JPH024761A - アリールヒドラゾン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アリールヒドラゾン誘導体に関する。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明は、 式■ （式中、Ａは単結合またはＮＲ，基であり、Ｘ、、Ｘ２
゜Ｘ３及びＸ４の夫々は、基Ｘ、〜Ｘ４の少なくとも二
つがＣＨであることを条件として他と独立にＣＨまたは
Ｎであり、ＹはＮＲ，であるか、またはＡが単結合であ
る場合にはＯであり、ＺはＮＲ９、０またはＳであり、
Ｒ１は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、エーテル化ヒ
ドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、または未置換
もしくは一置換もしくは二置換のアミノであり、基Ｒｔ
＋　Ｒ２１Ｒａｔ　ＲＳ＋Ｒ’ｒ、Ｒｓ及びＲ７の夫々
は他と独立に水素または低級アルキルであるか、または
Ｒｏ及びＲ１１は一緒にアルキレンであってもよく、且
つＲ，は水素、低ｍアルキル、シクロアルキル、了り−
ルー低級アルキル、アリール、遊離カルボキシもしくは
官能的に変性されたカルボキシ、ヒドロキシ、エーテル
化ヒドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、未置換ま
たは一置換もしくは二置換のアミンである） の化合物、それらの互変異性体３及びそれらの塩、これ
らの化合物の調製方法、これらの化合物を含む製薬製剤
３及び人間もしくは動物の生体の治療のため、または製
薬製剤の製造のためのこれらの化合物の用途に関する。

互変異性体は、例えばＺがＮＲ９でありＲ４及び／また
はＲ６及び／またはＲ６が水素である時に生じ得る。そ
の時、式Ｉに於いて−Ｎ（Ｒ，）−Ｃ（・Ｚ）　−ＮＲ
５Ｉ？。

として示される相当するグアニル基は例えば互変異性形
態−Ｎ＝Ｃ（−ＺＨ）−ＮＲ５Ｒ＆、　−Ｎ（Ｒ４）−
Ｃ（−ＺＨ）＝ＮＲ６または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｚ）り
＝ＮＲｓであってもよい。

別の例として、ＹがＮＲａでありＲ１及び／またはＲ２
が水素である場合には、式Ｉに於いて−Ｃ（・Ｙ）−Ｎ
Ｒ＋Ｒｚとして示される相当するアミジン構造は互変異
性形態−Ｃ（−ＹＨ）・ＮＲｚまたは一〇（−Ｙ）Ｉ）
＝ＮＲ。

で生じ得る。このような互変異性体及び類似の互変異性
体の存在は当業者に知られている。これらの互変異性体
の全てが一般式Ｉの範囲に含まれる。

本件出願の範囲内で、前記及び後記の一般的な定義は以
下の意味を有することが好ましい。

接頭辞の°“低級″゛は７個まで、特に４個までの炭素
原子を有する基を表わす。

低級アルキルは例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ　　
７”チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎヘキシルま
たはｎ−ヘプチル、好ましくはエチル及び最も特別には
メチルである。

シクロアルキルは例えば３〜８個、好ましくは５〜６個
の環炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。

アリール−低級アルキルは好ましくはフェニル−低級ア
ルキル、特にベンジルである。

了り−ルは例えばフェニルまたは１−ナフチルもしくは
２−ナフチルの如きナフチルである。フェニル基または
ナフチル基は置換されていなくてもよく、また置換され
ていてもよい。アリールは好ましくは未置換フェニルま
たは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチルにより及び／またはニトロに
より置換されたフェニルであり、特にフェニルであるこ
とが好ましい。

遊離カルボキシまたは官能的に変性されたカルボキシは
好ましくはシアノであり、また例えばカルボキシ、例え
ば低級アルコキシカルボニルの如きエステル化カルボキ
シ、または例えばカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイルもしくはＮ。

Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイルの如きアミド化カル
ボキシである。

ハロゲンは例えばフッ素またはヨウ素、特に臭素３及び
最も特別には塩素である。

エーテル化ヒドロキシは例えば低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは例えば低級アルカノイルオキシ
である。−置換アミノは例えば低級アルキルアミノであ
る。二置換アミノは例えばジー低級アルキルアミノ、低
級アルキレンアミノ、例えばＣ４〜Ｃ，アルキレンアミ
ノ、特に０４〜Ｃ，アルキレンアミノ、例えばピペリジ
ノ、またはオキサ−、チア−もしくはアザー低級アルキ
レンアミノ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
ラジノまたは４−低級アルキルピペラジノである。

Ｒ４の定義に於いて“二置換アミノ”°という用語はま
た特にＴ基 （式中、Ａ　’　＋Ｘｌ’　＋Ｘｚ’　＋Ｘ３　　＋Ｘ
４　　＋Ｙ′ＲＩ’＋ＲＺ′及ｑＲ，’は式Ｉ中の相当
する基Ａ。

Ｘ　１．　Ｘ２ｔ　Ｘｉ、Ｘ−、Ｙ、　　Ｒ２、Ｒｚ及
びＲ１と同じ意味を有する）を意味するものと理解すべ
きである。

式Ｉの化合物のＲ９、基に於いて、記号Ａ’、ｘ、’Ｘ
２’　＋　Ｘ３’　ｌＸ４’　＋Ｙ’　＋Ｒ１’　１Ｒ
２’及びＲ１は相当する基Ａ、Ｘ、Ｘ２．ｘ３．Ｘ４．
Ｙ、Ｒ１，Ｒ２及びＲ１と同じであることが好ましく、
その結果式Ｉの化合物はそれらの基−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（
・Ｚ）−Ｎ（Ｒｓ）に関して対称性である。

Ｔ基は、例えばメタ−アミジノ＝（フェニルまたはピリ
ジル）−メチリデン−アミノ、特に３−アミジノフェニ
ルメチリデンアミノ、２−アミジノ−６−ピリジルメチ
リデンアミノ、２−アミジノ−４−ピリジルメチリデン
アミノ、４−アミジノ−２−ピリジルメチリデンアミノ
または４−アミジノ−２−ピリミジルメチリデンアミノ
である。

Ｒ５基及びＲ６基により一緒に形成さ・れるアルキレン
は特に−（Ｃ１１□）２−または−（Ｃ！１□）よ−、
最も特別に＝（Ｃ１１□）２−である。後者の場合には
、基−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲ＋Ｒｚ　（Ｒ２＝Ｈ）は４
，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル基（Δ２−イミ
ダゾリニル）に相当する。

本発明の化合物の塩は特に製薬的に許容し得る無毒性の
塩である。例えば、塩基性の基を有する式■の化合物は
例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸の如き無機酸との酸付
加塩、または好適な有機のカルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸と
の酸付加塩、あるいは例えばアルギニンもしくはりシン
の如きアミノ酸との酸付加塩を形成し得る。数個の塩基
性基が存在する場合には、モノ塩またはポリ塩が形成さ
れてもよい。酸性基、例えばカルボキシ、及び塩基性基
、例えばアミノを有する式Ｉの化合物は、また例えば内
部塩の形態、即ち双性イオン形態であってもよく、また
はその分子の一部が内部塩の形態であってもよく他の部
分が通常の塩の形態であってもよい。

単離または精製のため、製薬的に不適な塩、例えばピク
リン酸塩または過塩素酸塩を使用することがまた可能で
ある。製薬的に許容し得る無毒性の塩のみが治療に使用
され、それ故これらが好ましい。

構造上の条件に応じて、本発明の化合物は異性体の混合
物の形態、または純粋な異性体の形態であってもよい。

本発明の化合物は価格のある、特に薬理学的に有効な性
質を有する。特に、それらは酵素Ｓ−アデノシルメチオ
ニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣと称する）に対し
て強い特異的な抑制作用を有する。

