NO821046L - 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO821046L NO821046L NO821046A NO821046A NO821046L NO 821046 L NO821046 L NO 821046L NO 821046 A NO821046 A NO 821046A NO 821046 A NO821046 A NO 821046A NO 821046 L NO821046 L NO 821046L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- hydrogen
- oxo
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 8
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 8
- UCIIMAMQMWQFLN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1C UCIIMAMQMWQFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CXYLTCJGELVZRV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(N)=C1 CXYLTCJGELVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XUXGMIWDGMXMNT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1C XUXGMIWDGMXMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- GMGSCFKJXMERSF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C(N)=O)=C1 GMGSCFKJXMERSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FONPEGFWJICJRX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 FONPEGFWJICJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WPKNYBNGZIOLDO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=C(C(C=O)=CN(C)C)C=C1 WPKNYBNGZIOLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDTOGYXXBVSCRL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 NDTOGYXXBVSCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 5
- NRWDNFLAZXOYBN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 NRWDNFLAZXOYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBOUGEAOSSYCAA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 NBOUGEAOSSYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGKCBJINMXVRNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 UGKCBJINMXVRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NBZPAYMHVSXECP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-nitrophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 NBZPAYMHVSXECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZKIOVBODFBCML-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C(N)=O)=C1 YZKIOVBODFBCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGDQYGZESCYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 LGDQYGZESCYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHIYBCQHCZZWDU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(C#N)=C1 RHIYBCQHCZZWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYGCPKBHZJKKLN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(C(N)=O)=C1 TYGCPKBHZJKKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propanone Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEUBLRZCVLVRLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=C(C(C=O)=CN(C)C)C=C1OC PEUBLRZCVLVRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNWCWXNOBGVNNZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(N)=C1 HNWCWXNOBGVNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLFAYKYTBWAQL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-aminophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC(=O)C(N)=C1 VKLFAYKYTBWAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGHZLOUOCPKEV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-methoxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(N)=C1 SYGHZLOUOCPKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzeneacetic acid Natural products COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ILRJQTVMTTXEQF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(C#N)=C1 ILRJQTVMTTXEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGABQLFURVGERM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=C(N)C(O)=CC=2)=C1C VGABQLFURVGERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLHMGCZBOVLBBU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(NC(=O)C(C#N)=C2)C)=C1 HLHMGCZBOVLBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSTWOWADLOIMBO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 HSTWOWADLOIMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCXIHJAITADLEW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=C(C(O)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C GCXIHJAITADLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSVFSULCEDBNKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(C#N)=C1 SSVFSULCEDBNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWFAQYWIBBVEBY-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical class N1C(=O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RWFAQYWIBBVEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNYJDLYSXYMKTA-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpiperidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 KNYJDLYSXYMKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOQOXOOCJDVOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)N(CCO)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 GBOQOXOOCJDVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWQQVZGACESIB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)N(CCO)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 KPWQQVZGACESIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEJERKZJIUJPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)N(CCO)C(=O)C(C#N)=C1 CMEJERKZJIUJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHJZZXOQPGSGO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)N(CCO)C(=O)C(C(N)=O)=C1 YPHJZZXOQPGSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMRRRLPDBJBQL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC(C)=O)=C1 RMMRRRLPDBJBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSCNHIENAVBQO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-nitrophenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1[N+]([O-])=O XQSCNHIENAVBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUSKLMAQKVLKY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 MUUSKLMAQKVLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWWCWZGHNIUBW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEWWCWZGHNIUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWNLNKGSCTKMU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phenylbut-3-en-2-one Chemical compound C=CC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 HYWNLNKGSCTKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTCNPDHDYHZER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GPTCNPDHDYHZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFRGXRQXZOZTA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound OCCNC(=O)CC#N JBFRGXRQXZOZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC#N LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NTHQYHTZRJMPFI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-2-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C(=O)NC=C1C1=CC=CC=N1 NTHQYHTZRJMPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKQMYMAJMINPN-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-pyridin-2-yl-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical class N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 AKKQMYMAJMINPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VKDIIYHXPBYZPL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=CN(C)C)C(C)=O)C=C1OC VKDIIYHXPBYZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORSHMOZKWMERI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-(4-nitrophenyl)prop-2-enal Chemical compound CN(C)C=C(C=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CORSHMOZKWMERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQPNXRKOONAJA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-phenylprop-2-enal Chemical compound CN(C)C=C(C=O)C1=CC=CC=C1 ABQPNXRKOONAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOXZZYHBKMXCC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-hydroxyphenyl)-6-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(CCO)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UEOXZZYHBKMXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHXSFJUSFEOSW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)N(CCO)C(=O)C(N)=C1 RIHXSFJUSFEOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVCLDWVNMNCMDH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-diaminophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CNC(=O)C(N)=C1 FVCLDWVNMNCMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBKKCSNIGIJRY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-diethoxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(N)=C1 LIBKKCSNIGIJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXWJXJEUXDHHK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 DPXWJXJEUXDHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFRYKYQIWWXIV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1C PZFRYKYQIWWXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLVRRHRWTMEGBO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(N)=C1 DLVRRHRWTMEGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXGLZKEDVJWHL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3,4-dinitrophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 ACXGLZKEDVJWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPJPOHFTOYIFG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(C=2C=C(N)C(=O)NC=2)=C1 XQPJPOHFTOYIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQWVWXNGHCQYBA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1C1=CC(N)(C#N)C(=O)N=C1 IQWVWXNGHCQYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGRZCNXWWBUPL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-aminophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(N)C(=O)NC=2)=C1 FRGRZCNXWWBUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYFUORPKVKSBV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-hydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 UGYFUORPKVKSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFOISPYYHOEIY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-hydroxyphenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1C ROFOISPYYHOEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQLUZWRRQAJLN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-methoxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(N)C(=O)NC=2)=C1 FSQLUZWRRQAJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJASXVOQZNNWFH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(NC(=O)C(N)=C2)C)=C1 VJASXVOQZNNWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKXMVIFVSHEKQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-nitrophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 IXKXMVIFVSHEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHAWQUIIMMROJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-aminophenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C CIHAWQUIIMMROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRIEWPBHGIIKO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-1,6-dimethylpyridin-2-one Chemical