NO821046L - 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO821046L
NO821046L NO821046A NO821046A NO821046L NO 821046 L NO821046 L NO 821046L NO 821046 A NO821046 A NO 821046A NO 821046 A NO821046 A NO 821046A NO 821046 L NO821046 L NO 821046L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
dihydro
hydrogen
oxo
hydroxy
Prior art date
Application number
NO821046A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yoke Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Donald Frederick Page
Ruthann M Mcgarry
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO821046L publication Critical patent/NO821046L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 3-amino-5-(substituerte) -2 (1H) -pyridinoner, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Julia et al., Bull. soc. chim. (France), 2387 -
2394 (1966) viser blant annet reaksjonen mellom 1-hydroksy-metylen-l-fenyl-2-propanon og a-cyanoacetamid for fremstilling av 2-hydroksy-5-(usubstituert-fenyl)-6-metylnikotin-nitril og reaksjonen mellom 3-dimetylamino-2-fenyl-2-pro-penal (samme som 3-dimetylamino-a-fenylakrolein) og a-cyanoacetamid for fremstilling av 2-hydroksy-5-(usubstituert-fenyl)nikotinnitril. Disse 2-hydroksyforbindelsene, tauto-merer av de tilsvarende 1,2-dihydro-2(1H)-pyridinoner, ble omdannet til sine tilsvarende karboksylsyrer og etyl- eller metylestere og dessuten til sine 2-klorforbindelser og 5-(usubstituerte-fenyl)-3-piperidinkarboksamidderivater, og representative forbindelser blant disse viste seg å ha far-makologisk aktivitet som lignet den man finner i lysergamid.
U.S. patent 3.718.743 beskriver "5-fenyl-2-piperidinoner og 5-fenyl-2-tiopiperidinoner i forskjellige preparater og fremgangsmåter for behandling smerte, feber og inflamma-sjon". Beskrivelsen av disse piperidinoner viser at "fenyl-gruppen" kan ha fra 1-2 substituenter i stillingene 2, 3,
4, 5 og(eller 6, f.eks. blant gruppene nitro, amino, lavere alkyl, lavere alkylamino og lavere alkylmerkapto. Det er også vist forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av 5-fenyl-2-piperidinon-sluttprodukter. I én fremgangsmåte ble et 2-klor-5-fenylpyridin oppvarmet med vandig nåtriumhydrok-syd i dimetylformamid for fremstilling av de tilsvarende 5-fenyl-2(1H)-pyridinoner som så ble hydrogenert til de for-ønskede 5-fenyl-2-piperidinoner. Blant de intermediære 5-fenyl-2(1H)-pyridinoner viste man spesielt 5-(4-hydroksy-, fenyl)-2(1H)-pyridinon og dets fremstilling ved oppvarming av det tilsvarende 5-(4-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon med pyridinhydroklorid under nitrogen.
U.S. patentene 3.655.679 og 3.703.582 viser forskjellige antiinflammatoriske, smertestillende og antipyre-tiske forbindelser såsom forskjellige aryl-hydroksy-pyridin- karboksylsyrer og dens lavere alkylestere, og blant disse finner vi 5-(substitueE.t-f enyl)-2-hydroksynikotinsyrer, og disse forbindelser ble fremstilt ved å reagere en 2-(usub-stituert-fenyl)-3-dimetylamino-2-propenal med cyanoacetamid for først å få fremstilt 5-(substituert-fenyl)-2-hydroksy-nikotinnitril, vist bl.a. ved hjelp av de forbindelser hvor substituert fenyl er 4-klorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4- nitrofenyl, 4-benzoylaminofenyl og 2,6-dimetoksyfenyl.
Det er også beskrevet fremstillingen av det tilsvarende 2-hydroksy-6-metyl-5-(substituert-fenyl)-nikotinnitril ved at man reagerte 2-(substituert-fenyl)-acetoacetaldehyd med cyanoacetamid fulgt av en hydrolyse av nikotinnitrilet til den tilsvarende nikotinsyren. Som eksempler på intermedi-
ære nikotinnitriler fremstilt ved denne fremgangsmåte, er det bl.a. beskrevet forbindelser hvor nevnte substituerte fenylgruppe er 2-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl og 4-amino-fenyl.
U.S. patentene 4.004.012 og 4.072.746 viser kardiotoniske forbindelser som 3.amino(eller cyano)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner og som mellomprodukter de tilsvarende 3-karbamylforbindelser, alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5- (pyridinyl)nikotinamider, som ble omdannet til tilsvar-
ende 3-aminoforbindelser ved en reaksjon med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino, f.eks. ved oppvarming med et alkalimetallhypohalogenid. En foretrukken forbindelse er 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, vanligvis kjent som amrinon og alternativt kalt 5-amino-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on- En fremgangsmåte som er beskrevet for fremstilling av 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner alternativt kalt 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinnitriler, er reaksjonen mellom a-(pyridinyl)-6-(dialkylamino)akro-lein og a-cyanoacetamid. U.S. patent r.072.746 beskriver også 3-Q-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner hvor Q er hydrogen, halogen, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)amino og NHAc, hvor Ac er en lavere alkanoyl eller lavere karbalkoksygruppe. Beskrivelsen i U.S. patent 4.072.746 er også vist i U.S. patentene 4.107.315, 4.137.233, 4.199.586 og 4.225.715.
U.S. patent 4.313.951 beskriver som kardiotoniske forbindelser 3-amino (eller cyano- eller karbamyl-)-6-Ø.avere ALKYL)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinoner.
Patent Corporation Treaty-søknad nr. 81/02575 (angivelse av Sveits), publisert 17. september 1981, som til-varer UK patentsøknad nr. 2.070.606, publisert 9. september 1981, beskriver bl.a. som kardiotoniske midler utvalgte 3-amino-6-R2-5-aryl-2(1H)-pyridinoner hvor R2 er hydrogen eller lavere alkyl og hvor aryl bl.a. er fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl og 3,4-dimetoksyfenyl.