ＳＡＭＤＣはキー酵素として、人間を含む哺乳動物の実
際に全ての細胞中で起こるポリアミン合成に重要な役割
を果す。ＳＡＭＤＣは細胞中のポリアミン濃度を制御す
る。酵素ＳＡＭＤＣの抑制はポリアミン濃度の減少をも
たらす。ポリアミン濃度の減少は細胞成長の抑制を生じ
るので、真核性細胞及び原核細胞の両者の成長を抑制す
ること、更には細胞を死滅させるか、または細胞分化の
開始を抑制することがＳＡＭＤＣ抑制物質を投与するこ
とにより可能である。

酵素ＳＡＭＤＣの抑制は、例えばＨ，Ｇ、ウィリアムズ
ーアッシュマン（Ｗｉｌｌｉａｍｓ−Ａｓｈｍａｎｎ）
及びＡ、ジェノン（Ｓｃｈｅｎｏｎｅ）の方法（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎｓ、４６巻、２８８頁（１９７２年）を参
照のこと）により実証し得る。本発明の化合物は少なく
とも約０．０５−のＩＣ，。値を有する。

本発明の化合物の別の利点は、それらのＳＡＭＤＣに対
する強い抑制作用に較べてわずかに少ない程度にジアミ
ノキシダーゼを抑制し、良（許容されることである。Ｊ
、ジエン（Ｊａｅｎｎｅ）及びり、Ｒ，モリス（Ｍｏｒ
ｒｉｓ）著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、２１８巻、９７４頁
（１９８４年）によれば、ジアミノキシダーゼの抑制は
プトレッシンの蓄積及びＳＡＭＤＣの間接的な活性化を
もたらし得るので不利である。

従って、式Ｉの化合物は例えば良性腫瘍及び悪性ＩＩ！
１ｍの治療に有効である。それらは腫瘍退行をもたらす
ことができ、また腫瘍細胞の伸展及び微小転移巣の増殖
を防止し得る。更に、それらは例えばトリパノゾーマ症
、マラリア、またはニューモシステイスカリニイ（Ｐｎ
ｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）により生じた
肺の炎症の如き原生動物感染症の治療に使用し得る。

選択的なＳＡＭＤＣ抑制剤として、式■の化合物は、そ
れら単独で、あるいはその他の薬理学的に活性な物質と
組合せて使用し得る。可能な組合せは例えば（ａ）ポリ
アミン生合成のその他の酵素の抑制剤、例えばオルニチ
ンデカルボキシラーゼ抑制剤、（ｂ）タンパクキナーゼ
Ｃの抑制剤、（Ｃ）チロシンタンパクキナーゼの抑制剤
、（ｄ）シトキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）　、（ｅ　）
ネガティブ成長−制御剤、（ｆ）アロマターゼ抑制剤、
（ｇ）抗オエストロゲン（ａｎｔｉ−ｏｅｓｔｒｏｇｅ
ｎｓ）または（ｈ）古典的な細胞増殖抑制に活性な物質
との組合せである。

式■の好ましい化合物は、Ａが単結合またはＮＲ７基で
あり、Ｘ１、Ｘ２．Ｘ３及びＸ４の夫々は、基Ｘ。

〜Ｘ４の少な（とも二つがＣＨであることを条件として
他と独立にＣＨまたはＮであり、ＹはＮＲ。

であるか、またはＡが単結合である場合には０であり、
ＺはＮＲ，，０またはＳであり、Ｒ３は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり
、基Ｒｚ、Ｒｚ、Ｒ−，Ｒｓ、Ｒ，，Ｒ８及びＲ１の夫
々は他と独立に水素または低級アルキルであるか、また
はＲ，及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）ｚ−もしくは−（
ＣＨ２）ｚ−であってもよく、且つＲ，は水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノまたは基（式中、Ａ　’　
１　ＸＩ　　＋　Ｘ２’　＋　Ｘ３’　ｒ　Ｘ４’　１
　Ｙ’ＲＩ’＋Ｒ２′及びＲ、／は相当する基Ａ、Ｘ、
。

Ｘ、、Ｘ、、Ｘ、、Ｙ、Ｒ９、Ｒ２及びＲ１と同じ定義
を有する） である化合物、それらの互変異性体及びそれらの塩であ
る。

式■の特に好ましい化合物は、Ａが単結合またはＮＨ基
であり、χｌｌＸ２＋Ｌ＋Ｘ４は全てＣＨであるか；Ｘ
ＩがＮであり、Ｘ２．Ｘ３及びＸ４が夫々ＣＨであるか
；Ｘ２がＮであり、Ｘｌ、Ｘ３及びＸ４が夫＃ＣＨであ
るか；ｘ３がＮ’？？あり、ＸｌｌＸ２及びＸ４が夫々
ＣＨであるか；Ｘ４がＮであり、Ｘ、、Ｘ３及びＸ、が
夫々ＣＨであるか；ＸＩ及びＸ２が夫々Ｎであり、Ｘ３
及びＸ４が夫々ＣＨであるか；Ｘ３及びＸ、が夫々Ｎで
あり、Ｘ２及びＸ４がＣＨであるか；Ｘ３及びＸ４が夫
々Ｎであり、ｘ２及びＸ、が夫々ＣＨであり、ＹはＮＲ
，であるか、またはＡが単結合である場合には０であり
、ＺはＮＲ９，ＯまたはＳであり、Ｒ８は水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであ
り、基Ｒ２，Ｒ，，Ｒ，及びＲ９の夫々は他と独立に水
素または低級アルキルであるか、あるいはＲ１及びＲ８
は一緒に−（Ｃ）ＩｇＬ−であってもよく、Ｒ４及びＲ
５は水素であり、且っＲ６は水素、低級アルキル、ヒド
ロキシ、アミノ、３−アミジノ−フェニルメチリデンア
ミノまたは２−アミジノ−６−ピリジルメチリデンアミ
ノである化合物、それらの互変異性体及びそれらの塩で
ある。

式Ｉの更に特に好ましい化合物は、Ａが単結合またはＮ
Ｈ基であり、（ａ）Ｘ＋＋Ｘ１ｘｆｆ及びＸ４がＣＨで
あるか、または（ｂ）ＸＩがＮであり、Ｘｚ、Ｘｓ及び
Ｘ４がＣＨであるか、または（ｃ）ｘ２がＮｔ’あり、
Ｘ、、Ｘ３及びｘ４がＣＨであるか、または（ｄ）ＸＩ
及びＸ４がＮでありＸ２及びＸ３がＣＨであり、ＹはＮ
Ｒ，であるか、またはＡが単結合である場合にはＯであ
り、ＺがＮＨまたはＳであり、Ｒ１が水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、
基Ｒ，，Ｒ，及びＲ６の夫々が他と独立に水素または低
級アルキルであるか、またはＲ１及びＲ１１が一緒に−
（ＣＩり一であってもよく、Ｒ４及びＲ６が水素であり
、且つＲｈが水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ
、３−アミジノフェニルメチリデンアミノまたは２−ア
ミジノ−６−ピリジル−メチリデンアミノである化合物
、それらの互変異性体３及びそれらの塩である。

弐１の最も特に好ましい化合物は、Ａが単結合またはＮ
）１基であり、（ａ）ＸＩＩＸ２１χ３及びＸ４がＣＨ
であるか、または（ｂ）ｘｔがＮでありＸ、、Ｘ３及び
Ｘ４がＣＨであるか、または（ｃ）Ｘ２がＮでありＸ　
＋　、Ｘ　２及びＸ、がＣＨ”ｉ？あルカ、または（ａ
）ＸＩ及びＸ４がＮでありＸ２及びＸ。

がＣＨであり、ＹはＮＨであるか、またはＡが単結合で
ある場合にはＯであり、ＺがＮＨまたはＳであり、Ｒ１
が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシま
たはアミノであり、Ｒ１が水素または低級アルキルであ
り、Ｒ９、Ｒ４及びＲ２が水素であり、且つＲ６が水素
、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノである化合物
、それらの互変異性体及びそれらの塩である。