compound C1=C(N)C(=O)N(C)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UGRIEWPBHGIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJAZWNZVNKHDLD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(N)=C1 UJAZWNZVNKHDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVFMTMLLGOYIE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-dimethylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)N(C)C(=O)C(N)=C1 CGVFMTMLLGOYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNHWHMMCLMGEI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-ethyl-5-(4-hydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1CC NFNHWHMMCLMGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPLUYFIHKTNIK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C NBPLUYFIHKTNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVXFLGRWGBOCU-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-diaminophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 ZJVXFLGRWGBOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLYXPOXMIUVRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-diaminophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=C(N)C(N)=CC=2)=C1 AYLYXPOXMIUVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYXPRKKUWFOEHN-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-diethoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C(N)=O)=C1 LYXPRKKUWFOEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSVFIMJFPAZGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 FGSVFIMJFPAZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGUYSCHANJRDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 YFGUYSCHANJRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDZEGVBWNFXEN-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1C ZVDZEGVBWNFXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMIGUQAANGFKR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1C KDMIGUQAANGFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATCSTWNNHKUSP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 OATCSTWNNHKUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSAEPDNVPOCBB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(C(N)=O)=C1 AWSAEPDNVPOCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMISVYELDZOOB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dinitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 OQMISVYELDZOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAVCJVPXHRAII-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dinitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 HZAVCJVPXHRAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHHGOCECQCHIQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=C(N)C(O)=CC=2)=C1C KUHHGOCECQCHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVFOTZUJAINFK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 VNVFOTZUJAINFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPOJIDGUAFYSK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C(N)=O)=C1 DFPOJIDGUAFYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJGLMXSBVGOYJT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 FJGLMXSBVGOYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWKCUGHGSGPMO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=C(C(=O)NC=2)C#N)=C1 IOWKCUGHGSGPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYNLPDWZKOABA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 VHYNLPDWZKOABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSPANQZDSCBSN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1C HTSPANQZDSCBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDNRUGYTWGNNF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1C OJDNRUGYTWGNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCYIELVJARYCI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(C(=O)NC=2)C#N)=C1 RGCYIELVJARYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRUYUVHZCUJCW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(NC(=O)C(C(N)=O)=C2)C)=C1 KJRUYUVHZCUJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSVSFSDXSYNOW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=C(C(=O)NC=2)C#N)=C1 YKSVSFSDXSYNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUDTPZLRUEROP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)N)=CC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 GCUDTPZLRUEROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVBKCLXAVJJHH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C CFVBKCLXAVJJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKPPUZAJZZAQC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C RQKPPUZAJZZAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIRNUTYKUJUKEF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=C(C(O)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C JIRNUTYKUJUKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVOYTOFTOIHHG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)N(C)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 HLVOYTOFTOIHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYYQXMDVTWVPP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)N(C)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 IZYYQXMDVTWVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXKXQKQSQGHFN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C#N)=C1 QUXKXQKQSQGHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHOFXGZEWLYFC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C(C(N)=O)=C1 XDHOFXGZEWLYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGNHTVMBGUBDX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(C(N)=O)=C1 HNGNHTVMBGUBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABMJRHVYRHMBV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)N(C)C(=O)C(C#N)=C1 BABMJRHVYRHMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZWDEHUUGRTMX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)N(C)C(=O)C(C(N)=O)=C1 VDZWDEHUUGRTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDTWSPLGKBXPY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CNC(=O)C=C1 CHDTWSPLGKBXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUZVCVLTGFGFU-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1CC YMUZVCVLTGFGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFZZWKGXGUNSF-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1CC GOFZZWKGXGUNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQBYXKQRRZXBBT-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1CC DQBYXKQRRZXBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFWSAJMOXKWGTJ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1CC IFWSAJMOXKWGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJZHFSDDKDEBZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C MFJZHFSDDKDEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTEJQNBRJAVIPS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C QTEJQNBRJAVIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GENAHGKEFJLNJB-UHFFFAOYSA-N Lysergsaeure-amid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 GENAHGKEFJLNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXWODPYUNGUEE-UHFFFAOYSA-N [I].[Li] Chemical compound [I].[Li] YFXWODPYUNGUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;morpholine Chemical compound CC(O)=O.C1COCCN1 MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- GENAHGKEFJLNJB-QMTHXVAHSA-N lysergamide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 GENAHGKEFJLNJB-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXBJRHSAHENNV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)NC(=O)C(NC(C)=O)=C1 BCXBJRHSAHENNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ORQYPOUSZINNCB-UHFFFAOYSA-N potassium;hypobromite Chemical compound [K+].Br[O-] ORQYPOUSZINNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 3-amino-5-(substituerte) -2 (1H) -pyridinoner, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Julia et al., Bull. soc. chim. (France), 2387 -
2394 (1966) viser blant annet reaksjonen mellom 1-hydroksy-metylen-l-fenyl-2-propanon og a-cyanoacetamid for fremstilling av 2-hydroksy-5-(usubstituert-fenyl)-6-metylnikotin-nitril og reaksjonen mellom 3-dimetylamino-2-fenyl-2-pro-penal (samme som 3-dimetylamino-a-fenylakrolein) og a-cyanoacetamid for fremstilling av 2-hydroksy-5-(usubstituert-fenyl)nikotinnitril. Disse 2-hydroksyforbindelsene, tauto-merer av de tilsvarende 1,2-dihydro-2(1H)-pyridinoner, ble omdannet til sine tilsvarende karboksylsyrer og etyl- eller metylestere og dessuten til sine 2-klorforbindelser og 5-(usubstituerte-fenyl)-3-piperidinkarboksamidderivater, og representative forbindelser blant disse viste seg å ha far-makologisk aktivitet som lignet den man finner i lysergamid.
U.S. patent 3.718.743 beskriver "5-fenyl-2-piperidinoner og 5-fenyl-2-tiopiperidinoner i forskjellige preparater og fremgangsmåter for behandling smerte, feber og inflamma-sjon". Beskrivelsen av disse piperidinoner viser at "fenyl-gruppen" kan ha fra 1-2 substituenter i stillingene 2, 3,
4, 5 og(eller 6, f.eks. blant gruppene nitro, amino, lavere alkyl, lavere alkylamino og lavere alkylmerkapto. Det er også vist forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av 5-fenyl-2-piperidinon-sluttprodukter. I én fremgangsmåte ble et 2-klor-5-fenylpyridin oppvarmet med vandig nåtriumhydrok-syd i dimetylformamid for fremstilling av de tilsvarende 5-fenyl-2(1H)-pyridinoner som så ble hydrogenert til de for-ønskede 5-fenyl-2-piperidinoner. Blant de intermediære 5-fenyl-2(1H)-pyridinoner viste man spesielt 5-(4-hydroksy-, fenyl)-2(1H)-pyridinon og dets fremstilling ved oppvarming av det tilsvarende 5-(4-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon med pyridinhydroklorid under nitrogen.
U.S. patentene 3.655.679 og 3.703.582 viser forskjellige antiinflammatoriske, smertestillende og antipyre-tiske forbindelser såsom forskjellige aryl-hydroksy-pyridin- karboksylsyrer og dens lavere alkylestere, og blant disse finner vi 5-(substitueE.t-f enyl)-2-hydroksynikotinsyrer, og disse forbindelser ble fremstilt ved å reagere en 2-(usub-stituert-fenyl)-3-dimetylamino-2-propenal med cyanoacetamid for først å få fremstilt 5-(substituert-fenyl)-2-hydroksy-nikotinnitril, vist bl.a. ved hjelp av de forbindelser hvor substituert fenyl er 4-klorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4- nitrofenyl, 4-benzoylaminofenyl og 2,6-dimetoksyfenyl.
Det er også beskrevet fremstillingen av det tilsvarende 2-hydroksy-6-metyl-5-(substituert-fenyl)-nikotinnitril ved at man reagerte 2-(substituert-fenyl)-acetoacetaldehyd med cyanoacetamid fulgt av en hydrolyse av nikotinnitrilet til den tilsvarende nikotinsyren. Som eksempler på intermedi-
ære nikotinnitriler fremstilt ved denne fremgangsmåte, er det bl.a. beskrevet forbindelser hvor nevnte substituerte fenylgruppe er 2-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl og 4-amino-fenyl.