Foreliggende oppfinnelse angår l-R^-3-amino-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner med formel I
eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser, hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R' og R" er hver hydrogen, amino eller hydroksy og hvor minst én av R' og R" er forskjellig fra hydrogen. Forbindelser med formel I har verdifulle kardiotoniske egenskaper, slik dette er bestemt ved hjelp, av standardfarmakologiske bedømme1sesmetoder. Foretrukne forbindelser med formel I er de hvorR^er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R' er forskjellig fra hydrogen. En spesielt foretrukk-t forbindelse er 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon (R" er hydroksy, R' og er hver hydrogen mens R er metyl), eller dennes for-, bindelses farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
En fremgangsmåte for fremstilling av l-R-^-3-amino- 5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner med formel I innbefatter at man reagerer et.tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino. Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles trinnvis ved at man først reagerer et 1,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid hvor R' og/eller R" istedenfor å være hydroksy og/eller amino, er hhv. lavere alkoksy eller nitro, med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino, hvoretter man reagerer det resulterende tilsvarende 3-amino-2(1H)-pyridinon hvor R' og/eller R" er lavere alkoksy og/eller nitro, med en reagens som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy og/eller med en reagens som er istand til å omdanne nitro til amino.
Oppfinnelsen angår også l-R^-3-amino-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-2(lH)-pyridinoner med formel I eller deres syreaddisjonssalter, hvor R^er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, og hvor R' og R" hver er hydrogen eller metoksy, og hvor minst én av gruppene R' eller R" er metoksy. Disse forbindelser kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende kardiotonisk aktive forbindelser med formel I hvor minst én av gruppene R<1>eller R" er hydroksy. Foretrukne utførelser er de med formel I hvor R-^er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen eller metoksy og hvor R"
er metoksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R' er metoksy. En spesielt foretrukken forbindelse er 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller dens syreaddisjonssalter.
Foreliggende oppfinnelse angår også nye l-R^-1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitriler med formel II eller deres syreaddisjonssaltér, hvor R" er hydroksy, R er hydrogen eller lavere alkyl og R<1>er hydrogen, amino, nitro eller hydroksy, bortsett fra at R<1>ikke er hydroksy når R
er hydrogen. I tillegg til at disse forbindelser kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitriler som kan brukes i de ovennevnte fremgangsmåter, så har man funnet at disse forbindelser også har kardiotonisk aktivitet.
Med begrepet "lavere alkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R og R^, forstås alkylradikaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl o. 1.
Med begrepet "lavere hydroksyalkyl" slik dét
brukes her, f.eks. i forbindelse med R^i formel I, forstås hydroksyalkylradikaler med fra.2-6 karbonatomer som har sin hydroksygruppe og sin frie valensbinding (eller forbind-ende binding) på forskjellige karbonatomer, og som kan være arrangert i rette eller grenede kjeder, f.eks. 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl o.1.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I, og bare de som tilsvarer forbindelser med formel II (både kjente og nye) hvor minst én av gruppene R" og R<1>er amino, kan i tillegg til at de kan brukes i den frie baseformen og-så brukes i form av syreaddisjonssalter, og begge former faller innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil vanligvis være mer praktisk anvendbare, og bruken av saltformen vil i praksis være det samme som bruk av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, danner farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter som er relativt ufarlige i dyreorganismen i farmasøy-tiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie baseformen av de kardiotonisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke blir tilsidesatt av effekter som kan tilskrives anion-ene. Ved gjennomføring av oppfinnelsen er det imidlertid hensiktsmessig å bruke baseformen. Passende farmasøytisk akseptable salter som imidlertid ligger innenfor oppfinnelsen er de som er avledet av mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, foruten organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man henholdsvis får fremstilt hydroklorider, sulfater, fosfater, sulfamater, acetater, citrater, laktater, tartrater, metan-sulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfo-nater, cykloheksylsulfamater og kinater.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser kan enten fremstilles ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel inneholdende en passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk opp-løsningsmiddel, og i sistnevnte tilfelle vil saltet skilles ut direkte eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløs-ningen .
Skjønt det er foretrukket å bruke farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor den foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen selv om et spesielt salt som sådant bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når man har fremstilt et salt for rensing eller identifika-sjonsformål, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ioneutbyttingsmetode.
Molekylstrukturen på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått på basis av infrarøde, kjerne-magnetiske resonans- og massespektra, og ved en overensstem-melse mellom beregnede og fundne verdier ved elementæranalyse.
Fremgangsmåter for fremstilling og bruk av de foreliggende forbindelser vil nå generelt bli beskrevet.
Omdannelsen av et 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid til det tilsvarende 3-amino-1-R1~5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-2(lH)-pyridinon kan gjennom-føres ved at man reagerer et 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R<1->4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid med en reagens som er istand til å omdanne karbamyl til amino. Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig ved at man først reagerer en vandig blanding inneholdende et alkalimetallhypohalogenid, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhypobromitt, eller hypokloritt, med nevnte substituerte nikotinamid ved romtemperatur eller lavere, hvoretter man oppvarmer reaksjonsblandingen som så sur-gjøres, fortrinnsvis med en vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 25 og 100°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C. Forbindelser med formel I kan også fremstilles trinnvis ved at man først reagerer et l-R1-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid hvorR' og/eller R" istedenfor å være hydroksy og/eller amino, er lavere alkoksy og/eller nitro henholdsvis, hvorved man får fremstilt den tilsvarende 3-aminoforbind-else hvor R' og/eller R" er lavere alkoksy og/eller nitro, hvoretter man omdanner nevnte lavere alkoksy til hydroksy og/ eller omdanner nevnte nitro til amino ved hjelp av fremgangsmåter som generelt er kjente, f.eks. slik det er angitt i eksemplene C-2 og C-4.