また、Ａが単結合またはＮＲ？基であり、Ｘ　ｒ　＋　
Ｘ　ｚ　＋Ｘ３及びＸ４の夫々は基Ｘ、−Ｘ、の少なく
とも二つがＣＨであることを条件として他と独立にＣＨ
またＮであり、ＹはＮＲｓであるか、またはＡが単結合
である場合にはＯであり、ＺがＮＲ９，ＯまたはＳであ
り、基Ｒ１，Ｒｚ、Ｒｘ、Ｒ−５Ｒｓ、Ｒ２、Ｒａ及び
Ｒ７の夫々が他と独立に水素または低級アルキルであり
、且つＲ６が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミン
または３−アミジノフェニルメチリデンアミノである式
Ｉの化合物、それらの互変異性体３及びそれらの塩が好
ましい。

また、Ａが単結合またはＮＨ基であり、Ｘ　Ｉ　＋　Ｘ
　Ｚ　＋Ｘ３及びＸ４は夫々ＣＨであるか；またはＸＩ
がＮでありＸ、、Ｘ３及びＸ４が夫々（、Ｈであるか；
またはｘ２がＮであり、Ｘ、、Ｘ３及びＸ４が夫々ＣＨ
であるか；またはＸ３がＮであり、Ｘ、、Ｘ。

及びＸ４が夫々ＣＨであるか；またはｘｌ及びｘ２がＮ
であり、Ｘ３及びＸ４がＣＨであるが；またはＸｌ及び
Ｘ、がＮであり、Ｘ２及びＸ４がＣＨであるか；または
Ｘｌ及びＸ、がＮであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨであり、
ＹはＮＲｓであるか、またはＡが単結合である場合には
０であり、ＺがＮＲ９゜０またはＳであり、基Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ＊、Ｒａ及びＲ７の夫々は他と独立に水素または
低級アルキルであり、Ｒ４及びＲ６が水素であり、且つ
Ｒ６が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたは
３−アミジノフェニルメチリデンアミノである式■の化
合物、それらの互変異性体及びそれらの塩が特に好まし
い。

更に、式Ｉの好ましい化合物は、Ａが単結合またはＮＨ
基であり、Ｘ１及びＸ２の夫々は基Ｘ。

及びＸ２の少なくとも一つがＣＨであることを条件とし
て他と独立にＣＨまたはＮであり、ｘ３及びＸ４がＣＨ
であり、ＹはＮＨであるか、またはＡが単結合である場
合にはＯであり、ＺがＮＨまたはＳであり、Ｒ１が水素
または低級アルキルであり、Ｒ９、Ｒ９、Ｒ４及びＲ１
が水素であり、且つＲ６が水素、低級アルキル、ヒドロ
キシまたはアミノである化合物、それらの互変異性体及
びそれらの塩である。

式Ｉの化合物の一群の亜群として、下記の夫々が重視さ
れるべきである。

（ａ）Ａが単結合である式■の化合物、（ｂ）Ａが単結
合でありＹがＮＨである式Ｉの化合物、（ｃ）ＺがＮＨ
でありＲｓ及びＲｈが水素である式■の化合物、（ｄ）
ＸＩがＮでありＸｚ、Ｘｚ及びＸ４がＣＨである式■の
化合物、（ｅ　）　Ｘ　Ｉ＋　Ｘ　ｚ。

Ｘ３及びＸ４がＣＨである式■の化合物、（ｆ）ＸＩ及
びＸ４がＮでありＸ２及びＸ３がＣＨである式Ｉの化合
物３及び（ｇ）ＸＩ及びＸ２がＮでありＸ３及びＸ４が
ＣＨである弐Ｔの化合物。

本発明は最も特別には実施例に記載された特別な化合物
及びそれらの塩に関する。

式■の化合物は、それ自体既知の方法で、例えば ａ）式■ （式中、基ＣＷ、Ｗ、はカルボニル、官能的に変性され
たカルボニルまたは保護されたカルボニルである） の化合物を、 式■ のアミンと縮合するか、または ｂ）Ａが−ＮＲ？−基である式■の化合物の調製には、 弐■ の化合物を、ＪＪＨＲ？−基を式■のグアニジンに変換
するのに適した試薬と反応させるか、またはｃ）Ａが単
結合である式Ｉの化合物の調製には、式■ （式中、Ｗ４は式Ｉのアミジンまたはカルバモイル化合
物に変換し得る基である） の化合物に於いてＷ４基を−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ＋Ｒｚ基に
変換する ことにより、 （尚、弐■〜■の上記の出発物質の記号Ａ、Ｘ、。

Ｘ２．Ｘ、、Ｘ４．Ｙ、Ｚ及びＲ３−Ｒ７は式■に関し
定義されたとおりである。） 且つ、所望により、弐Ｉの生成化合物を式■の他の化合
物に変換し３及び／または、所望により生成塩を遊離化
合物または他の塩に変換し３及び／または、所望により
、塩形成性を有する式■の生成遊離化合物を塩に変換す
ることにより調製し得る。

以下の方法ａ）〜Ｃ）の詳細な説明に於いて、記号Ａ、
Ｘ、、Ｘ２．Ｘｉ、Ｘ、、Ｙ、Ｚ及びＲ１−Ｒ７は、特
にことわらない限り、夫々式Ｉについて定義されたとお
りである。

方に 官能的に変性され、または保護されたカルボニルＣＷＩ
ＷＺの例は、ジー低級アルコキシメチル、Ｃ８〜Ｃ２ア
ルキレンジオキシメチル、ジハロメチル、ジー低級アル
キルチオメチルまたはＣ１〜Ｃ２アルキレンジチオメチ
ルである。

方法ａ）による縮合反応は、ヒドラゾンの生成につきそ
れ自体既知の条件下で行なわれる。その反応は酸触媒に
より促進されることが好ましい。

式■の化合物に於いて、好適な保護カルボニル基ＣＩＬ
Ｗｚは縮合反応の条件下で遊離カルボニルに変換される
基である。

Ｒ６がアミノである式■の化合物を調製するためには、
弐■の化合物を過剰に使用することが推奨される。化学
量論量の式■の化合物が使用される場合には、Ｒ６がア
ミノである式■の化合物とＲｈが上記のＴ基に相当する
式■の別の化合物とからなる混合物が通常得られる。１
当量の式■の化合物が０．５当量の式■の化合物と反応
させられる場合には、専ら後者の式Ｉの化合物が得られ
る。

Ａが単結合でありＹがＮＨである式■の中間体は、例え
ば 式■ （式中、ＣＷ、Ｗ、基は式■について定義されたとおり
である） の化合物を例えばクロロホルムまたはジエチルエーテル
中で例えばエタノール及び塩酸で処理し、相当するイミ
ノエチルエステル塩酸塩の生成をもたらし、これを例え
ばアンモニアまたは弐Ｎ）ＩＲ，Ｒ。

の−級もしくは二級アミン及び例えばメタノールとの反
応により式■の所望のカルボキシイミド−アミドに変換
し得ることにより得られる。

式■の化合物の別の可能な調製方法は、ます式■の化合
物を硫化水素による処理により相当するチオノカルボキ
シアミド（−Ｃ（＝Ｓ）　−ＮＨｚ　）に変換すること
を含む。後者はまた類似のカルボキシアミド〔−Ｃ（・
０）−ＮＨ２）から出発して、別の方法により、例えば
ロウエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬〔２，４−ビス
−（４−メトキシフェニル）　−２、４−ジチオキン−
１，３，２，４−ジチアジホスフエタン〕との反応によ
り得ることができる。チオノカルボキシアミドは例えば
低級アルキルヨーシトでＳ−アルキル化され、かくして
イミノ−低級アルキルチオールエステルヒドロヨージｔ
’　（−Ｃ（・ＮＨ）−Ｓ〜アルキル・ＩＩ　ｒ　）に
変換され、これはアンモニアまたは式ＮＨＲＪｚのアミ
ンとの反応により式■の所望のカルボキシイミドアミド
に容易に変換し得る〔Ｓ。