U.S. patentene 4.004.012 og 4.072.746 viser kardiotoniske forbindelser som 3.amino(eller cyano)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner og som mellomprodukter de tilsvarende 3-karbamylforbindelser, alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5- (pyridinyl)nikotinamider, som ble omdannet til tilsvar-
ende 3-aminoforbindelser ved en reaksjon med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino, f.eks. ved oppvarming med et alkalimetallhypohalogenid. En foretrukken forbindelse er 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, vanligvis kjent som amrinon og alternativt kalt 5-amino-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on- En fremgangsmåte som er beskrevet for fremstilling av 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinnitriler, er reaksjonen mellom a-(pyridinyl)-6-(dialkylamino)akro-lein og a-cyanoacetamid. U.S. patent r.072.746 beskriver også 3-Q-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner hvor Q er hydrogen, halogen, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)amino og NHAc, hvor Ac er en lavere alkanoyl eller lavere karbalkoksygruppe. Beskrivelsen i U.S. patent 4.072.746 er også vist i U.S. patentene 4.107.315, 4.137.233, 4.199.586 og 4.225.715.
U.S. patent 4.313.951 beskriver som kardiotoniske forbindelser 3-amino (eller cyano- eller karbamyl-)-6-Ø.avere ALKYL)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner.
Patent Corporation Treaty-søknad nr. 81/02575 (angivelse av Sveits), publisert 17. september 1981, som til-varer UK patentsøknad nr. 2.070.606, publisert 9. september 1981, beskriver bl.a. som kardiotoniske midler utvalgte 3-amino-6-R2-5-aryl-2(1H)-pyridinoner hvor R2 er hydrogen eller lavere alkyl og hvor aryl bl.a. er fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl og 3,4-dimetoksyfenyl.
Foreliggende oppfinnelse angår l-R^-3-amino-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner med formel I
eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser, hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R' og R" er hver hydrogen, amino eller hydroksy og hvor minst én av R' og R" er forskjellig fra hydrogen. Forbindelser med formel I har verdifulle kardiotoniske egenskaper, slik dette er bestemt ved hjelp, av standardfarmakologiske bedømme1sesmetoder. Foretrukne forbindelser med formel I er de hvorR^er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R' er forskjellig fra hydrogen. En spesielt foretrukk-t forbindelse er 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon (R" er hydroksy, R' og er hver hydrogen mens R er metyl), eller dennes for-, bindelses farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
En fremgangsmåte for fremstilling av l-R-^-3-amino- 5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner med formel I innbefatter at man reagerer et.tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino. Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles trinnvis ved at man først reagerer et 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid hvor R' og/eller R" istedenfor å være hydroksy og/eller amino, er hhv. lavere alkoksy eller nitro, med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino, hvoretter man reagerer det resulterende tilsvarende 3-amino-2(1H)-pyridinon hvor R' og/eller R" er lavere alkoksy og/eller nitro, med en reagens som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy og/eller med en reagens som er istand til å omdanne nitro til amino.
Oppfinnelsen angår også l-R^-3-amino-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-2(lH)-pyridinoner med formel I eller deres syreaddisjonssalter, hvor R^er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, og hvor R' og R" hver er hydrogen eller metoksy, og hvor minst én av gruppene R' eller R" er metoksy. Disse forbindelser kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende kardiotonisk aktive forbindelser med formel I hvor minst én av gruppene R<1>eller R" er hydroksy. Foretrukne utførelser er de med formel I hvor R-^er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen eller metoksy og hvor R"
er metoksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R' er metoksy. En spesielt foretrukken forbindelse er 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller dens syreaddisjonssalter.
Foreliggende oppfinnelse angår også nye l-R^-1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitriler med formel II eller deres syreaddisjonssaltér, hvor R" er hydroksy, R er hydrogen eller lavere alkyl og R<1>er hydrogen, amino, nitro eller hydroksy, bortsett fra at R<1>ikke er hydroksy når R
er hydrogen. I tillegg til at disse forbindelser kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitriler som kan brukes i de ovennevnte fremgangsmåter, så har man funnet at disse forbindelser også har kardiotonisk aktivitet.
Med begrepet "lavere alkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R og R^, forstås alkylradikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl o. 1.
Med begrepet "lavere hydroksyalkyl" slik dét
brukes her, f.eks. i forbindelse med R^i formel I, forstås hydroksyalkylradikaler med fra.2-6 karbonatomer som har sin hydroksygruppe og sin frie valensbinding (eller forbind-ende binding) på forskjellige karbonatomer, og som kan være arrangert i rette eller grenede kjeder, f.eks. 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl o.1.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I, og bare de som tilsvarer forbindelser med formel II (både kjente og nye) hvor minst én av gruppene R" og R<1>er amino, kan i tillegg til at de kan brukes i den frie baseformen og-så brukes i form av syreaddisjonssalter, og begge former faller innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil vanligvis være mer praktisk anvendbare, og bruken av saltformen vil i praksis være det samme som bruk av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, danner farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter som er relativt ufarlige i dyreorganismen i farmasøy-tiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie baseformen av de kardiotonisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke blir tilsidesatt av effekter som kan tilskrives anion-ene. Ved gjennomføring av oppfinnelsen er det imidlertid hensiktsmessig å bruke baseformen. Passende farmasøytisk akseptable salter som imidlertid ligger innenfor oppfinnelsen er de som er avledet av mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, foruten organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man henholdsvis får fremstilt hydroklorider, sulfater, fosfater, sulfamater, acetater, citrater, laktater, tartrater, metan-sulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfo-nater, cykloheksylsulfamater og kinater.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser kan enten fremstilles ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel inneholdende en passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk opp-løsningsmiddel, og i sistnevnte tilfelle vil saltet skilles ut direkte eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløs-ningen .
Skjønt det er foretrukket å bruke farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor den foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen selv om et spesielt salt som sådant bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når man har fremstilt et salt for rensing eller identifika-sjonsformål, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ioneutbyttingsmetode.
Molekylstrukturen på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått på basis av infrarøde, kjerne-magnetiske resonans- og massespektra, og ved en overensstem-melse mellom beregnede og fundne verdier ved elementæranalyse.
Fremgangsmåter for fremstilling og bruk av de foreliggende forbindelser vil nå generelt bli beskrevet.
Omdannelsen av et 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid til det tilsvarende 3-amino-1-R1~5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(lH)-pyridinon kan gjennom-føres ved at man reagerer et 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino. Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig ved at man først reagerer en vandig blanding inneholdende et alkalimetallhypohalogenid, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhypobromitt, eller hypokloritt, med nevnte substituerte nikotinamid ved romtemperatur eller lavere, hvoretter man oppvarmer reaksjonsblandingen som så sur-gjøres, fortrinnsvis med en vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 25 og 100°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C. Forbindelser med formel I kan også fremstilles trinnvis ved at man først reagerer et l-R1-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid hvorR' og/eller R" istedenfor å være hydroksy og/eller amino, er lavere alkoksy og/eller nitro henholdsvis, hvorved man får fremstilt den tilsvarende 3-aminoforbind-else hvor R' og/eller R" er lavere alkoksy og/eller nitro, hvoretter man omdanner nevnte lavere alkoksy til hydroksy og/ eller omdanner nevnte nitro til amino ved hjelp av fremgangsmåter som generelt er kjente, f.eks. slik det er angitt i eksemplene C-2 og C-4.