Fremstillingen av nevnte intermediære 1-R^-l,2-di-hydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinamider kan ut- føres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, slik det er vist i eksemplene B-l til B-31, og én slik fremgangsmåte innbefatter en delvis hydrolyse av de tilsvarende generelt kjente 1-R1~ 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitriler. Enkelte av de ovennevnte 1-R.^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-f enyl)-6-R-nikotinnitriler er nye og har formel II slik denne er definert ovenfor. De nye kardiotonisk aktive 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-hydroksy-3-R<1->fenyl)-6-R-2(1H)-nikotinnitriler fremstilles ved at man reagerer en forbindelse nied formel III eller IV
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl,R" er hydroksy eller lavere alkoksy og R' er hydrogen, amino, nitro, hydroksy eller lavere alkoksy, bortsett fra at R' ikke er hydroksy eller lavere alkoksy når R er hydrogen, og i det tilfelle man ønsker å fremstille en forbindelse med formel II hvor R<1>og/eller R" er hhv. lavere alkoksy, med en reagens som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy, og hvis det er ønskelig, omdanne den frie basen til et syreaddisjonssalt. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel III og a-cyanoacetamid utføres vanligvis ved temperaturer mellom 65 og 150°C, og reaktantene kan forefinnes i. et egnet opp-løsningsmiddel, men vanligvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et alkalimetall-lavere alkoksyd, såsom natriummetoksy eller -etoksyd, i en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom-dimetylformamid. Andre basiske kondensasjonsmidler innbefatter natriumhydrid, litiumdietylamid og lignende. Andre aprotiske
oppløsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, acetonitril, etyl, eter, benzen, dioksan o.l. Reaksjonsblandingen ble så surgjort og produktet isolert. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IV og a-cyanoacetamid utføres fortrinnsvis ved oppvarming til temperaturer mellom 65 og 150°C, i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom morfolin eller piper-idin og/eller dets acetat. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man koker under tilbakeløp en benzenoppløs-ning som inneholder reaktantene i nærvær av morfolin, piper-idin, morfolinacetat, piperidinacetat eller blandinger av disse, fortrinnsvis med en vannseparator festet til reak-sjonskaret for oppsamling av det vann som fremstilles ved reaksjonen. Reaksjonen kan også utføres- ved å bruke andre oppløsningsmidler enn de som er nevnt ovenfor under en reaksjon mellom en forbindelse med formel III og a-cyanoacetamid. De ovennevnte reaksjoner utføres fortrinnsvis ved å bruke forbindelser med formel III eller IV hvor R" og R<1>er metoksy heller enn hydroksy, hvorved man får fremstilt det tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-metoksy-3-R'-fenyl eller 3,4-dimetoksyfenyl)-6-R-2(1H)-nikotinnitril, hvoretter denne forbindelse reageres med en reagens som er istand til å omdanne metoksy til hydroksy, f.eks. hydrogenbromid, litiumjodid og kollidin e.l.
Fremstillingen av nevnte 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinnitril som brukes her, er illustrert i eksemplene A-I til A-31.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 1-R-^-l, 2-dihydro-2-okso-5- (substituert-f enyl) -6-R-nikotinnitriler
A-I. 1,2-dihvdro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotin-nitril \
En rørt blanding inneholdende 13,5 g natriummetoksyd i 200 ml metanol ble tilsatt 12,61 g cyanoacetamid og 20,5 g 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal, og blandingen ble oppvarmet under røring på et dampbad i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum til et gult semifast stoff. Dette ble oppløst i vann og bland ingen (delvis oppløsning) ble surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra dimetylformamid og så igjen tørket i vakuum i 24 timer ved 0,01 mm Hg og 80°C, hvorved man fikk 11,6 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 294 - 295°C med dekomponering.
Mellomproduktet 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet nedenfor i annet avsnitt av eksempel B-5, men ved å bruke a-(4-metoksyfenyl)eddiksyre istedenfora_(3,4-dimetoksyfenyl)eddiksyre.
A-2. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril
En blanding inneholdende 11,3 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril i 110 ml destillert kollidin ble tilsatt 36,8 g vannfritt litiumjod, og.den resulterende blanding kokt under .tilbakeløp og røring under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med is og surgjort med 6N saltsyre og så avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum, hvorved man fikk 8,5 g 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril. Det fremstilte produkt ble slått sammen med et annet produkt, og det hele ble omkrystallisert fra dimetylformamid og metanol og og tørket ved 0,01 mm Hg og 100°C i 7 døgn, hvorved man fikk 13,47 g 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt >300°C.
A-3. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-niko-tinnitril smeltepunkt 339 - 346°C med dekomponering, 87,2 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, og ved å anvende 83 g. 3-dimetylamino-2-(4-nitrofenyl)-2-propenal, 50,4 g cyanoacetamid, 54 g natriummetoksyd og 1500 ml metanol.
A-4. 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-niko-tinnitril
En blanding inneholdende 14,47 g 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril, 1,0 g 10% palladium-på-trekull, 300 ml dimetylformamid og 5,76 g (3,9 ml)" metansulfon syre ble behandlet under katalytiske hydrogeneringsbetingelser inntil den teoretiske mengde hydrogen som var nødvendig for å redusere nitro til amino, var absorbert. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomerjord for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum til et volum på 200 ml og konsentratet ble så langsomt tilsatt 3,9 ml (5,76 g) metansulfonsyre, hvoretter blandingen ble rørt i 10 minutter og så behandlet med 500 ml metylendiklorid. Bunnfallet ble frafiltrert, oppløst i 900 ml varm metanol,
og den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og så filtrert gjennom en sintrert glasstrakt. Filtratet ble avkjølt og det utskilte krystallinske materialet ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol. Produktet ble oppløst i 150 ml varm 2N saltsyre, oppløsningen ble så gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og så avkjølt.
Man fikk et hvitt bunnfall som ble frafiltrert, oppløst i
400 ml metanol, behandlet med 2 ml metansulfonsyre, hvoretter blandingen ble konsentrert for å fjerne oppløsnings-midlet, og residuet ble omkrystallisert to ganger fra metanol, hvoretter den varme gule oppløsningen ble filtrert gjennom en sintret glasstrakt og konsentrert til ca. 20 0 ml. Oppløsningen ble så avkjølt, bunnfallet frafiltrert og tør-ket i vakuum ved 80°C, hvorved man fikk 6,1 g 5-(4-amino-fenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinnitril som sitt monometan-sulfonat, smeltepunkt 252 - 260°C.