バタイ（Ｐａｔａｉ）（Ｗ集）　、Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ｏｆ　ａｍｉｄｉｎｅｓａｎｄ　１ｍ１ｄａ
ｔｅｓ、　　ウィリイ（Ｗｉｌｅｙ）、ロンドン（Ｌｏ
ｎｄｏｎ）等、１９７５年、３０３〜３０４頁を参照の
こと〕。

Ａが−ＮＲ？−基でありＹがＮＲｓである弐■の中間体
はそれ自体公知であるか、あるいは例えば式■ （式中、基ＣＷ、Ｗ、基は式■について定義されたとお
りである）の化合物を、 弐■ （式中、ＡＮｋは低級アルキルであり、Ｂｅはアニオン
である）のＳ−アルキル−イソチウロニウム塩と反応さ
せて式■の所望のグアニル化合物を得ることにより調製
される。

式■の化合物の調製はそれ自体公知である〔例えばＪ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４４．２７０２頁（１９７９年）を
参照のこと〕。Ｒ１が水素であり、（ａ）Ｘ、がＮであ
り、Ｘ　４．　Ｘ　ｚ及びＸ３が夫々ＣＨであるか、ま
たは（ｂ）ＸＩ及びＸｌがＮであり、Ｘ３及びＸ４がＣ
Ｈであるか、または（ｃ）Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ
ｌ及びＸ３がＣＨであるか、または（ｄ）Ｘｌ及びＸ４
がＮであり、Ｘ３及びＸ３がＣＨであるか、または（ｅ
）Ｘ・３及びＸｌがＮであり、Ｘｌ及びＸ４がＣＨであ
るか、または（ｆ）Ｘｌ及びＸ３がＮであり、Ｘｌ及び
Ｘ４がＣＨであるか、または（ｇ）Ｘｓ及びＸ４がＮで
ありＸｌ及びＸｌがＣＨである式■の化合物は、例えば
式Ｘ の相当するシアノメチル化合物から酸化により、例えば
キングークレンケ（Ｋｉｎｇ−Ｋｒｉ；ｈｎｋｅ）法に
より得ることができ、この方法に於いて酸化すべき式Ｘ
のメチル化合物がまずｒｚ／ピリジンと反応させられ、
ついでＰ−ニトロン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンと反応
させられ、最後に塩酸で加水分解される（例えば、ホウ
ベンーヴエイル（ｌｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）　、　Ｅ
　３巻、Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａ
ｒｔ　、ニューヨーク１９８３年、２３２頁を参照のこ
と）。

式Ｘの化合物の調製はそれ自体公知である。Ｘｌ及びＸ
３がＮでありＸ３及びＸ４がＣＨである式Ｘの化合物は
、例えば５−メチルピリダジン−３−オンからＰＣｆＳ
またはＰＯＣｊ！ｚと反応させ、得られる３−クロロ化
合物を例えば昇温でジメチルホルムアミド中シアン化銅
（Ｉ）と反応させることにより得ることができる。Ｘ３
及びＸ４がＮであり、Ｘｌ及びｘ２がＣＨである弐Ｘの
、化合物は、全く同様にして、例えば６−メチル−ピリ
ダジン−４−オンから、ＰＣ１、またはｐｏｃＩ！、、
と反応させ、ついで得られる４−クロロ化合物をＤＭＦ
中でＣｕ（１）ＣＮと反応させることにより得ることが
できる。

また式■の化合物、特にＸｌ及びＸ４がＮでありＸｌ及
びＸ、がＣＨである式■の化合物は、例えば以下のよう
にして調製し得る。６−ヒドロキシ−２，４−ジメチル
ピリミジンから出発し、（ａ）２−メチル基をベンズア
ルデヒドと選択的に縮合し、（ｂ）６−ヒドロキシ基を
塩素化剤、例えばｐｏｃ　ｐ、により６−クロロに変換
し、ついで（Ｃ）例えばＨ，／リンドラー（Ｌｉｎｄｌ
ａｒ）触媒（ｐｂで汚染されたＣａＣ０，担持５％Ｐｄ
）を用いる還元により６−クロロ置換基の選択的除去に
より、４−メチル−２−（２−フェニルエチニル）−ピ
リミジンが得られる。後者に於いて、４−メチル基を（
ｄ）例えば金属ナトリウム及びｎ−ブチルニトリドで処
理して４−（Ｎ−ヒドロキシイミノメチル）（オキシム
）に変換し、これを（ｅ）例えばＰＯＣｆ３で処理して
４−シアノ基に変換する。

（ｆ）得られる４−シアノ−２−（２−フェニルエチニ
ル）−ピリミジンのオシノリシス（ｏｚｏｎｏｌｙｓｉ
ｓ）が最終的に所望の式■の化合物を生じる。

Ｒ１が低級アルキルである式■の化合物は、Ｒ１水素で
ある式■の相当する化合物から、それ自体公知の方法で
調製し得る。これは（ａ）シクロヘキシルアミンと反応
させ、生成アゾメチンを水素化ナトリウム及びジー低級
アルキルスルホキシドで処理し最後に酸で加水分解する
（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ４８巻、５７０頁（１９７０年
）参照のこと〕か、または（ｂ）アルデヒド（Ｒ，・Ｉ
Ｉ）を相当する１、２−エチレン−アセクールまたは１
．３−プロピレン−アセクールに変換しついでこれらを
低級アルキルリチウムと反応させる［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、３０巻、２２６頁（１９６５年）を参照のこと］
か、または（Ｃ）ジアゾ−低級アルカンと反応させるこ
とにより行なわれ、これらの方法の夫々は必要により分
子中のシアノ官能基をそれ自体公知のシアノ保護基で予
め保護した後に行なわれ、ひき続いて保護基が除去され
る。

式■の化合物の調製はそれ自体公知である。例えば式■
の化合物、好ましくはＸｌ及び／またはＸｌがＮである
式■の化合物は、例えば式ＸＩ （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、基ｃＷ＋ｗｚは式■
について定義されたとおりである）の相当するハロゲン
化合物をアンモニアまたは式ＲＪｔｌｚのアミンと反応
させることにより得ることができる。

また、Ｒ１が水素である式■の化合物は、例えば相当す
る式■の化合物から、まずシアノ基をカルボキシに加水
分解し、ついで例えばクルチウス分解を行ない、即ちカ
ルボキシル基を相当するアジドに変換しこれを熱分解す
ることにより得ることができる。この反応は、（ｃａＨ
ｓｏ）ｚｐ（・０）−Ｎｌを用いる修正クルチウス反応
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３０巻。

２１５１〜５７頁（１９７４年）を参照のこと）が行な
われる場合には、特に容易に行なわれる。

Ｒ７が水素である式■の化合物の別の可能な調製方法は
、相当するニトロ化合物を還元することを含む。

Ｒ７が低級アルキルである式■の化合物は、例えば、Ｒ
７が水素である式■の相当する化合物からアルキル化剤
、例えば低級アルキルヨーシトまたはプロミドでアルキ
ル化することにより調製し得る。

