning til filtratet til nøytral pH. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket "suksessivt med vann og aceton og tørket i vakuum ved 50°C, noe som ga 2,3 g (30%) 5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 282-283°C.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I som definert ovenfor, som kardiotoniske midler, ble vist ved deres effek-tivitet i standard farmakologiske prøver, f.eks. ved at de frembragte en signifikant økning av sammentreknings-kraften hos isolerte katte- eller marsvins-atrier og papillære muskler og/eller frembragte en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvede hunder og med lav eller minimal forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i US patent 4.072.746 utstedt 7. februar 1980.
Når forbindelser med formel I ble prøvet ved hjelp av nevnte isolerte katte- eller marsvinsatrier og papillære muskel-metode, så ga forbindelsene i doser på 3, 10, 30 og/eller 100 yg/ml en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i den papillære muakelkraften og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30%
(marsvin) i den høyre hjertekammerkraften, samtidig som man fikk en lavere prosentvis økning (ca. en.halvpart eller mindre enn den prosentvise økningen av høyre forkammerkraften eller deri papillære muskelkraften) i den høyre forkammerpulsen. På grunn av de lavere kontrollaktive spenninger i marsvinsvevet, så ble de prosentvise forandringer fra kontrollverdiene for både puls og kraftutslag noe for høyt, dvs. med 5%. Den kardiotoniske aktiviteten ble således fastslått med en 26% økning i. den papillære muskelkraften eller den høyre forkammerkraften, og mer i prøven med katt, så ble den tilsvarende aktiviteten i prøven med marsvinet utformet med en økning på 31% eller større i den papillære muskelkraften eller den høyre forkammerkraf ten . De nye forbindelser med formel I, da spesielt de hvor R er metyl, er mer aktive som kardiotoniske midler enn de tilsvarende forbindelser hvor R er hydrogen. Således ga forbindelsen fra eksempel 1, nemlig 5-(4-hydroksyfenyl)-6-mety1-2(1H)-pyridinon, når den ble prøvet i nevnte fremgangsmåte, en økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraf ten på 86% og 77% henholdsvis, når, den ble prøvet i en dose på 10 yg/ml, sammenlignet med de tilsvarende økningene på 97% og 53% i den papillære muskel-kraf t og den høyre forkammerkraften henholdsvis, for den tidligere kjente forbindelsen 5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, dvs. forbindelsen fra eksempel B-3 når denne ble prøvet i samme dose, dvs. på 100 yg/ml, dvs. 10. ganger det ovennevnte dosenivå. På lignende måte ga forbindelsen fra eksempel 2, dvs. 5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, når den ble prøvet på marsvin en økning av den papillære muskelkraften og den høyre forkammerkraf ten på 143% og 79% henholdsvis, i en dose på 10 yg/ml. Dette lar seg sammenligne med en tilsvarende økning på 78% og 86% for 5-(3-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, dvs. forbindelsen fra
eksempel 4, når denne ble prøvet på samme måte i en dose
på 100 yg/ml, dvs. ved et dosenivå som ligger 10 ganger høyere. Andre illustrerende økninger i den papillære muskelr kraften og den høyre forkammerkraften hos marsvin for for-
bindelser ifølge foreliggende oppfinnelse,- er følgende:
92% og 38% ved 10Mg/ml for eksempel 16, 170% og 300% ved 30 yg/ml og 102% og 123% ved 10 ug/ml for eksempel 10; og 139% og 73% ved 10 yg/ml og 65% og 68% ved 3 yg/ml for eksempel 15.
Når forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter hvor minst en av gruppene R' og R" er amino, i doser på 0,3, 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg kroppsvekt ved hjelp av bedøvede hunder hvor forbindelsene ble tilført intravenøst, så fant man at forbindelsene ga en signifikant økning, dvs. mer enn 25%, i hjertets sammentrekningskraft eller blodårenes sammentrekningsevne med lavere forandringer med hensyn til puls og blodtrykk. Når f.eks. forbindelsene fra eksempel 1, 2 og 15 ble prøvet ved hjelp av denne fremgangsmåte i doser på 0,10, 0,3 og/eller 1,0 mg/kg kroppsvekt, så ga disse en økning på 50% eller mer i hjertets sammentrekningskraft med lavere forandringer med hensyn til puls og blodtrykk.