A-5. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso- nikotinnitril
En blanding inneholdende 100 g 97% 3-(4-metoksyfenyl)propan-2-on, 94,2 ml dimetylformamiddimetylacetal og 500 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og så på et dampbad i 2 timer. Man tilsatte så 23,6 ml di-metylf ormamiddimetylacetal hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 75 minutter og så på et dampbad i 2\ time. Den delvis avkjølte oppløsningen inneholdende 4-dimetylamino-3-(4-metoksyfenyl)-3-buten-2-bn ble tilsatt 79,8 g natriummetoksyd og 74.5 g cyanoacetamid, og den resulterende blanding ble holdt på et dampbad under røring i 12 timer. Blandingen ble så fortynnet med 1,5 liter vann og suspensjonen surgjort med eddiksyre. Bunnfallet ble oppsamlet, omkrystallisert fra dimetylforamid og vann, hvorved man fikk 116,8 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 253 - 255°C. En prøve av produktet ble ytterligere renset ved suksessiv omkrystalliser-ing fra metanol og eddiksyre-vann og tørking ved 90 - 95°C
i vakuum i 24 timer, hvorved produktet fikk et smeltepunkt på 258 - 259°C.
A-6. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2- okso- nikotinnitril,
smeltepunkt 275 - 276°C med dekomponering, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2 idet man anvendte 12,0 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotin-nitril, 36,8 g litiumjodid og 120 ml 2,4,6-trimetylpyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedenfor 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-dimetylamino-2-(substituert-fenyl)-2-propenal, kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-nikotinnitriler som er angitt i eksemplene A-7 til A-ll.
A-7. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril .
A-8. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril.
A-9. 1,2-dihydro-5-(3-nitrofenyl)-2-okso-niko-tinnitril.
A-10. 1,2-dihydro-5-(3,4-dinitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril.
A-ll. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril.
De intermediære 3-dimetylamino-2-(substituert-fenyl)-2-propenaler som er brukt i eksemplene A-7 til A-ll er enten kjente eller kan lett fremstilles fra kjente forbindelser via fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved at man reagerer en a-(substituert-fenyl)-eddiksyre med det reaksjonsprodukt man får når man reagerer dimetylformamid med et fosforoksyhalogenid, fortrinnsvis et oksyklorid eller oksybromid, slik det er vist i annet avsnitt av eksempel B-5.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller A-4, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-met-oksyf enyl eller 4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-2-okso-nikotinnitril, så kan man fremstille de tilsvarende forbindelser som er angitt i eksemplene A-12 til A-16.
A-12. 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-2-okso-niko-tinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-13. 1, 2-dihy.dro-5- (3,4-dihydroksyf enyl) -2-okso-nikotinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-14. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-4.
A-15. 1,2-dihydro-5-(3-aminofenyl)-2-okso-nikotin-nitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-4.
A-16. 1,2-dihydro-5-(3,4-diaminofenyl)-2-okso-niko-tinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-4.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-5, men istedenfor 3-(4-metoksyfenyl)propan-2-on, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-(substituert-f enyl)propan-2-on eller et substituert-benzyl-lavere al-kylketon, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-metyl (eller lavere alkyl)-nikotinnitriler som er nevnt i eksemplene A-17 til A-21.
A-17. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 247 - 250°C, idet man går ut fra 3-(3-metoksyfenyl)propan-2-on.
A-18. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 26 2 - 26 3°C, idet man star-ter med 3-(3,4-dimetoksyfenyl)propan-2-on og fortsetter via 4-dimetylamino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-buten-2-on, smeltepunkt 94 - 95,5°C, fremstilt som i eksempel A-5.
A-19. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso- nikotinnitril, idet man går ut fra 3-(4-nitrofenyl)propan-2-on.
A-20. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinnitril, idet man går ut fra 1-(4-metoksyfenyl)butan-2-on. A-21. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt >300°C, idet man går ut fra 3-(4-metoksy-3-nitrofenyl)propan-2-on.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller A-4., men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl eller 4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-f enyl) -6- (lavere alkyl)-2-okso-nikotinnitril, så kan man fremstille de forbindelser som er angitt i eksemplene A-22 til A-27.
A-22. 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-23. 1,2-dihydro-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 267°C (trekull), idet man bruker 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2-
A-24. 1,2-dihydro-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-4.
A-25. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-metok-syf enyl) -6-etyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-26. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, smeltepunkt 290 - 293°, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og fremgangsmåten fra eksempel A-2.
A-27. 1,2-dihydro-5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, idet man bruker 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril og
fremgangsmåten fra eksempel A-4.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-5, men istedenfor cyanoacetamid, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende N-R^-cyanoacetamid, så.kan man fremstille de.tilsvarende l-R-^l,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-R-2-okso-nikotinnitril som er angitt i eksemplene A-28 og A-29.
A-28. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinnitril, ved å bruke N-metylcyanoacetamid.
A-29. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril, ved å bruke N-(2-hydroksyetyl)cyanoacetamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R^-l,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-(lavere alkyl)-2-okso-nikotinnitril, så kan man fremstille de tilsvarende forbindelser som er angitt i eksemplene A-30 og A-31.
A-30. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinnitril.
A-31. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril.
B. 1-R.^-l,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-R-nikotinamider
B-l. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid
En blanding inneholdende 82,1 g 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal, 63,15 g malonamid (97%), 54,0 g natriummetoksyd og 800 ml metanol ble kokt under tilbakeløp og røring i 17 timer og så avkjølt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til ca. 500 ml,
og dette volum ble så surgjort med eddiksyre og avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket ved 90°C i en vakuumovn, hvorved man fikk 25,25 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt 283 - 286°C.
B-2. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid
En blanding inneholdende 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril og 1 liter 90% svovelsyre ble rørt ved romtemperatur i ca. 3 timer, og så hensatt ved romtemperatur over natten (ca. 15 timer), og så rørt på et dampbad i ca. 2 timer. Blandingen ble så delvis avkjølt, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 2,5 liter isvann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, suspendert i
5% vandig kaliumkarbonatoppløsning slik at suspensjonen fikk en svak alkalisk reaksjon. Den ble så rørt og bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 90°C i vakuum, hvorved man fikk 103,7 g 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >340°C.