式■のアミノグアニジン、アミノ尿素及びアミノチオ尿
素の調製はそれ自体公知である。アミノ（チオ）尿素〔
Δセミ（チオ）−力ルバジド〕は、例えば相当する（チ
オ）尿素の調製と同様の方法で調製される。例えば、ア
ミンに代えて、弐〇ＥＮＮＨＲ，の相当するヒドラジン
が使用され、例えば式ｔｒｓＮ＝ｃ＝ｏまたはＲ，Ｎ＝
Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式ｐｓＮ＝ｃ＝ｓまたはＲ６
Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート、式Ｒ５ＲｂＮ−ＣＯ
Ｃｌのカルバモイルクロリドまたは式ＲｓＲＪ−ＣＳＣ
１のチオノカルバモイルクロリドと反応させられる。式
Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ４のヒドラジンとアシルイソチオシアネ
ート、例えばアセチルイソチオシアネートとの反応及び
ひき続いての酸加水分解が例えばまた可能である。

ＺがＮＲ，でありＲ４，Ｒｓ、　Ｒ６及びＲ８が式Ｉに
ついて定義されたとおりである式■のアミノグアニジン
はそれ自体公知であり、例えば相当する式■のアミノチ
オ尿素からこれを例えばアルキルｐトルエンスルホネー
トまたはアルキルハライドで相当するＳ−アルキルイソ
チウロニウム塩にアルキル化し、ついでこれらの塩を弐
ＮＨＲ５Ｒ＆のアミンと反応させることにより調製し得
る。

方ｉｔつ− 弐■の化合物中の−Ｎ　ＩＩ　Ｒ７基を式Ｉのグアニジ
ンに変換し得る試薬として、好適な、例えば弐Ｖ （式中、Ｗ、は官能的に変性されたカルボキシである）
の化合物がある。

式１　　（ＹΔＮＲ，）のグアニジンの調製に於いて、
式Ｖの化合物中のＷ３基は例えばシアノまたは■ −Ｃ（・ＮＩＩＲ？）−５−低級アルキルＢｅであって
もよい。

弐■のアミンと式Ｖ　（Ｗ３ΔＣＮ）の未置換または一
置換もしくは二置換のシアナミドまたは式ＶΦ （Ｗ３　！−Ｃ（＝ＮＨＲｔ）−Ｓ−低級７）Ｉｉキル
Ｂｅ　）　（７）未置換または一置換もしくは二置換の
Ｓ−アルキルチウロニウム塩との反応に於ける式Ｉのグ
アニジンの生成はそれ自体公知である。

弐■の中間体は、例えば基ＣＷ、Ｗ、が式■について定
義されたとおりである式■の化合物を式■のアミンと縮
合することにより調製される。起こる反応は上記の方法
ａ）に相当する。必要により、反応の前に弐■の中間体
中のアミノ基ＮＨＲ７は有機化学に通常使用されるＮＨ
，保護基の一つにより保護されるべきである。縮合が完
結した時、保護基はそれ自体公知の方法ではずされ、弐
■の中間体が得られる。

方１Ｂつ− 弐■の中間体に於いて、Ｗ４は例えば遊離カルボキシま
たは官能的に変性されたカルボキシ、特にハロカルボニ
ル、シアノ、イミノ−低級アルコキシカルボニルもしく
はイミノ−低級アルキルチオカルボニルである。

式１　　（ＹΔＮＲｔ）のアミジンの調製に於いて、式
■の化合物中のＷ４基は例えばイミノ−低級アルキルエ
ステル（Δイミノー低級アルキルエーテル）またはイミ
ノ−低級アルキルチオールエステルの夫々の酸付加塩、
例えば−〇（・ＮＨ）　１０ｃ２Ｈ５・ＨＣｌまたは−
Ｃ（・Ｎ）ｌ）−５ＣｚＨｓ・旧、またはシアノであっ
てもよい。

式■のイミノ−低級アルキルエステル（塩の形態）とア
ンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応は式
Ｉの未置換または一置換もしくは二置換のアミジンを生
じる。式■のシアノ化合物は、例えばアルカリ金属アミ
ド、例えばＫＮＨ，との反応または一級もしくは二級の
（ジー）低級アルΦ キルアンモニウムハライド、例えばＮＨ３ＣＨ３Ｃβｅ
との反応により式Ｉの未置換または一置換もしくは二置
換のアミジンに変換し得る。

式■のイミノ−低級アルキルエステルがα、ωジーアミ
ノアルカン、例えば１，２−ジアミノエタンまたは１，
３−ジアミノプロパンと反応させられる場合には、Ｒ１
基及びＲ８基が一緒にアルキレンである式Ｉの化合物が
得られる。

式Ｉ　（ＹΔ０）のカルバモイル化合物の調製に於いて
、式■の化合物中のＷ４基は例えばカルボキシ、ハロカ
ルボニル（例えば−ｃｏｃｚ　）　、低級アルコキシカ
ルボニルまたはシアノであってもよい。

Ｗ４がカルボキシ、ハロカルボニルまたは低級アルコキ
シカルボニルである式■の相当する中間体からアンモニ
アまたは一級もしくは二級のアミンとの反応により式１
の未置換または一置換もしくは二置換のカルバモイル化
合物の生成はそれ自体公知である。Ｗ４がシアノである
式■の中間体は、例えばグラフ−リッター（Ｇｒａｆ−
Ｒ４ｔｔｅｒ）反応の方法に於ける部分加水分解により
、あるいはカルボン酸エステルイミド塩の方法により式
Ｉの未置換または一置換もしくは二置換のカルバモイル
化合物に変換し得る。シアノ中間体の加水分解の条件は
、反応がアミドの段階で終了されるように選ぶことがで
きる。酸による加水分解がこの目的に特に有利であり、
例えば８０％の硫酸（加熱を伴なう）、ポリリン酸（１
１０〜１５０°Ｃで）、臭化水素／氷酢酸（室温、ギ酸
または無溶媒）、エーテル性溶液中のＩＩ＋Ｊガス、続
いて水もしくは塩酸水溶液の添加、またはハロゲン化ホ
ウ素が好適である。

グラフ−リッター反応により、式■のニトリルからＮ−
置換アミドを調製することがまた可能である。このため
には、ニトリルは強酸、特に８５〜９０％硫酸またはポ
リリン酸、ギ酸、三フッ化ホウ素もしくはその他のルイ
ス酸（塩化アルミニウムは除く）の存在下で、酸媒体中
でカルベニラムイオンを生成し得る化合物、即ち例えば
プロピレンの如きオレフィンまたはエタノールの如きア
ルコールと反応させられる。

カルボン酸エステルイミドは、例えば式■のニトリルに
アルコールを酸触媒で付加することにより得られる。ア
ミドはビナ−（Ｐｉｎｎｅｒ）開裂の方法に於いてエス
テルイミド塩を約８０″Ｃより高い温度で熱分解するこ
とによりエステルイミドから得られる。

Ｗ４がシアノである式■の化合物は、例えば方法ａ）に
従って式■の化合物を式■の化合物と反応させることに
より調製し得る。Ｗ４がシアノである式■の化合物から
、それ自体公知の方法で、または上記のようにして、Ｗ
４が遊離カルボキシまたはシアノ以外の形態で官能的に
変性されたカルボキシである式■のその他の化合物を調
製することが可能である。

式■の化合物は、弐■のその他の化合物に変換し得る。

例えば、Ｒ６がアミノである式Ｉの化合物を式■の化合
物と反応させると、Ｒ５が前記のＴ基である式■の化合
物が得られる。この方法に於いて、基−Ｎ（ＲＪ）−Ｃ
（＝Ｚ）−Ｎ（Ｒ５）−に関して非対称である弐Ｉの相
当する化合物を調製することがまた可能である。

本発明の方法により得ることができる、塩形成性を有す
る式Ｉの遊離化合物は、それ自体公知の方法でそれらの
塩に変換し得る。例えば、塩基性を有する化合物は例え
ば酸または好適なそれらの誘導体による処理により、そ
して酸性を有する化合物は、例えば塩基または好適なそ
れらの誘導体による処理によりそれらの塩に変換し得る
。

遊離形の式Ｉの化合物と塩形の式Ｉの化合物との間の密
接な関係により、本明細書中適当な箇所では、遊離の化
合物または塩は夫々任意にまた塩または遊離の化合物と
解されるべきである。