I klinisk praksis vil forbindelser med formel I normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke på forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter pressede
tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste sammensetninger vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel såsom stivelse, kalsium-karbonat ,. sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre forbindelser enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesiumstearat, talkum og lignende.
Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter, farmasøy-tisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende vanlig, kjente inerte fortynningsmidler, såsom vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre forbindelser såsom fuktemidler og suspenderings-midler, søtningsmidler, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelser for oral tilførsel også innbefatte kapsler av et absorberbart materiale, såsom gelatin, og som kan inneholde nevnte aktive komponent med eller uten. tilsetning av , fortynningsmidler.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske opp-løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propy-lenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer såsom olivenolje samt injiserbare organiske estere såsom etyl-oleat. Slike preparater kan også inneholde tilsetnings-stoffer såsom stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
De kan f.eks. steriliseres ved filtrering gjennom et bakte-riefilter, ved at steriliserende midler tilsettes prepara-tene, ved bestråling eller oppvarming. De kan .også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentsatsen av den aktive komponent i nevnte preparat samt fremgangsmåten for å øke hjertets sammentrekningsevne kan variere slik at man kan oppnå en egnet dose. Den dose som tilføres til en spesiell pasient vil være en variabel av-hengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandlingen, pasientens størrelse og tilstand, styrken på den aktive komponent samt pasientens reaksjon på preparatet. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes av legen idet han.tar hensyn til alle kriterier og utøver sitt beste skjønn.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av l-R^ -5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner hvor'R^ er hydrogen, lavere-alkyl eller laverehydroksyalky1, R er hydrogen eller lavere-alkyl; R' er hydrogen, hydroksy eller amino, og R" er hydrogen,.. hydroksy eller amino, og hvor minst en av gruppene, R' og R" er forskjellig fra hydrogen, eller hvor R'- er nitro og R" er hydroksy, eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, karakterisert ved at man reagerer et 1-R^ -l,2-dihydro-2~ okso-5-(3-R'-4-R"-feny1)-6-R-nikotinonitril, hvor R^ og R har samme betydning som angitt ovenfor, R' er hydrogen, hydroksy, metoksy eller amino, og R" er hydrogen, hydroksy, amino eller metoksy, eller R' er nitro og R" er hydroksy eller metoksy, med 85% fosforsyre, og hvis det erø nskelig, reagerer den-fremstilte forbindelsen hvor- R' og/eller R" henholdsvis er metoksy og/eller nitro, med en reagens som er i stand til å omdanne metoksy til hydroksy, eller med en reagens som er i stand til å omdanne nitro til amino henholdsvis, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen hvor R' og/ eller R" er amino, til et syreaddisjonssalt av nevnte forbindelse.
2.. Fremgangsmåte ifølge .krav 1, karakterisert ved at R er laverealkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at i den fremstilte forbindelsen er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino, og R" er hydroksy eller hydrogen, og det sistnevnte bare når R' er forskjellig fra hydrogen, og ved at R^ i nikotinonitrilet er hydrogen, R er metyl eller etyl, R <1> er hydrogen, metoksy eller amino, og R" er metoksy eller hydrogen, og at minst en av gruppene R' og R" er metoksy.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at minst en av gruppene R <1> og R" i nikotinonitrilet er metoksy, eller R' er nitro og R" er metoksy, slik at man får fremstilt et l-R^ -5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinon hvor minst en av gruppene R' og R" er hydroksy, eller hvor R <1> er nitro og R" er hydroksy.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at reaktantene kokes under tilbakeløp.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved .at man bruker 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfeny1-6-metyl-2-oksonikotinonitril for å . fremstille 5-(4-hydroksyfenyl)-6-mety1-2(1H)-pyridinon.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4, kara.kterise, r t ved at man bruker 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotinonitril for å fremstille 5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at man bruker 1,2-dihydro-5-(3,4-dlmetoksyfenyl)-6-metyl-2-oksonikotino-nitril for å fremstille 5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at man bruker 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-6-mety1-2-oksonikotino-nitril for å fremstille 5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon .
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved . at man bruker 5-(3-amino-4-metoksyfenyl)-1,2-dihydrp-6-metyl-2-oksonikotino-nitril for å fremstille 5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.
NO823026A 1981-09-08 1982-09-07 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling NO823026L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30029481A 1981-09-08 1981-09-08
US06/372,174 US4465686A (en) 1981-09-08 1982-04-26 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823026L true NO823026L (no) 1983-03-09

Family

ID=26971699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823026A NO823026L (no) 1981-09-08 1982-09-07 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4465686A (no)
EP (1) EP0074091A3 (no)
AU (1) AU8794382A (no)
DK (1) DK399482A (no)
ES (1) ES8400407A1 (no)
FI (1) FI823085L (no)
GR (1) GR77646B (no)
NO (1) NO823026L (no)
PT (1) PT75506B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4515797A (en) * 1981-09-08 1985-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
FR2527206B1 (fr) * 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
DK3442972T3 (da) 2016-04-15 2020-04-27 Abbvie Inc Bromdomænehæmmere

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA865757A (en) * 1971-03-09 F. Czaja Robert Production of 3-phenyl-2(1h)-pyridone
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US3703582A (en) * 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3853896A (en) * 1971-06-25 1974-12-10 Merck & Co Inc Certain dilioweralkylamino-methylene(or ethylene)-2(ih)pyridones
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4297362A (en) * 1979-05-18 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 4-(3,4-Diaminophenyl)pyridine or salts, and use thereof as cardiotonic
US4297360A (en) * 1980-03-28 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
NZ195564A (en) * 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4302462A (en) * 1979-12-20 1981-11-24 Sterling Drug Inc. 4(or 3)-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridines, their cardiotonic use and cardiotonic use of their methyl ethers
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NZ196573A (en) * 1980-03-28 1984-03-16 Sterling Drug Inc 6-pyrid-(3 or 4)-yl-(1h or 3h)-imidazo (4,5-b)pyridines
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4431651A (en) * 1982-11-18 1984-02-14 Sterling Drug Inc. 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK399482A (da) 1983-03-09
FI823085L (fi) 1983-03-09
ES515530A0 (es) 1983-10-16
EP0074091A3 (en) 1983-09-14
AU8794382A (en) 1983-03-17
US4465686A (en) 1984-08-14
EP0074091A2 (en) 1983-03-16
GR77646B (no) 1984-09-25
PT75506B (en) 1984-12-04
ES8400407A1 (es) 1983-10-16
FI823085A0 (fi) 1982-09-07
PT75506A (en) 1982-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1298836C (en) Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonic agents
NO823026L (no) 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
US3721676A (en) Certain 3-amino-2(1h)pyridones
NO811040L (no) Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
AU2005297570A1 (en) 3,6-substituted 5-arylamino-1H-pyridine-2-one derivatives and related compounds as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors in the treatment of tissue damage or disease caused by necrosis or apoptosis
CA1207791A (en) 2-arylimidazopyridines
DE19826841A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
KR870001089B1 (ko) 1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제법
US4415580A (en) Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
US4412077A (en) Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4524149A (en) 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
NZ189379A (en) 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives;intermediates;pharmaceutical compositions
NO821046L (no) 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
US20030119877A1 (en) Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
EP0180834A1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP7041140B2 (ja) 置換された６員アリール又はヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
NO326986B1 (no) Antranilsyreamider, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytisk preparat
US4515797A (en) 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4559352A (en) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
NO834084L (no) Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4559347A (en) 3-Substituted-5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use and preparation thereof