Fremstillingen av nevnte intermediære 1-R^-l,2-di-hydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinamider kan ut- føres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, slik det er vist i eksemplene B-l til B-31, og én slik fremgangsmåte innbefatter en delvis hydrolyse av de tilsvarende generelt kjente 1-R1~ 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitriler. Enkelte av de ovennevnte 1-R.^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-f enyl)-6-R-nikotinnitriler er nye og har formel II slik denne er definert ovenfor. De nye kardiotonisk aktive 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-hydroksy-3-R<1->fenyl)-6-R-2(1H)-nikotinnitriler fremstilles ved at man reagerer en forbindelse nied formel III eller IV
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl,R" er hydroksy eller lavere alkoksy og R' er hydrogen, amino, nitro, hydroksy eller lavere alkoksy, bortsett fra at R' ikke er hydroksy eller lavere alkoksy når R er hydrogen, og i det tilfelle man ønsker å fremstille en forbindelse med formel II hvor R<1>og/eller R" er hhv. lavere alkoksy, med en reagens som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy, og hvis det er ønskelig, omdanne den frie basen til et syreaddisjonssalt. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel III og a-cyanoacetamid utføres vanligvis ved temperaturer mellom 65 og 150°C, og reaktantene kan forefinnes i. et egnet opp-løsningsmiddel, men vanligvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et alkalimetall-lavere alkoksyd, såsom natriummetoksy eller -etoksyd, i en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom-dimetylformamid. Andre basiske kondensasjonsmidler innbefatter natriumhydrid, litiumdietylamid og lignende. Andre aprotiske
oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, acetonitril, etyl, eter, benzen, dioksan o.l. Reaksjonsblandingen ble så surgjort og produktet isolert. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IV og a-cyanoacetamid utføres fortrinnsvis ved oppvarming til temperaturer mellom 65 og 150°C, i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom morfolin eller piper-idin og/eller dets acetat. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man koker under tilbakeløp en benzenoppløs-ning som inneholder reaktantene i nærvær av morfolin, piper-idin, morfolinacetat, piperidinacetat eller blandinger av disse, fortrinnsvis med en vannseparator festet til reak-sjonskaret for oppsamling av det vann som fremstilles ved reaksjonen. Reaksjonen kan også utføres- ved å bruke andre oppløsningsmidler enn de som er nevnt ovenfor under en reaksjon mellom en forbindelse med formel III og a-cyanoacetamid. De ovennevnte reaksjoner utføres fortrinnsvis ved å bruke forbindelser med formel III eller IV hvor R" og R<1>er metoksy heller enn hydroksy, hvorved man får fremstilt det tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-metoksy-3-R'-fenyl eller 3,4-dimetoksyfenyl)-6-R-2(1H)-nikotinnitril, hvoretter denne forbindelse reageres med en reagens som er istand til å omdanne metoksy til hydroksy, f.eks. hydrogenbromid, litiumjodid og kollidin e.l.
Fremstillingen av nevnte 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitril som brukes her, er illustrert i eksemplene A-I til A-31.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 1-R-^-l, 2-dihydro-2-okso-5- (substituert-f enyl) -6-R-nikotinnitriler
A-I. 1,2-dihvdro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotin-nitril \
En rørt blanding inneholdende 13,5 g natriummetoksyd i 200 ml metanol ble tilsatt 12,61 g cyanoacetamid og 20,5 g 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal, og blandingen ble oppvarmet under røring på et dampbad i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum til et gult semifast stoff. Dette ble oppløst i vann og bland ingen (delvis oppløsning) ble surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra dimetylformamid og så igjen tørket i vakuum i 24 timer ved 0,01 mm Hg og 80°C, hvorved man fikk 11,6 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 294 - 295°C med dekomponering.
Mellomproduktet 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet nedenfor i annet avsnitt av eksempel B-5, men ved å bruke a-(4-metoksyfenyl)eddiksyre istedenfora_(3,4-dimetoksyfenyl)eddiksyre.
A-2. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril
En blanding inneholdende 11,3 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril i 110 ml destillert kollidin ble tilsatt 36,8 g vannfritt litiumjod, og.den resulterende blanding kokt under .tilbakeløp og røring under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med is og surgjort med 6N saltsyre og så avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum, hvorved man fikk 8,5 g 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril. Det fremstilte produkt ble slått sammen med et annet produkt, og det hele ble omkrystallisert fra dimetylformamid og metanol og og tørket ved 0,01 mm Hg og 100°C i 7 døgn, hvorved man fikk 13,47 g 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt >300°C.
A-3. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-niko-tinnitril smeltepunkt 339 - 346°C med dekomponering, 87,2 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, og ved å anvende 83 g. 3-dimetylamino-2-(4-nitrofenyl)-2-propenal, 50,4 g cyanoacetamid, 54 g natriummetoksyd og 1500 ml metanol.
A-4. 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-niko-tinnitril
En blanding inneholdende 14,47 g 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril, 1,0 g 10% palladium-på-trekull, 300 ml dimetylformamid og 5,76 g (3,9 ml)" metansulfon syre ble behandlet under katalytiske hydrogeneringsbetingelser inntil den teoretiske mengde hydrogen som var nødvendig for å redusere nitro til amino, var absorbert. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomerjord for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum til et volum på 200 ml og konsentratet ble så langsomt tilsatt 3,9 ml (5,76 g) metansulfonsyre, hvoretter blandingen ble rørt i 10 minutter og så behandlet med 500 ml metylendiklorid. Bunnfallet ble frafiltrert, oppløst i 900 ml varm metanol,
og den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og så filtrert gjennom en sintrert glasstrakt. Filtratet ble avkjølt og det utskilte krystallinske materialet ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol. Produktet ble oppløst i 150 ml varm 2N saltsyre, oppløsningen ble så gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og så avkjølt.
Man fikk et hvitt bunnfall som ble frafiltrert, oppløst i
400 ml metanol, behandlet med 2 ml metansulfonsyre, hvoretter blandingen ble konsentrert for å fjerne oppløsnings-midlet, og residuet ble omkrystallisert to ganger fra metanol, hvoretter den varme gule oppløsningen ble filtrert gjennom en sintret glasstrakt og konsentrert til ca. 20 0 ml. Oppløsningen ble så avkjølt, bunnfallet frafiltrert og tør-ket i vakuum ved 80°C, hvorved man fikk 6,1 g 5-(4-amino-fenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinnitril som sitt monometan-sulfonat, smeltepunkt 252 - 260°C.
A-5. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso- nikotinnitril
En blanding inneholdende 100 g 97% 3-(4-metoksyfenyl)propan-2-on, 94,2 ml dimetylformamiddimetylacetal og 500 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og så på et dampbad i 2 timer. Man tilsatte så 23,6 ml di-metylf ormamiddimetylacetal hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 75 minutter og så på et dampbad i 2\ time. Den delvis avkjølte oppløsningen inneholdende 4-dimetylamino-3-(4-metoksyfenyl)-3-buten-2-bn ble tilsatt 79,8 g natriummetoksyd og 74.5 g cyanoacetamid, og den resulterende blanding ble holdt på et dampbad under røring i 12 timer. Blandingen ble så fortynnet med 1,5 liter vann og suspensjonen surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble oppsamlet, omkrystallisert fra dimetylforamid og vann, hvorved man fikk 116,8 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 253 - 255°C. En prøve av produktet ble ytterligere renset ved suksessiv omkrystalliser-ing fra metanol og eddiksyre-vann og tørking ved 90 - 95°C
i vakuum i 24 timer, hvorved produktet fikk et smeltepunkt på 258 - 259°C.