また、化合物（それらの塩を含む）は水和物の形態で得
られてもよく、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化に
使用された溶媒を含んでもよい。

本発明に従って得ることができる異性体の混合物はそれ
自体公知の方法で個々の異性体に分離し得る。例えばラ
セミ化合物を、光学的に純粋な塩形成性試薬で塩を形成
しその様にして得ることができるジアステレオ異性体混
合物を例えば分別結晶化により分離して個々の異性体に
分離し得る。

上記の諸反応は、それ自体公知の反応条件下で、溶媒ま
たは希釈剤、好ましくは使用される反応体に対して不活
性で、しかも反応体の溶媒である溶媒または希釈剤の不
在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤
の不在下または存在下で、且つ反応及び／または反応体
の性質に応、して低下された温度、通常の温度または昇
温で、例えば約−７０°Ｃ〜約１９０″Ｃの温度、好ま
しくは約−２０゛Ｃ〜約１５０°Ｃの温度、例えば使用
される溶媒の沸点で、大気圧で、または密閉容器中で、
必要により加圧下で３及び／または不活性雰囲気下、例
えば窒素雰囲気下で行なうことができる。

本発明の方法に使用される出発物質は、明細書の最初の
方で特に価値があると記載された化合物をもたらす出発
物質であることが好ましい。

また本発明は、方法のいずれかの段階で中間体として得
ることができる化合物が出発物質として使用され残りの
工程が行なわれる方法の態様または出発物質が反応条件
下で生成されるか、もしくは誘導体、例えばそれらの塩
の形態で使用される方法の態様に関する。

また本発明は式Ｉの薬理学的に活性な化合物の一つを活
性成分として含む製薬製剤に関する。

腸内投与、特に経口投与及びまた非経口投与用の製剤が
特に好ましい。製剤は活性成分を単独で、または好まし
くは製薬的に許容し得る担体と一緒に含む。活性成分の
投薬量は治療される病気及び種、その年令、体重及び個
々の症状３及びまた投与の様式に依存する。

製薬製剤は約５％〜約９５％の活性成分を含み、単一の
投薬形態である投与形態は好ましくは約２０％〜約９０
％の活性成分を含み、単一の投薬形態ではない投与形態
は約５％〜約２０％の活性成分を含む。糖剤、錠剤また
はカプセルの如き投薬単位形態は約０．０５ｇ〜約１．
０ｇの活性成分を含む。

本発明の製薬製剤は、それ自体公知の方法で、例えば通
常の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結乾
燥法により調製される。例えば、経口投与用製薬製剤は
活性成分を一種以上の固体担体と組合せ、所望により生
成混合物を顆粒化し、そして所望により混合物または顆
粒剤を、必要により付加的なアジュバントの添加により
、錠剤または糖剤コアに処理することにより得ることが
できる。

好適な担体は、特に糖類、例えばラクトース、サッカロ
ース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調
製物及び／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カ
ルシウムまたはリン酸水素カルシウムの如き充填剤３及
び殿粉、例えばトウモロコシ、小麦、米またはジャガイ
モ殿粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及
び／またはポリビニルピロリドンの如き結合剤３及び／
または所望により上記の如き殿粉、またカルボキシメチ
ル殿粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸または
アルギン酸ナトリウムのようなその塩の如き崩壊剤であ
る。付加的なアジュバントは特に流動制御剤及び滑剤、
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン
酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムの如き
ステアリン酸の塩３及び／またはポリエチレングリコー
ルもしくはその誘導体である。糖剤コアには胃液に耐性
であり得る好適な被覆物を施すことができ、とりわけ好
有機溶媒または溶媒混合物中にアラビアゴム、タルク、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／
または二酸化チタンまたはラッカー溶液を含み得る濃厚
な糖溶液が使用され、あるいは胃液に耐性である被覆物
の調製には好適なセルロース調製物、例えばアセチルセ
ルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートが使用される。着色剤または顔料が
、例えば識別目的のため、または活性成分の異なる投薬
量を示すため錠剤または糖剤被覆物中に添加されてもよ
い。

その他の経口投与可能な製薬製剤はゼラチンからなる乾
燥充填カプセル３及びまたゼラチンとグリセロールまた
はソルビトールの如き可塑剤からなる軟質のシールされ
たカプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒剤の形態で
、例えばトウモロコシ殿粉の如き充填剤、結合剤及び／
またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウームのよ
うな滑剤、及び所望により安定剤と混合して活性成分を
含んでもよい。軟質カプセルに於いて、活性成分は脂肪
油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールの
如き好適な液体アジュバント中に溶解または懸濁される
ことが好ましく、また安定剤を添加することが可能であ
る。

その他の経口投与形態は、例えば活性成分を例えば懸濁
形態で、約５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度で
、あるいは例えば５　ｍｌまたは１０戚の量で投与され
る時に好適な単一の投薬量を与える同様の濃度で含む、
常法で調製されたシロップである。また、例えばミルク
中でシェークを調製するための粉末′ａ厚物または液体
濃厚物が好適である。また、このような濃厚物は単一の
投薬量で包装されてもよい。

好適な直腸投与可能な製薬製剤は、例えば、活性成分と
坐薬基剤との組合せからなる生薬である。

好適な坐薬基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリ
セリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール
または高級アルコールである。

非経口投与のためには、特に水溶性形態、例えば水溶性
塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物質、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトー
ル及び／またはデキストラン及び所望により安定剤を含
む水性注射懸濁液が好適である。その他、活性成分は凍
結乾燥形態であってもよく（アジュバントを含んでも、
含まなくてもよい）、非経口投与の前に好適な溶剤の添
加により溶液にし得る。

また、例えば非経口投与用に使用される溶液は輪注液と
して使用し得る。

更に、本発明は上記の病的症状を治療する方法に関する
。本発明の化合物は予防的または治療的に投与でき、製
薬製剤の形態で投与されることが好ましい。約７０ｋｇ
の体重の場合には、毎日約０．１ｇ〜約Ｌｏｇ、好まし
くは約０．５ｇ〜約５ｇの投薬量の本発明の化合物が投
与される。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

温度は°Ｃで示される。

〔実施例〕

粗３−ホルミルベンズアミジン塩酸塩を２００ＩＩｄ／
。

の９６％エタノールに溶解し、この溶液をアミノグアニ
ジンスルフェート１２．３ｇ　（０，１モル）、水６０
ｍ！及び数滴の濃硫酸の混合物に添加し、全体を環流下
で１５分沸謄させる。冷却すると、生成物２０ｇが硫酸
塩の形態で結晶化する。これを４００　ｍｌのエタノー
ル中のＮａ０１１６．３　ｇ　（０，１５モル）の溶液
に添加し７０°Ｃで２．５時間加熱する。冷却後、不溶
物を濾過により除去し、濾液を蒸発により濃縮する。残
渣を少量のエタノールに溶解し１０％のエタノール性塩
酸で酸性にする。珪藻±（ハイフロ・スーパー・セル（
Ｉｌｙｆｌｏ　５ｕｐｅｒ　Ｃｅ１）商品名、フル力（
Ｆｌｕｋａ））により濾過した後、結晶化が始まるまで
減圧濃縮を行なう。この様にして、融点２０６〜２０７
°Ｃの標題の化合物を得る。

出発化合物は以下のようにして調製される。

（ａ）エチル−３−ホルミルベンズアミド゛■ 無水エタノール５９．７ｍ１（１，０２５モル）を、無
水エーテル５３０戚中の３−ホルミルベンゾニトリル８
６．７　ｇ　（０，６６２モル）の溶液に添加し、全体
を０°Ｃに冷却する。反応溶液を乾燥塩化水素ガスで飽
和し、ついでＯ′Ｃで６日間放置する。微細沈殿物を濾
別した後、エーテル１！を反応溶液に添加すると、標題
の化合物が結晶化する。融点１２６〜１２８”Ｃ（発泡
を伴なう）。