B-3. 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid i
En blanding inneholdende 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, 200 ml eddiksyre og 0,2 g platina-dioksyd ble katalytisk hydrogenert ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filterkaken vasket med varm dimetylformamid. Filterkaken ble så brukt for ytterligere behandling slik det er beskrevet nedenfor. Det samlede eddiksyrefiltrat og vaskeoppløsningen av dimetylformamid ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol, og oppløsningen surgjort med hydrogenklorid i etanol og så fortynnet med eter og avkjølt. Produktet ble frafiltrert og tørket som beskrevet nedenfor, hvorved man fikk 3,4 4 g 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid som sitt hydroklorid, smeltepunkt >315°C. Mer produkt ble fremstilt fra den opprinnelige filterkaken ved at denne suk-sessivt ble ekstrahert med hydrogenklorid i varm etanol og så med varm dimetylformamid. De samlede ekstrakter ble tilsatt et overskudd av etanolisk hydrogenklorid, oppløsningen ble konsentrert til mindre enn 150 ml og så fortynnet med eter for utfelling av produkt. Dette ble frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk ytterligere 3,72 g 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >315°C. Det samlede produkt på 7,16 g ble oppløst i fortynnet saltsyre, og oppløsningen ble behandlet med 10% kaliumbikarbonatoppløsning. Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørket ved 90°C i en vakuumovn, hvorved man fikk 1,07 g 5-(4-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinamid inneholdende 1/4 mol vann pr. mol produkt, smeltepunkt >315°C.
B-4. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso- nikotinamid
20,0 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinnitril ble tilsatt 200 g polyfosforsyre, og blandingen ble oppvarmet under røring på et dampbad over natten. Reaksjonsblandingen ble under røring tilsatt 200 ml isvann. Den resulterende blanding ble så gjort alkalisk med ammoni-umhydroksyd. Bunnfallet ble frafiltrert, lufttørket, omkrystallisert fra dimetylformamid og tørket i vakuum ved 100°C og 0,01 mm Hg, noe som ga 9,0 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >300°C.
B-5. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid
En blanding inneholdende 235 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-dimetylamino-2-propenal, 2 liter metanol, 108 g natriummetoksyd og 150 g malonamid ble kokt under tilbake-løp i en halv time, hvoretter blandingen ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket, omkrystallisert fra di-metylf ormamid og så igjen tørket ved 70°C, noe som ga 81 g 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid. 20 g av produktet ble omkrystallisert på nytt fra dimetylformamid, noe som ga 16 g produkt med et smeltepunkt på 266 - 268°C.
Mellomproduktet 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-dimetylamino-2-propenal ble fremstilt på følgende måte: En avkjølt 1260 ml porsjon av dimetylformamid ble dråpevis tilsatt 230 ml fosforoksyklorid og så tilsatt 196 g a-(3,4-dimetoksyfenyl)eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble holdt på 70°C i et dampbad i 3 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og overskudd av flyktige reaktanter. Det resulterende produkt ble brukt direkte i ovennevnte frem-
gangsmåte.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor 3-dimetylamino-2-(4-metoksyfenyl)-2-propenal, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3-dimetylamino-2-(substituert-fenyl)-2-propenal,
så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-nikotinamider som er nevnt i eksemplene B-6 til B-10.
B-6. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2-oksoniko-tinamid.
B-7. 1,2-dihydro-5-(3,4-dietoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid.
B-8. 1,2-dihydro-5-(3-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid.
B-9. 1,2-dihydro-5-(3,4-dinitrofenyl)-2-okso-nikotinamid.
B-10. l,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller B-3, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril eller 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, bruker henholdsvis en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-2-okso-nikotinamid, så kan man fremstille de forbindelser som er nevnt i eksemplene B-ll til B-15.
B-ll. 1,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
B-12. 1,2-dihydro-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2- \ okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A-2.
B-13. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-3.
B-14 . 1, 2-dihydro-^5- (3-aminof enyl) -2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-3.
B-15. 1,2-dihydro-5-(3,4-diaminofenyl)-2-okso-nikotinamid ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-3.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-4, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)- 6-metyl-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)nikotinnitril, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)nikotinamider som er nevnt i eksemplene B-16 til B-22.
B-16. 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt 298 - 300°C.
B-17. 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, smeltepunkt >300°C.
B-18. 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-19. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinamid.
B-20. 1,2-dihydro-5-(4-metoksy^3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-21. 1,2-dihydro-5-(4-hydroksy-3-nitrofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-22. 1,2-dihydro-5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2 eller B-3, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinnitril eller 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid henholdsvis, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)-2-okso-nikotinamid, så kan man fremstille de tilsvarende forbindelser som er nevnt i eksemplene B-23 til B-27.
B-23. l,2-dihydro-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-24. 1,2-dihydro-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-25. 1,2-dihydro-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-26. l,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-6-etyl-2-okso-nikotinamid.
B-27. 1,2-dihydro-5-(3-amino-4-hydroksyfenyl)-6-mety1-2-okso-nikotinamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-2, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinnitril, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-1^-1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-R-2-okso-nikotinnitril, kan man fremstille de tilsvarende 1-R^-1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-R-2-okso-nikotinamider som er nevnt i eksemplene B-28 til B-31.
B-28. 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinamid.
B-29. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metok-syf enyl) -6-metyl-2-okso-nikotinamid.
B-30. l,2-dihydro-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2-okso-nikotinamid.
B-31. 1,2-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydrok-syf enyl) -6-metyl-2-okso-nikotinamid. C. l-R^-3-amino-5-(substituert-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner
C-l. 3- amino- 5-( 4- metoksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon
En kald oppløsning inneholdende 19,6 g natriumhydroksyd i 450 ml vann ble over 20 minutter tilsatt 4,92 ml brom, og den resulterende blanding ble rørt i ytterligere 15 minutter. Denne oppløsningen inneholdende natriumhypo-bromitt ble så tilsatt 19,54 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer og så på et dampbad i 1 time. Den delvis avkjølte suspensjonen ble surgjort for-siktig med 6N saltsyre og så nøytralisert med en 2N kalium-hydroksydoppløsning. Den resulterende suspensjonen ble av-kjølt, og produktet frafiltrert. Dette ble så kokt med 600
ml isopropylalkohol, og den resulterende oppløsning fortynnet med 60 0 ml dimetylformamid. Den resulterende varme opp-løsningen ble konsentrert til 500 ml, og den resulterende suspensjonen ble surgjort med hydrogenklorid i etanol. Blandingen ble rørt, fortynnet med eter og produktet frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C, hvorved man fikk 14,5 g produkt med et smeltepunkt på 242 - 246°C. 5,64 g av dette produkt ble oppløst i dimetylformamid, og oppløsningen behandlet med hydrogenklorid i etanol til man fikk en sur reak-
sjon. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum i en ovn ved 90°C, hvorved man. fikk 3,92 g 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon som sitt hydroklorid, smeltepunkt 238 - 242°C med dekomponering.