A-6. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2- okso- nikotinnitril,
smeltepunkt 275 - 276°C med dekomponering, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2 idet man anvendte 12,0 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotin-nitril, 36,8 g litiumjodid og 120 ml 2,4,6-trimetylpyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-dimetylamino-2-(substituert-fenyl)-2-propenal, kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-nikotinnitriler som er angitt i eksemplene A-7 til A-ll.
A-7. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril .
A-8. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril.
A-9. 1,2-dihydro-5-(3-nitrofenyl)-2-okso-niko-tinnitril.
A-10. 1,2-dihydro-5-(3,4-dinitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril.
A-ll. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril.
De intermediære 3-dimetylamino-2-(substituert-fenyl)-2-propenaler som er brukt i eksemplene A-7 til A-ll er enten kjente eller kan lett fremstilles fra kjente forbindelser via fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved at man reagerer en a-(substituert-fenyl)-eddiksyre med det reaksjonsprodukt man får når man reagerer dimetylformamid med et fosforoksyhalogenid, fortrinnsvis et oksyklorid eller oksybromid, slik det er vist i annet avsnitt av eksempel B-5.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller A-4, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-met-oksyf enyl eller 4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-2-okso-nikotinnitril, så kan man fremstille de tilsvarende forbindelser som er angitt i eksemplene A-12 til A-16.
A-12. 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-2-okso-niko-tinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-13. 1, 2-dihy.dro-5- (3,4-dihydroksyf enyl) -2-okso-nikotinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-14. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-4.
A-15. 1,2-dihydro-5-(3-aminofenyl)-2-okso-nikotin-nitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-4.
A-16. 1,2-dihydro-5-(3,4-diaminofenyl)-2-okso-niko-tinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-4.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-5, men istedenfor 3-(4-metoksyfenyl)propan-2-on, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-(substituert-f enyl)propan-2-on eller et substituert-benzyl-lavere al-kylketon, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-metyl (eller lavere alkyl)-nikotinnitriler som er nevnt i eksemplene A-17 til A-21.
A-17. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 247 - 250°C, idet man går ut fra 3-(3-metoksyfenyl)propan-2-on.
A-18. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 26 2 - 26 3°C, idet man star-ter med 3-(3,4-dimetoksyfenyl)propan-2-on og fortsetter via 4-dimetylamino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-buten-2-on, smeltepunkt 94 - 95,5°C, fremstilt som i eksempel A-5.
A-19. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso- nikotinnitril, idet man går ut fra 3-(4-nitrofenyl)propan-2-on.
A-20. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinnitril, idet man går ut fra 1-(4-metoksyfenyl)butan-2-on. A-21. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt >300°C, idet man går ut fra 3-(4-metoksy-3-nitrofenyl)propan-2-on.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller A-4., men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl eller 4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-f enyl) -6- (lavere alkyl)-2-okso-nikotinnitril, så kan man fremstille de forbindelser som er angitt i eksemplene A-22 til A-27.
A-22. 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-23. 1,2-dihydro-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 267°C (trekull), idet man bruker 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2-
A-24. 1,2-dihydro-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-4.
A-25. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-metok-syf enyl) -6-etyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-26. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 290 - 293°, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-27. 1,2-dihydro-5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og
fremgangsmåten fra eksempel A-4.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-5, men istedenfor cyanoacetamid, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende N-R^-cyanoacetamid, så.kan man fremstille de.tilsvarende l-R-^l,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-R-2-okso-nikotinnitril som er angitt i eksemplene A-28 og A-29.
A-28. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinnitril, ved å bruke N-metylcyanoacetamid.
A-29. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, ved å bruke N-(2-hydroksyetyl)cyanoacetamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R^-l,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-(lavere alkyl)-2-okso-nikotinnitril, så kan man fremstille de tilsvarende forbindelser som er angitt i eksemplene A-30 og A-31.
A-30. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinnitril.
A-31. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril.
B. 1-R.^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinamider
B-l. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid
En blanding inneholdende 82,1 g 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal, 63,15 g malonamid (97%), 54,0 g natriummetoksyd og 800 ml metanol ble kokt under tilbakeløp og røring i 17 timer og så avkjølt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til ca. 500 ml,
og dette volum ble så surgjort med eddiksyre og avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket ved 90°C i en vakuumovn, hvorved man fikk 25,25 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt 283 - 286°C.
B-2. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid
En blanding inneholdende 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril og 1 liter 90% svovelsyre ble rørt ved romtemperatur i ca. 3 timer, og så hensatt ved romtemperatur over natten (ca. 15 timer), og så rørt på et dampbad i ca. 2 timer. Blandingen ble så delvis avkjølt, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 2,5 liter isvann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, suspendert i
5% vandig kaliumkarbonatoppløsning slik at suspensjonen fikk en svak alkalisk reaksjon. Den ble så rørt og bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 90°C i vakuum, hvorved man fikk 103,7 g 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >340°C.
B-3. 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid i
En blanding inneholdende 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, 200 ml eddiksyre og 0,2 g platina-dioksyd ble katalytisk hydrogenert ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filterkaken vasket med varm dimetylformamid. Filterkaken ble så brukt for ytterligere behandling slik det er beskrevet nedenfor. Det samlede eddiksyrefiltrat og vaskeoppløsningen av dimetylformamid ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol, og oppløsningen surgjort med hydrogenklorid i etanol og så fortynnet med eter og avkjølt. Produktet ble frafiltrert og tørket som beskrevet nedenfor, hvorved man fikk 3,4 4 g 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid som sitt hydroklorid, smeltepunkt >315°C. Mer produkt ble fremstilt fra den opprinnelige filterkaken ved at denne suk-sessivt ble ekstrahert med hydrogenklorid i varm etanol og så med varm dimetylformamid. De samlede ekstrakter ble tilsatt et overskudd av etanolisk hydrogenklorid, oppløsningen ble konsentrert til mindre enn 150 ml og så fortynnet med eter for utfelling av produkt. Dette ble frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk ytterligere 3,72 g 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >315°C. Det samlede produkt på 7,16 g ble oppløst i fortynnet saltsyre, og oppløsningen ble behandlet med 10% kaliumbikarbonatoppløsning. Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørket ved 90°C i en vakuumovn, hvorved man fikk 1,07 g 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid inneholdende 1/4 mol vann pr. mol produkt, smeltepunkt >315°C.
B-4. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso- nikotinamid
20,0 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril ble tilsatt 200 g polyfosforsyre, og blandingen ble oppvarmet under røring på et dampbad over natten. Reaksjonsblandingen ble under røring tilsatt 200 ml isvann. Den resulterende blanding ble så gjort alkalisk med ammoni-umhydroksyd. Bunnfallet ble frafiltrert, lufttørket, omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket i vakuum ved 100°C og 0,01 mm Hg, noe som ga 9,0 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >300°C.
B-5. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid
En blanding inneholdende 235 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-dimetylamino-2-propenal, 2 liter metanol, 108 g natriummetoksyd og 150 g malonamid ble kokt under tilbake-løp i en halv time, hvoretter blandingen ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket, omkrystallisert fra di-metylf ormamid og så igjen tørket ved 70°C, noe som ga 81 g 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid. 20 g av produktet ble omkrystallisert på nytt fra dimetylformamid, noe som ga 16 g produkt med et smeltepunkt på 266 - 268°C.