（ｂ）３−ホルミルベンズアミジン 無水エタノール２５０ｄ及び飽和エタノール性アンモニ
ア溶液を、例１ａで得られたイミノエーテル２１．３ｇ
　（０，１モル）に添加し、全体を７０°Ｃで３時間加
熱する。冷却後、エタノールを蒸発により除去し、相形
態の標題の化合物に相当する残渣を、更に反応させる。

水２０！ｎｌ中のアミノグアニジンスルフェート４．０
５　ｇ　（０，０３３モル）の？容液を、エタノール７
０ｄ中の３−ホルミルベンズアミド５．０　ｇ　（０，
０３３モル）の溶液に添加する。濃硫酸３滴の添加後、
反応混合物を環流下で２時間沸騰させる。冷却後、生成
物が結晶化する。これを濾別し、エタノールで沸騰し、
冷却し、再度濾過し、最後に水で再結晶する。融点２７
０°Ｃ（分解を伴なう）。

例３ａで得られたイミノエーテル１１．４ｇ　（０，０
５モル）、エタノール２００ｍｊ！及び飽和エタノール
性アンモニア溶液を環流下で６時間沸騰させる。冷却後
、反応混合物を蒸発により−ａ縮し、残渣を４Ｎ塩酸に
溶解し、エーテルで洗浄し蒸発により濃縮乾固する。得
られた粗３−アセチルベンズアミジン塩酸塩をメタノー
ル７５ｍ１中に溶解し、これにアミノグアニジン塩酸塩
の溶液〔水４０ｍ１中のアミノグアニジン炭酸水素塩７
．５　ｇ　（０，０５５モル）と２Ｎ塩酸５４ｍ１から
調製された〕を添加する。

ついで、この混合物を７０°Ｃで１゜５時間加熱し、ひ
き続いて蒸発により濃縮する。残渣をエタノールで再結
晶して標題の化合物を得る。融点１８５°Ｃ０出発化合
物は、以下のように調製される。

（ａ）エチル−３−アセチルヘンズイミー゛−ト段胤 エーテル１５０　ｍｌ及びエタノール４．５ｄ中の３−
ア七チルベンツ゛ニトリル７．２５ｇ　（０，０５モル
）のン容液を、乾燥塩化水素ガスで０°Ｃで飽和し、つ
いで０°Ｃで２日間放置した。結晶化した生成物を濾別
し、エタノール／エーテルで再結晶する。融点１１０°
Ｃ（分解を伴なう）。

水１ ３−ヒ フ、３ｇ の粗３ ４戚及び２Ｎ塩酸１４　、５　ｍｌ中の１−アミノ−ド
ロキシグアニジントルエンスルホネート（０，０２８モ
ル）の溶ン夜をメタノール２８ｍ１中−ホルミルベンズ
アミジン塩酸塩（例１ｂ）に記載されたように調製され
た）　６．９　ｇ　（０，０２８モル）の溶液に添加し
、ついで反応混合物を７０°Ｃで１時間加熱する。つい
で、これを冷却し、蒸発により濃縮して、粗生成物を水
／エタノールで再結晶する。融点２４８〜２５０°Ｃ。

メタノール８０戚中のＮ、Ｎ’−ジメチルアミジノベン
ズアルデヒド８．１１ｇ（約０．０５モル）の溶液を、
水３７ｄ及び２Ｎ塩酸５３．４ｄ中のアミノグアニジン
炭酸水素塩６．７１　ｇ　（０，０４９モル）の溶液に
滴下して添加する。反応混合物を環流下で３０分沸騰さ
せ、ついで室温で２４時間放置する。蒸発により濃縮し
た後、粗生成物をアンバーライト（Ａｍｂｅｒ　１　ｉ
　ｔｅ、商標）　ＸＡｏ　１１８０でクロマトグラフィ
ーにより精製しく水を溶離剤として）、最後に２Ｎ塩酸
／エタノールで再結晶する。融点１０３〜１０５“Ｃ０ 出発化合物は、以下のようにして調製される。

（ａ）ＮＮ’　−ジメ　ルアミジノベンズアルー゛ざ工 例１ａで得られたイミノエーテル１０．７　ｇ　（０，
０５モル）を無水エタノール１２５ｄ中で懸濁し、これ
にエタノール中のメチルアミンの３３％？容液（製造業
者：フル力（Ｆｌｕｋａ））　１２５ｍを徐々に添加す
る。

７０°Ｃで３時間後、透明の淡褐色の反応混合物を蒸発
により濃縮し２Ｎ塩酸５０１ｄに溶解しエーテルで洗浄
する。水層を蒸発により濃縮し、相形態の標題の化合物
に相当する残渣を、更に直接処理する。

メタノールＬＯｍｌ中の粗３−ホルミルベンズアミジン
塩酸塩（例１ｂと同様にして調製された）１．８４ｇ（
約０．０１モル）の溶液を、水５ｄ及び２Ｎ塩酸１０ｍ
１中のチオセミカルバジド０．９１ｇ　（０，０１モル
）の溶液に滴下して添加する。この混合物を環流下で１
時間加熱し、冷却し、′ｄ、＃、過し蒸発により濃縮乾
固する。残渣をメタノールで再結晶する。

融点２１０°Ｃ（分解を伴なう）。生成物は水０．５モ
ルを含む。

メタノール５０ｍ！中の粗３−ホルミルーＮ、Ｎ−ジメ
チルベンズアミジン塩酸塩１１．７ｇ　（約０．０５モ
ル）の溶液を、水３５ｄ及び２Ｎ塩酸５１ｆｆｉｌ！中
のアミノグアニジン炭酸水素塩６．６　ｇ　（０，０４
９モル）の溶液に滴下して添加する。反応混合物を環流
下で３０分加熱し、ついで蒸発により濃縮する。残渣を
アンバーライトＸＡＤ　１１８０　（水を溶離剤として
用いる）によりクロマトグラフィーにかける。凍結乾燥
された生成物−融点８０〜８２°Ｃ０出発化合物は以下
のように調製される。

例１ａで得られたイミノエーテル１０．７ｇ　（０，０
５モル）を無水エタノール１２５緘に懸濁し、これにエ
タノール中の３３％ジメチルアミン溶液１２５ｄを滴下
して添加する。７０゛Ｃで３時間の反応期間の後、反応
混合物を蒸発により濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸５０ｍ１に
溶解し、エーテルで洗浄し、再度蒸発により濃縮乾固す
る。相形態の標題の化合物に相当する生成油を、精製し
ないで更に反応させる。

アミノグアニジノ炭酸水素塩１２．５ｇ　（０，０９モ
ル）を水７５ｍ１及び２Ｎ塩酸１００成に溶解し、これ
にメタノール１００　ｄ中の粗２−アミジノー６−ホル
ミルピリジン塩酸塩３３ｇ（約０．１モル）の溶液を室
温で添加する。反応混合物を環流下で１．５時間加熱し
、冷却して、蒸発によりｃ４１ｊｌ！する。残渣を少量
の熱９０％エタノールに溶解し、徐々に冷却し、その後
２−力ルバモイル−６−ホルミルピリジン−２′−アミ
ジノヒドラゾン二塩酸塩（融点１９０°Ｃ）が結晶化す
る。それを濾別し、母液を蒸発により濃縮し、残渣をア
ンバーライトＸＡＤ１１８０で（水を溶離剤として）ク
ロマトグラフィーにかける。主生成物として得られる２
−アミジノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミジノヒ
ドラゾン二塩酸塩を最後にエタノールで再結晶する。融
点１６０℃。