C-2. 3- amino-( 4- hydroksyfenyl)- 2( 1H)- pyridinon
En blanding inneholdende 7,58 g 3-amino-5-(4-met-oksyf enyl) -2 (1H) -pyridinon, 90 ml 48% hydrogenbromid og 180 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp og røring i 8 timer-Reaksjonsblandingen ble tilsatt 108,9 g natriumacetattri-hydrat i 300 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble rørt og så konsentrert i vakuum for å fjerne flyktige forbindelser. Residuet ble blandet med vann, produktet frafiltrert og vasket med vann. Det ble så oppløst i ca. 300 ml vann, og den vandige blandingen ble behandlet med et overskudd av 2N kaliumhydroksydoppløsning, hvorpå den resulterende blanding ble filtrert gjennom diatomerjord. Filtratet ble surgjort med eddiksyre, og det faste produkt frafiltrert og tørket ved 100°C i en vakuumovn, hvorved man fikk 6 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 322 - 326°C med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon i ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre etc, til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter blandingen avkjøles etter delvis fordamping og frafiltrering av det utfelte salt, dvs. hydroklorid, metansulfonat, sulfat, etc. hhv. Videre kan laktatet eller hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 3-amino-5-(4-hydrok-syf enyl) -2 (1H) -pyridinon hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved at vann tilsettes en blanding av molare ekvivalente mengder av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon og melkesyre eller saltsyre, hhv.
C-3. 3- amino- 5-( 4- nitrofenyl)- 2( 1H)- pyridinon, smeltepunkt 260 - 267°C som sitt monohydroklorid 1/4 hydrat, 14,77 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, idet man anvendte 25,92 g 1,2-di- hydro-5-(4-nitrofenyl)-2-okso-nikotinamid, 24,0 g natriumhydroksyd, 6,15 ml brom og 600 ml vann.
C-4. 3- amino- 5-( 4- aminofenyl)- 2( 1H)- pyridinon
En blanding inneholdende 10,7 g 3-amino-5-(4-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon som sitt monohydroklorid, 1 g 10% palladium-på-trekull og 300 ml dimetylformamid ble katalytisk hydrogenert, og blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, hvoretter filtratet ble surgjort med 100 ml 1,4-molar etanolisk hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og residuet behandlet med varm isopropylalkohol. Uoppløselig bunnfall ble frafiltrert, opp-løst i ca. 300 ml metanol, behandlet med avfargende trekull, filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert til 150 ml. Den konsentrerte oppløsningen ble avkjølt i is, og produktet ble frafiltrert og tørket, noe som ga 5,7 g 3-amino-5-(4-amino-fenyl)-2(lH) pyridinon som sitt dihydrokloriddihydrat, smeltepunkt 280 - 28 7°C med dekomponering. C-5. 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)- pyridinon, smeltepunkt 241 - 243°C med dekomponering som sitt 1/4 hydrat, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel C-l, men ved å bruke 22,9 g 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-nikotinamid, 23.9 g natriumhydroksyd oppløst i 4 50 ml vann og 5,6 ml brom og rensing via sitt N-acetylderivat slik dette er beskrevet i det etter-følgende. Totalt ble 26,7 g 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon fremstilt i flere forsøk (og inneholdende mindre mengder uomsatt 3-karbamyl-utgangsforbindelse slik dette kunne bestemmes ved hjelp av NMR) ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 270 ml pyridin og 13,6 ml eddik-syreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 500 ml eter, og det utfelte bunnfall ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum til 20,13 g 3-acetamido-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. 19,75.g av nevnte 3-acetamidoforbindelse i 200 ml 6N saltsyre.ble kokt under tilbakeløp og røring i 32 timer (det skjer en viss eterspal-ting her; se nedenfor). Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet gjort alkalisk med ammoniumhydroksydoppløsning under avkjøling. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det faste stoff ble så oppløst i 100 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Det fremstilte basiske filtrat ble tatt vare på og brukt i eksempel C-6. Det faste stoff ble igjen utrørt med 100 ml 10% natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur i ca. 3 timer og så igjen avkjølt, vasket 'med vann og tørket i vakuum, noe som ga 5,31 g 3-amino-5- (4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon som sitt 1/4 hydrat, smeltepunkt 241 - 243°C med dekomponering.
C-6. 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon
Det basiske filtrat fremstilt som beskrevet i eksempel C-5, ble surgjort med iseddik og avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket i vakuum og så
igjen oppløst i 100 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Blandingen ble filtrert for å fjerne en mindre meng-I de uoppløselig bunnfall, og filtratet ble surgjort med iseddik. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum, noe som ga 2,56 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt.256 - 257°C
med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og ca. 20 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre )etc, til en pH på 2 - 3. Blandingen ble deretter avkjølt etter delvis fordampning og man frafiltrerer det utfelte salt, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet etc. hhv. Laktatet og hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig I fremstilles i en vandig oppløsning ved at man tilsetter
vann til molare ekvivalente mengder av 3-amino-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og melkesyre eller, saltsyre hhv. C-7. 3-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon,
smeltepunkt 208 - 215°C, 5 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, idet man brukte 14 g 1,2-dihydro-5-(3,4-dimetyoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, 270 ml vann, 12 g natriumhydroksyd og 3,1 ml brom.