Mellomproduktet 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-dimetylamino-2-propenal ble fremstilt på følgende måte: En avkjølt 1260 ml porsjon av dimetylformamid ble dråpevis tilsatt 230 ml fosforoksyklorid og så tilsatt 196 g a-(3,4-dimetoksyfenyl)eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble holdt på 70°C i et dampbad i 3 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og overskudd av flyktige reaktanter. Det resulterende produkt ble brukt direkte i ovennevnte frem-
gangsmåte.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3-dimetylamino-2-(substituert-fenyl)-2-propenal,
så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-nikotinamider som er nevnt i eksemplene B-6 til B-10.
B-6. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2-oksoniko-tinamid.
B-7. 1,2-dihydro-5-(3,4-dietoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid.
B-8. 1,2-dihydro-5-(3-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid.
B-9. 1,2-dihydro-5-(3,4-dinitrofenyl)-2-okso-nikotinamid.
B-10. l,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller B-3, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril eller 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, bruker henholdsvis en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-2-okso-nikotinamid, så kan man fremstille de forbindelser som er nevnt i eksemplene B-ll til B-15.
B-ll. 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
B-12. 1,2-dihydro-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2- \ okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
B-13. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-3.
B-14 . 1, 2-dihydro-^5- (3-aminof enyl) -2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-3.
B-15. 1,2-dihydro-5-(3,4-diaminofenyl)-2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-3.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-4, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)- 6-metyl-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)nikotinnitril, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)nikotinamider som er nevnt i eksemplene B-16 til B-22.
B-16. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt 298 - 300°C.
B-17. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >300°C.
B-18. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-19. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinamid.
B-20. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy^3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-21. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-22. 1,2-dihydro-5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller B-3, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril eller 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid henholdsvis, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)-2-okso-nikotinamid, så kan man fremstille de tilsvarende forbindelser som er nevnt i eksemplene B-23 til B-27.
B-23. l,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-24. 1,2-dihydro-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-25. 1,2-dihydro-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-26. l,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinamid.
B-27. 1,2-dihydro-5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-mety1-2-okso-nikotinamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-2, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-1^-1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-R-2-okso-nikotinnitril, kan man fremstille de tilsvarende 1-R^-1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-R-2-okso-nikotinamider som er nevnt i eksemplene B-28 til B-31.
B-28. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinamid.
B-29. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metok-syf enyl) -6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-30. l,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinamid.
B-31. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydrok-syf enyl) -6-metyl-2-okso-nikotinamid. C. l-R^-3-amino-5-(substituert-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner
C-l. 3- amino- 5-( 4- metoksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon
En kald oppløsning inneholdende 19,6 g natriumhydroksyd i 450 ml vann ble over 20 minutter tilsatt 4,92 ml brom, og den resulterende blanding ble rørt i ytterligere 15 minutter. Denne oppløsningen inneholdende natriumhypo-bromitt ble så tilsatt 19,54 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer og så på et dampbad i 1 time. Den delvis avkjølte suspensjonen ble surgjort for-siktig med 6N saltsyre og så nøytralisert med en 2N kalium-hydroksydoppløsning. Den resulterende suspensjonen ble av-kjølt, og produktet frafiltrert. Dette ble så kokt med 600
ml isopropylalkohol, og den resulterende oppløsning fortynnet med 60 0 ml dimetylformamid. Den resulterende varme opp-løsningen ble konsentrert til 500 ml, og den resulterende suspensjonen ble surgjort med hydrogenklorid i etanol. Blandingen ble rørt, fortynnet med eter og produktet frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk 14,5 g produkt med et smeltepunkt på 242 - 246°C. 5,64 g av dette produkt ble oppløst i dimetylformamid, og oppløsningen behandlet med hydrogenklorid i etanol til man fikk en sur reak-
sjon. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum i en ovn ved 90°C, hvorved man. fikk 3,92 g 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon som sitt hydroklorid, smeltepunkt 238 - 242°C med dekomponering.
C-2. 3- amino-( 4- hydroksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon
En blanding inneholdende 7,58 g 3-amino-5-(4-met-oksyf enyl) -2 (1H) -pyridinon, 90 ml 48% hydrogenbromid og 180 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp og røring i 8 timer-Reaksjonsblandingen ble tilsatt 108,9 g natriumacetattri-hydrat i 300 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble rørt og så konsentrert i vakuum for å fjerne flyktige forbindelser. Residuet ble blandet med vann, produktet frafiltrert og vasket med vann. Det ble så oppløst i ca. 300 ml vann, og den vandige blandingen ble behandlet med et overskudd av 2N kaliumhydroksydoppløsning, hvorpå den resulterende blanding ble filtrert gjennom diatomerjord. Filtratet ble surgjort med eddiksyre, og det faste produkt frafiltrert og tørket ved 100°C i en vakuumovn, hvorved man fikk 6 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 322 - 326°C med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre etc, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter blandingen avkjøles etter delvis fordamping og frafiltrering av det utfelte salt, dvs. hydroklorid, metansulfonat, sulfat, etc. hhv. Videre kan laktatet eller hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 3-amino-5-(4-hydrok-syf enyl) -2 (1H) -pyridinon hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at vann tilsettes en blanding av molare ekvivalente mengder av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon og melkesyre eller saltsyre, hhv.
C-3. 3- amino- 5-( 4- nitrofenyl)- 2( 1H)- pyridinon, smeltepunkt 260 - 267°C som sitt monohydroklorid 1/4 hydrat, 14,77 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, idet man anvendte 25,92 g 1,2-di- hydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, 24,0 g natriumhydroksyd, 6,15 ml brom og 600 ml vann.
C-4. 3- amino- 5-( 4- aminofenyl)- 2( 1H)- pyridinon
En blanding inneholdende 10,7 g 3-amino-5-(4-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon som sitt monohydroklorid, 1 g 10% palladium-på-trekull og 300 ml dimetylformamid ble katalytisk hydrogenert, og blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, hvoretter filtratet ble surgjort med 100 ml 1,4-molar etanolisk hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og residuet behandlet med varm isopropylalkohol. Uoppløselig bunnfall ble frafiltrert, opp-løst i ca. 300 ml metanol, behandlet med avfargende trekull, filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert til 150 ml. Den konsentrerte oppløsningen ble avkjølt i is, og produktet ble frafiltrert og tørket, noe som ga 5,7 g 3-amino-5-(4-amino-fenyl)-2(lH) pyridinon som sitt dihydrokloriddihydrat, smeltepunkt 280 - 28 7°C med dekomponering. C-5. 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-
pyridinon, smeltepunkt 241 - 243°C med dekomponering som sitt 1/4 hydrat, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel C-l, men ved å bruke 22,9 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, 23.9 g natriumhydroksyd oppløst i 4 50 ml vann og 5,6 ml brom og rensing via sitt N-acetylderivat slik dette er beskrevet i det etter-følgende. Totalt ble 26,7 g 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon fremstilt i flere forsøk (og inneholdende mindre mengder uomsatt 3-karbamyl-utgangsforbindelse slik dette kunne bestemmes ved hjelp av NMR) ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 270 ml pyridin og 13,6 ml eddik-syreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 500 ml eter, og det utfelte bunnfall ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum til 20,13 g 3-acetamido-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. 19,75.g av nevnte 3-acetamidoforbindelse i 200 ml 6N saltsyre.ble kokt under tilbakeløp og røring i 32 timer (det skjer en viss eterspal-ting her; se nedenfor). Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet gjort alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning under avkjøling. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det faste stoff ble så oppløst i 100 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Det fremstilte basiske filtrat ble tatt vare på og brukt i eksempel C-6. Det faste stoff ble igjen utrørt med 100 ml 10% natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur i ca. 3 timer og så igjen avkjølt, vasket 'med vann og tørket i vakuum, noe som ga 5,31 g 3-amino-5-
(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon som sitt 1/4 hydrat, smeltepunkt 241 - 243°C med dekomponering.