C-8. 3-amino-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon^
smeltepunkt 271 - 274°C som sitt hemihydrat, 11 g, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2, idet man anvendte 36 g 3-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon, 180 ml 48% hydrogenbromid, 400 ml eddiksyre og omkrystalli-sering fra dimetylformamid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2- okso-nikotinamid bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-2-okso-nikotinamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3-amino-5-(sub-tituert-f enyl) -2 (1H) -pyridinoner som er nevnt i eksemplene C-9 til C-13. C-9. 3-amino-5-(3-metoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon. C-10. 3-amino-5-(3,4-dietoksyfenyl)-2(1H)-pyridinon. C-ll. 3-amino-5-(3-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon. C-12. 3-amino-5-(3,4-dinitrofenyl)-2(1H)-pyridinon. C-13. 3-amino-5-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2(1H) - pyridinon. Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-2 eller C-4, men istedenfor 3-amino-5-(4-metok-syf enyl) -2 (1H) -pyridinon eller 3-amino-5-(4-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3- amino-5-(metoksy- eller nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3-amino-5-(hydroksy-eller aminofenyl)-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene C-14 til C-19. C-14. 3-amino-5-(3-hydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2. C-15. 3-amino-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2. C-16. 3-amino-5-(4-metoksy-3-aminofenyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-4. C-l7. 3-amino-5-(3-aminofenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-4. C-18. 3-amino-5-(3,4-diaminofenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-4. C-19. 3-amino-5-(4-hydroksy-3-aminofenyl)-2(1H)-pyridinon ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-2. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1,2-dihydro-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)-2- okso-nikotinamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3- amino-5-(substituert-fenyl)-6-(lavere alkyl)-2(1H)-pyri-dinoner som er nevnt i eksemplene C-20 til C-23. C-20. 3-amino-5-(3-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 243 - 245°C. C-21. 3-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 222 - 224°C. C-22. 3-amino-5-(4-nitrofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. C-23. 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-etyl-2(1H)-1pyridinon. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-2 eller C-4, men istedenfor 3-amino-5-(4-metoksy-eller 4-nitrofenyl)-2(1H)-pyridinon, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 3-amino-5-(metoksy- eller nitro-1 fenyl)-2(1H)-pyridinon, så kan man få fremstilt de tilsvarende forbindelser som er nevnt i eksemplene C-24 til C-27. C-24. 3-amino-5-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 251 - 253°C. C-25. 3-amino-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt 260°C (kull). C-26. 3-amino-5-(4-aminofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. C-27. 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-etyl-2(1H)-pyridinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor 1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-nikotinamid, bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R.^-l, 2-dihydro-5- (substituert-f enyl) -6-R-2-okso-nikotinamid, så kan man få fremstilt de tilsvarende 3-amino-1-R1~5-(substituert-fenyl)-6-R-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene C-28 til C-31. C-28. 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-1,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon. C-29. 3-amino-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon. C-30. 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-dimetyl-2(1H)-pyridinon. C-31. 3-amino-l-(2-hydroksyetyl)-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I og
II eller deres salter som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved at de ga en signifikant økning i sammentrekningskraften hos isolerte hjerteforkammermuskler og papillære muskler hos katter eller marsvin, eller ga en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvede hunder med lave i eller minimale forandringer med hensyn til blodtrykk og
puls. Detaljerte beskrivelser av de anvendte prøver er beskrevet i U.S. patent 4.072.746.
Ved prøver på nevnte isolerte hjerteforkammermuskler og papillære muskler fra katt eller marsvin, så ga forbindel-lser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i doser på 10, 30 og/eller 100 yg/ml en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin)
i den papillære muskelkraften og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i sammentrekningskraf-iten i høyre forkammermuskei, mens de ga en lavere prosentvis økning (ca. halvparten eller mindre enn den prosentvise økning av den papillære muskelkraften eller kraften i høyre for-
kammermuskel) av pulshastigheten i høyre forkammer. På grunn av den lavere kontrollaktive spenningen i vev fra marsvin så ble den prosentvise forandring fra kontrollveriene både med hensyn til kraftreaksjon og pulshastighet noe for-høyet, dvs. med 5%. Den kardiotoniske aktivitet kunne føl-gelig fastslås som en økning av den papillære muskelkraften eller sammentrekningskraften i høyre forkammermuskel med 26% eller mer ved forsøk på katter, mens man fikk en økning på 31% eller mer av den tilsvarende aktivitet ved forsøk med paillære muskler og høyre forkammermuskler hos marsvin. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (formel I) har varierende grad av kardiotonisk.aktivitet. Den spesielt foretrukne forbindelse fra eksempel C-6 ga f.eks. hos den papillære muskelkraften og sammentrekningskraften i høyre forkammermuskel hos marsvin enøkning på 110% og 10 9% ved et dose-nivå så lavt som 10 ug/ml. Andre forbindelser, f.eks. fra eksemplene C-2, C-4 og C-8 hadde en signifikant aktivitet på 100 yg/ml hos høyre forkammermuskel fra katter og i metoder hvor man undersøkte den papillære muskelkraften, men ikke ved nevnte lave doser, dvs. 10 og 30 yg/ml.
Illustrerende økninger hos den paillære muskelkraften og høyre forkammerkraften hos katt eller.marsvin hhv. for 3-cyanoforbindelser når disse ble prøvet ved 10 yg/ml er gitt i det etterfølgende: Eksempel A-2 (katt) 67% og 25%; eksempel A-6 (marsvin) 73% og 82%; eksempel A-23 (marsvin) 133%
og 71%; og eksempel A-26 (marsvin) 121% og 72%.
Når forbindelser med formel I eller deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ble prøvet på bedøvede hunder i doser på 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg tilført intra-venøst, så ga disse en signifikantøkning, dvs. 25% eller mer, i hjertets sammentrekningskraft eller hjertets sammentrek-ningsevne med lavere forandringer i puls og blodtrykk. Når f.eks. forbindelsen fra eksempel C-2 ble prøvet på ett eller flere av de nevnte dosenivåer, så fant man at den ga en økning på 34 - 156% i hjertets sammentrekningskraft med lavere forandringer i puls og blodtrykk.
Et kardiotonisk preparat for å øke hjertets sammen trekningskraft innbefatter et farmasøytisk akseptabelt for-tynn ingsmiddel eller bærestoff, og som aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. Man kan øke hjertets sammen-trekningsevne hos en pasient som krever en slik behandling, ved at nevnte pasient tilføres et kardiotonisk preparat som tilveiebringer en kardiotonisk effektiv mengde av nevnte forbindelse med formel I eller II eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller dens salt nor-malt bli tilført oralt eller parenteralt i en.rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter
tabletter, piller, pulvere eller granulater. I slike faste preparater vil minst én aktiv forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmiddel såsom stivelse, kalsium-karbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre stoffer eller andre inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesiumstearat, talkum o.l..