C-6. 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon
Det basiske filtrat fremstilt som beskrevet i eksempel C-5, ble surgjort med iseddik og avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i vakuum og så
igjen oppløst i 100 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Blandingen ble filtrert for å fjerne en mindre meng-I de uoppløselig bunnfall, og filtratet ble surgjort med iseddik. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum, noe som ga 2,56 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt.256 - 257°C
med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre )etc, til en pH på 2 - 3. Blandingen ble deretter avkjølt etter delvis fordampning og man frafiltrerer det utfelte salt, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet etc. hhv. Laktatet og hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig I fremstilles i en vandig oppløsning ved at man tilsetter
vann til molare ekvivalente mengder av 3-amino-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og melkesyre eller, saltsyre hhv. C-7. 3-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon,
smeltepunkt 208 - 215°C, 5 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, idet man brukte 14 g 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetyoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, 270 ml vann, 12 g natriumhydroksyd og 3,1 ml brom.
C-8. 3-amino-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon^
smeltepunkt 271 - 274°C som sitt hemihydrat, 11 g, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2, idet man anvendte 36 g 3-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, 180 ml 48% hydrogenbromid, 400 ml eddiksyre og omkrystalli-sering fra dimetylformamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2- okso-nikotinamid bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-2-okso-nikotinamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3-amino-5-(sub-tituert-f enyl) -2 (1H) -pyridinoner som er nevnt i eksemplene C-9 til C-13. C-9. 3-amino-5-(3-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon. C-10. 3-amino-5-(3,4-dietoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon. C-ll. 3-amino-5-(3-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon. C-12. 3-amino-5-(3,4-dinitrofenyl)-2(1H)-pyridinon. C-13. 3-amino-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2(1H) - pyridinon. Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-2 eller C-4, men istedenfor 3-amino-5-(4-metok-syf enyl) -2 (1H) -pyridinon eller 3-amino-5-(4-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3- amino-5-(metoksy- eller nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3-amino-5-(hydroksy-eller aminofenyl)-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene C-14 til C-19. C-14. 3-amino-5-(3-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2. C-15. 3-amino-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2. C-16. 3-amino-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-4. C-l7. 3-amino-5-(3-aminofenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-4. C-18. 3-amino-5-(3,4-diaminofenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-4. C-19. 3-amino-5-(4-hydroksy-3-aminofenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)-2- okso-nikotinamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3- amino-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)-2(1H)-pyri-dinoner som er nevnt i eksemplene C-20 til C-23. C-20. 3-amino-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 243 - 245°C. C-21. 3-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 222 - 224°C. C-22. 3-amino-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. C-23. 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2(1H)-1pyridinon. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-2 eller C-4, men istedenfor 3-amino-5-(4-metoksy-eller 4-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3-amino-5-(metoksy- eller nitro-1 fenyl)-2(1H)-pyridinon, så kan man få fremstilt de tilsvarende forbindelser som er nevnt i eksemplene C-24 til C-27. C-24. 3-amino-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 251 - 253°C. C-25. 3-amino-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 260°C (kull). C-26. 3-amino-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. C-27. 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-etyl-2(1H)-pyridinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R.^-l, 2-dihydro-5- (substituert-f enyl) -6-R-2-okso-nikotinamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3-amino-1-R1~5-(substituert-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene C-28 til C-31. C-28. 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon. C-29. 3-amino-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. C-30. 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon. C-31. 3-amino-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I og
II eller deres salter som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved at de ga en signifikant økning i sammentrekningskraften hos isolerte hjerteforkammermuskler og papillære muskler hos katter eller marsvin, eller ga en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvede hunder med lave i eller minimale forandringer med hensyn til blodtrykk og
puls. Detaljerte beskrivelser av de anvendte prøver er beskrevet i U.S. patent 4.072.746.
Ved prøver på nevnte isolerte hjerteforkammermuskler og papillære muskler fra katt eller marsvin, så ga forbindel-lser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i doser på 10, 30 og/eller 100 yg/ml en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin)
i den papillære muskelkraften og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i sammentrekningskraf-iten i høyre forkammermuskei, mens de ga en lavere prosentvis økning (ca. halvparten eller mindre enn den prosentvise økning av den papillære muskelkraften eller kraften i høyre for-
kammermuskel) av pulshastigheten i høyre forkammer. På grunn av den lavere kontrollaktive spenningen i vev fra marsvin så ble den prosentvise forandring fra kontrollveriene både med hensyn til kraftreaksjon og pulshastighet noe for-høyet, dvs. med 5%. Den kardiotoniske aktivitet kunne føl-gelig fastslås som en økning av den papillære muskelkraften eller sammentrekningskraften i høyre forkammermuskel med 26% eller mer ved forsøk på katter, mens man fikk en økning på 31% eller mer av den tilsvarende aktivitet ved forsøk med paillære muskler og høyre forkammermuskler hos marsvin. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (formel I) har varierende grad av kardiotonisk.aktivitet. Den spesielt foretrukne forbindelse fra eksempel C-6 ga f.eks. hos den papillære muskelkraften og sammentrekningskraften i høyre forkammermuskel hos marsvin enøkning på 110% og 10 9% ved et dose-nivå så lavt som 10 ug/ml. Andre forbindelser, f.eks. fra eksemplene C-2, C-4 og C-8 hadde en signifikant aktivitet på 100 yg/ml hos høyre forkammermuskel fra katter og i metoder hvor man undersøkte den papillære muskelkraften, men ikke ved nevnte lave doser, dvs. 10 og 30 yg/ml.
Illustrerende økninger hos den paillære muskelkraften og høyre forkammerkraften hos katt eller.marsvin hhv. for 3-cyanoforbindelser når disse ble prøvet ved 10 yg/ml er gitt i det etterfølgende: Eksempel A-2 (katt) 67% og 25%; eksempel A-6 (marsvin) 73% og 82%; eksempel A-23 (marsvin) 133%
og 71%; og eksempel A-26 (marsvin) 121% og 72%.
Når forbindelser med formel I eller deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ble prøvet på bedøvede hunder i doser på 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg tilført intra-venøst, så ga disse en signifikantøkning, dvs. 25% eller mer, i hjertets sammentrekningskraft eller hjertets sammentrek-ningsevne med lavere forandringer i puls og blodtrykk. Når f.eks. forbindelsen fra eksempel C-2 ble prøvet på ett eller flere av de nevnte dosenivåer, så fant man at den ga en økning på 34 - 156% i hjertets sammentrekningskraft med lavere forandringer i puls og blodtrykk.
Et kardiotonisk preparat for å øke hjertets sammen trekningskraft innbefatter et farmasøytisk akseptabelt for-tynn ingsmiddel eller bærestoff, og som aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. Man kan øke hjertets sammen-trekningsevne hos en pasient som krever en slik behandling, ved at nevnte pasient tilføres et kardiotonisk preparat som tilveiebringer en kardiotonisk effektiv mengde av nevnte forbindelse med formel I eller II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller dens salt nor-malt bli tilført oralt eller parenteralt i en.rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter
tabletter, piller, pulvere eller granulater. I slike faste preparater vil minst én aktiv forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmiddel såsom stivelse, kalsium-karbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre stoffer eller andre inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesiumstearat, talkum o.l..