Flytende preparater for oral anvendelse innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper o.l. som inneholder inerte fortynningsmidler av vanlig kjent type, f.eks. vann og flytende paraffin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetninger såsom fuktemidler eller suspen-deringsmidler, samt søtstoffer, parfymer, smaksstoffer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse så kan sammensetninger for oral tilførsel også innbefatte kapsler av et absorberbart materiale, såsom gelatin, og hvor nevnte aktive komponent er tilstede med eller uten tilsetning av andre fortynningsmidler.
Preparater for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige eller vandig-organiske eller organiske opp-løsninger, suspensjoner og/eller emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler som kan brukes er propylengly-kol, polyetylenglykol, vegétabilske oljer såsom olivenolje samt injiserbare organiske estere såsom etyloleat. Slike preparater kan dessuten inneholde andre tilsetningsstoffer såsom stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler eller dispergeringsmidler.
Preparatene kan steriliseres, f.eks. ved filtrer-ing gjennom et bakteriefilter, ved at man tilsetter steri-liserende midler til sammensetningene, bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som så kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentvis innhold av aktiv komponent i nevnte preparater samt fremgangsmåter for å øke hjertets sammen-trekningsevne kan varieres slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være avhengig av en leges bedømmelser idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, størrelse og tilstand på pasienten, den aktive komponents styrke samt.pasientens reaksjon på preparatet. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes av legen idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl og R' og R" hver er hydrogen, amino eller hydroksy, hvor minst én av gruppene R' eller R" er forskjellig fra hydrogen, karakterisert ved at man reagerer et tilsvarende 1,2-dihydro-2-bkso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid eller en slik forbindelse hvor R' og/eller R" istedenfor å være hydrogen og/eller amino er henholdsvis lavere alkoksy og/eller nitro, med en forbindelse som er istand til å omdanne karbamyl til amino, og i det tilfelle at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor R' og/eller R" er lavere alkoksy og/eller nitro fra sistnevnte forbindelse, reagerer nevnte fremstilte forbindelse med en annen forbindelse som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy og/eller med en forbindelse som er istand til å omdanne nitro til amino, og hvis det erø nskelig, omdanner den således fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen, hydroksy eller amino og R" er hydroksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R' er forskjellig fra hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 3-amino-5-(4-hydroksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne forbindelse.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R" er hydroksy og R' er hydrogen, amino, nitro eller hydroksy, bortsett fra at R' ikke er hydroksy når R er hydrogen, eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser når R^.er amino, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel III eller IV med a-cyanoacetamid, hvor R er hydrogen eller lavere alkyl,R " er hydroksy eller lavere al koksy og R <1> er hydrogen, amino, nitro, hydroksy eller lavere alkoksy, bortsett fra at R' ikke er hydroksy eller lavere alkoksy når R er hydrogen, og i det tilfelle at man fremstiller en forbindelse med formel II hvor R <1> og/eller R" er henholdsvis lavere alkoksy, reagerer nevnte fremstilte forbindelse med en annen forbindelse som er istand til å omdanne lavere alkoksy til hydroksy, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen hvor R' er amino til et syreaddisjonssalt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller 1,2-dihydro-5-(4-hydrok-syf enyl) -6-metyl-2-okso-nikotinnitril.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller deres syreaddisjonssalter hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl og R' og R" hver er hydrogen eller metoksy, hvor minst én av gruppene R <1> eller R" er metoksy, karakterisert ved at man reagerer et tilsvarende 1-R^ -1,2-dihydro-2-okso-5-(3-R'-4-R"-fenyl)-6-R-nikotinamid med en forbindelse som er istand til å omdanne karbamyl til amino, og hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R^ er hydrogen, R er metyl eller etyl, R' er hydrogen eller metoksy og R" er metoksy eller hydrogen, det sistnevnte bare når R <1> er metoksy.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man fremstiller 3-amino-5-(4-metoksyfenyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon eller et syreaddisjonssalt av denne forbindelse.
NO821046A 1981-03-30 1982-03-29 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling NO821046L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24884081A 1981-03-30 1981-03-30
US30029481A 1981-09-08 1981-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO821046L true NO821046L (no) 1982-10-01

Family

ID=26939613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821046A NO821046L (no) 1981-03-30 1982-03-29 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0061774A3 (no)
AU (1) AU8211482A (no)
DK (1) DK142382A (no)
ES (1) ES510908A0 (no)
FI (1) FI821092L (no)
IL (1) IL65278A0 (no)
NO (1) NO821046L (no)
PT (1) PT74664B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559352A (en) * 1981-03-30 1985-12-17 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
FR2527206B1 (fr) * 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
IL69407A (en) * 1982-08-23 1987-10-20 Warner Lambert Co 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4769380A (en) * 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4732982A (en) * 1983-11-03 1988-03-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
DE3685840D1 (de) 1985-04-30 1992-08-06 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU8211482A (en) 1982-10-07
PT74664A (en) 1982-04-01
FI821092L (fi) 1982-10-01
ES8307751A1 (es) 1983-07-01
ES510908A0 (es) 1983-07-01
IL65278A0 (en) 1982-05-31
EP0061774A2 (en) 1982-10-06
FI821092A0 (fi) 1982-03-29
EP0061774A3 (en) 1983-09-07
PT74664B (en) 1983-11-08
DK142382A (da) 1982-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4107315A (en) 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
CA1143736A (en) 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
IE50632B1 (en) 5-(pyridinyl)-2-(1h)-pyridinones,useful as cardiotonic agents and their preparation
US4465686A (en) 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
EP0101952B1 (en) 5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-ones, intermediates, their preparation and their cardiotonic use
NO821046L (no) 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4560691A (en) 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
US4412077A (en) Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4524149A (en) 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
EP0191298A2 (en) 1,6 -Naphthyridin-2(1H) - ones useful as cardiotonics and preparation thereof
US4515797A (en) 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4559352A (en) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4517190A (en) 5-Alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and cardiotonic use thereof
US4559347A (en) 3-Substituted-5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use and preparation thereof
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
US4532247A (en) 5-(Hydroxyalkyl or alkanoyloxymethyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one and cardiotonic use thereof
NO834084L (no) Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4469699A (en) 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4595762A (en) 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4361569A (en) 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof
KR790001308B1 (ko) 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법
NO880879L (no) Mellomprodukter.