Flytende preparater for oral anvendelse innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper o.l. som inneholder inerte fortynningsmidler av vanlig kjent type, f.eks. vann og flytende paraffin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetninger såsom fuktemidler eller suspen-deringsmidler, samt søtstoffer, parfymer, smaksstoffer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse så kan sammensetninger for oral tilførsel også innbefatte kapsler av et absorberbart materiale, såsom gelatin, og hvor nevnte aktive komponent er tilstede med eller uten tilsetning av andre fortynningsmidler.
Preparater for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige eller vandig-organiske eller organiske opp-løsninger, suspensjoner og/eller emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler som kan brukes er propylengly-kol, polyetylenglykol, vegétabilske oljer såsom olivenolje samt injiserbare organiske estere såsom etyloleat. Slike preparater kan dessuten inneholde andre tilsetningsstoffer såsom stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler eller dispergeringsmidler.
Preparatene kan steriliseres, f.eks. ved filtrer-ing gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter steri-liserende midler til sammensetningene, bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som så kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentvis innhold av aktiv komponent i nevnte preparater samt fremgangsmåter for å øke hjertets sammen-trekningsevne kan varieres slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være avhengig av en leges bedømmelser idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents styrke samt.pasientens reaksjon på preparatet. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl,
R er hydrogen eller lavere alkyl og R' og R" hver er hydrogen, amino eller hydroksy, hvor minst én av gruppene R' eller R" er forskjellig fra hydrogen, karakterisert ved at man reagerer et tilsvarende 1,2-dihydro-2-bkso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid eller en slik forbindelse hvor R' og/eller R" istedenfor å være hydrogen og/eller amino er henholdsvis lavere alkoksy og/eller nitro, med en forbindelse som er istand til å omdanne karbamyl til amino, og i det tilfelle at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor R' og/eller R" er lavere alkoksy og/eller nitro fra sistnevnte forbindelse, reagerer nevnte fremstilte forbindelse med en annen forbindelse som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy og/eller med en forbindelse som er istand til å omdanne nitro til amino, og hvis det erø nskelig, omdanner den således fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R' er forskjellig fra hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne forbindelse.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R" er hydroksy og R' er hydrogen, amino, nitro eller hydroksy, bortsett fra at R' ikke er hydroksy når R er hydrogen, eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser når R^.er amino, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel III eller IV med a-cyanoacetamid, hvor R er hydrogen eller lavere alkyl,R " er hydroksy eller lavere al koksy og R <1> er hydrogen, amino, nitro, hydroksy eller lavere alkoksy, bortsett fra at R' ikke er hydroksy eller lavere alkoksy når R er hydrogen, og i det tilfelle at man fremstiller en forbindelse med formel II hvor R <1> og/eller R" er henholdsvis lavere alkoksy, reagerer nevnte fremstilte forbindelse med en annen forbindelse som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen hvor R' er amino til et syreaddisjonssalt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller 1,2-dihydro-5-(4-hydrok-syf enyl) -6-metyl-2-okso-nikotinnitril.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller deres syreaddisjonssalter hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl og R' og R" hver er hydrogen eller metoksy,
hvor minst én av gruppene R <1> eller R" er metoksy, karakterisert ved at man reagerer et tilsvarende 1-R^ -1,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid med en forbindelse som er istand til å omdanne karbamyl til amino, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R^ er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen eller metoksy og R" er metoksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R <1> er metoksy.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller et syreaddisjonssalt av denne forbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24884081A | 1981-03-30 | 1981-03-30 | |
US30029481A | 1981-09-08 | 1981-09-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO821046L true NO821046L (no) | 1982-10-01 |
Family
ID=26939613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO821046A NO821046L (no) | 1981-03-30 | 1982-03-29 | 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0061774A3 (no) |
AU (1) | AU8211482A (no) |
DK (1) | DK142382A (no) |
ES (1) | ES510908A0 (no) |
FI (1) | FI821092L (no) |
IL (1) | IL65278A0 (no) |
NO (1) | NO821046L (no) |
PT (1) | PT74664B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4559352A (en) * | 1981-03-30 | 1985-12-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof |
US4524149A (en) * | 1982-03-15 | 1985-06-18 | Sterling Drug Inc. | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use |
FR2527206B1 (fr) * | 1982-05-18 | 1986-12-05 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
IL69407A (en) * | 1982-08-23 | 1987-10-20 | Warner Lambert Co | 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4769380A (en) * | 1983-04-29 | 1988-09-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates |
US4732982A (en) * | 1983-11-03 | 1988-03-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
US5212314A (en) * | 1983-11-03 | 1993-05-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
US5308854A (en) * | 1990-06-18 | 1994-05-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3718743A (en) * | 1970-11-19 | 1973-02-27 | Merck & Co Inc | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation |
US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
DE3106460A1 (de) * | 1980-03-03 | 1982-01-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1982
- 1982-03-17 IL IL65278A patent/IL65278A0/xx unknown
- 1982-03-26 PT PT74664A patent/PT74664B/pt unknown
- 1982-03-29 NO NO821046A patent/NO821046L/no unknown
- 1982-03-29 FI FI821092A patent/FI821092L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-29 AU AU82114/82A patent/AU8211482A/en not_active Abandoned
- 1982-03-29 ES ES510908A patent/ES510908A0/es active Granted
- 1982-03-29 DK DK142382A patent/DK142382A/da unknown
- 1982-03-30 EP EP82102682A patent/EP0061774A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU8211482A (en) | 1982-10-07 |
PT74664A (en) | 1982-04-01 |
FI821092L (fi) | 1982-10-01 |
ES8307751A1 (es) | 1983-07-01 |
ES510908A0 (es) | 1983-07-01 |
IL65278A0 (en) | 1982-05-31 |
EP0061774A2 (en) | 1982-10-06 |
FI821092A0 (fi) | 1982-03-29 |
EP0061774A3 (en) | 1983-09-07 |
PT74664B (en) | 1983-11-08 |
DK142382A (da) | 1982-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4107315A (en) | 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
CA1143736A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
IE50632B1 (en) | 5-(pyridinyl)-2-(1h)-pyridinones,useful as cardiotonic agents and their preparation | |
US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
EP0101952B1 (en) | 5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-ones, intermediates, their preparation and their cardiotonic use | |
NO821046L (no) | 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4560691A (en) | 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation | |
US4412077A (en) | Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone | |
US4524149A (en) | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use | |
US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
EP0191298A2 (en) | 1,6 -Naphthyridin-2(1H) - ones useful as cardiotonics and preparation thereof | |
US4515797A (en) | 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof | |
US4559352A (en) | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof | |
US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
US4517190A (en) | 5-Alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and cardiotonic use thereof | |
US4559347A (en) | 3-Substituted-5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use and preparation thereof | |
US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
US4532247A (en) | 5-(Hydroxyalkyl or alkanoyloxymethyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one and cardiotonic use thereof | |
NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4469699A (en) | 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
US4595762A (en) | 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles | |
US4361569A (en) | 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof | |
KR790001308B1 (ko) | 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법 | |
NO880879L (no) | Mellomprodukter. |