出発化合物は以下のようにして調製される。

（ａ）２−アミジノ−６−ホルミルピリジン塩 ２−シアノ−６−ホルミルピリジン（１６，５ｇ　。

０．１２５モル）を乾燥エーテル１５０Ｉｄ及び無水エ
タノール１５０　ｍｌに溶解し、この溶液を乾燥塩化水
素ガスで０“Ｃで飽和し、０°Ｃで４４時間放置する。

赤褐色の反応溶液を濃縮乾固する。過剰の塩酸を除去す
るため、残渣を無水エタノールに再溶解し、再度蒸発に
より濃縮して、最後に非常な減圧下で乾燥する。得られ
た粗イミノエーテルを無水エタノール１００　ｍｌに溶
解し、これに飽和エタノール性アンモニア溶液（１００
ｍｌ）を添加する。反応混合物を環流下で３時間加熱し
、冷却し、透明になるまで濾過し、濾液を蒸発により濃
縮する。２Ｎ塩酸１０ＯＩｎｌ中の残渣の溶液をエーテ
ルで洗浄し、１発により２ａ縮乾固し、非常な減圧下で
乾燥する。標題の化合物が粗形前で得られ、これを更に
直接に処理する。

アミノグアニジン炭酸水素塩１１．２ｇ　（０，０８モ
ル）を、水９０ｍ１及び２Ｎ塩酸１０４ｄに溶解し、こ
れにエタノール１８０ｄ中の粗２−アミジノー４−ホル
ミルピリジン−ジエチルアセクール塩酸塩５２ｇ（約０
．１１モル）の溶液を添加する。得られた混合物を環流
下で１．５時間加熱し、冷却し、蒸発により濃縮する。

残渣を溶離剤として水を用いアンバーライトＸＡＤ　１
１８０でクロマトグラフィーにかける。薄層クロマトグ
ラフィーにより所望の生成物を含む両分を蒸発により濃
縮し、残渣をエタノール／エーテルで再結晶する。融点
２９０℃（分解を伴う） 出発化合物は、以下のように調製される。

（ａ）エチル−４−ホルミル−２−ビ１ジルーイ２−シ
アノー４−ホルミルピリジン−ジエチルアセクール２７
　ｇ　（０，１２５モル）を乾燥エーテル２５０ｍ及び
無水エタノール１１．２５＋ｊ！に溶解する。

この溶液を乾燥塩化水素ガス（約５０ｇ）でＯ″Ｃで飽
和し、０°Ｃで１時間撹拌する。沈殿する生成物を濾別
し、冷エーテルで洗浄し乾燥する。融点９５〜９７°Ｃ
。

例９ａで得られたイミノエーテル３７．０　ｇ　（０，
１２８モル）を無水エタノール２７７ｍｌ１に溶解し、
これに飽和エタノール性アンモニア溶液４１０ｍ１を室
温で添加する。７０°Ｃ（環流）で２時間後、反応混合
物を冷却し、蒸発により濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸に溶解
し、エーテルで洗浄し、最後に再度蒸発により濃縮乾固
する。若干湿気のある粗生成物を更に精製しないで更に
処理する。

捌ユ」−３−アミノ−１−３′−アミジノベンｌ上：３
−ホルミル−Ｎ−ｎ−プチルベンズア直塩 １．３−ジアミノグアニジン塩酸塩１．２５　ｇ　（０
，０１モル）を水１０ｍ１に溶解し、これにメタノール
１ｏＩｎＩｌ中の粗３−ホルミルベンズアミジン塩酸塩
（例１　ｂ）１．８４ｇ　（約０．０１モル）の溶液を
室温で添加する。この混合物を室温で１６時間撹拌し、
ついで蒸発により濃縮する。残渣をエタノール中に取り
、濾過により不溶物を除き、再度蒸発により濃縮する。

得られる油を、水を用いてアンバーライトＸＡＤ　１１
８０でクロマトグラフィーにかける。

画分１０−１３は３−アミノ−１−（５’　−アミジノ
ベンジリデン−アミノ）−グアニジン塩酸塩（１６０°
Ｃで分解）に相当し、両分１５〜２０は１．３＝ビス（
３′−アミジノベンジリデン−アミノ）−グアニジン三
塩酸塩二水和物（１８０°Ｃで分解）に相当する。

段塩 アミノグアニジン炭酸水素塩１．２２ｇ　（０，００９
９モル）を水１０ｍ１及び２Ｎ塩酸１０ｙｄに溶解し、
これにエタノール１５ｄ中の粗３−ホルミルーＮ−ｎ−
ブチルベンズアミジン塩酸塩約２．４ｇ（約０．０１モ
ル）の溶゛液を室温で添加する。この混合物を冷却し、
蒸発により濃縮乾固し、アンバーライトＸＡ０１１８０
　（溶離剤として水を用いる）のカラムでクロマトグラ
フィーにかける。エタノール／エーテルで再結晶して標
題の化合物を得る。融点２３０°Ｃ０ 出発化合物は以下のように調製される。

ｎ−ブチルアミン２．０　ｍｌ　（０，０２モル）を、
無水工名ノール１５戚中のエチル−３−ホルミルベンズ
イミデート塩酸塩（例１　ａ）　２．１　ｇ　（０，０
１モル）に室温で撹拌しながら添加する。この反応混合
物を環流下で３時間加熱し、冷却し、更に直接反応させ
る。

５０％エタノール３０−中の１−アミノ−５−ｎ−ブチ
ルグアニジン塩酸塩１．６６ｇ　（０，０１モル）の溶
液を、３−ホルミルベンズアミジン塩酸塩（例１ｂ）約
１．８　ｇ　（０，０１モル）の溶液に室温で添加し、
全体を約７０“Ｃ（環流）で２時間加熱する。透明な反
応溶液を冷却し、蒸発により濃縮し、残渣をアンバーラ
イトＸＡＤ　１１８０のカラムで（水を溶離剤として）
クロマトグラフィーにかける。両分１４〜３０は、エタ
ノール／エーテルで再結晶した後、１４０°Ｃの分解点
をもつ標題の化合物を生じる。

塩 シアナミド（ｌｈＮ−ＣＮ）　１５．４ｇを、エタノー
ル３６（１＋＋１及び０．６　Ｎエタノール性塩酸１０
２．８ｄ中の３−アミノアセトフェノン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩１４．０　ｇの懸濁液に添加し、反
応混合物を環流下で６５時間沸騰させる。これを熱時濾
過し、ついで得られた結晶を少量のエタノールで洗浄し
、ひき続いて４０°Ｃで減圧乾燥する。この様にして、
標題の化合物を得る。融点〉２５０°Ｃ０１−アミノ−
５−ｎ−ブチルグアニジン塩酸塩１、７　ｇ　（０，０
１モル）を５０％エタノール３０ｍ１に溶解し、これに
エタノール２０ＩｎＩｌ中の粗３−ホルミ）Ｌｔ−Ｎ−
ｎ−ブチルベンズアミジン塩酸塩（例１１ａ）約２．４
　ｇ　（０，０Ｌモル）の溶液を添加する。

ひき続いてこの反応混合物を環流下で１時間加熱し、冷
却し、蒸発により濃縮してアンバーライトＸＡＤ　１１
８０で（水を溶離剤として）クロマトグラフィーにかけ
る。生成物を含む両分を蒸発により濃縮し、残渣を、エ
タノール性塩酸を添加してエタノール／エーテルで再結
晶する。極めて吸湿性の結晶が得られる。’Ｈ−ＮＭＲ
：δ＝０．８−１．０　（ｍ。

６　Ｈ）　　；　　１．２０〜１．７５　（ｍ　、　　
８　Ｈ）、　　３．４６（ｑ　　、　　Ｊ＝６１（ｚ、
　　４　Ｈ）　、　　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　３１７　（
Ｍ＋　１）、　　３１６（Ｍ”　）、　　２４４．　２
０２．　１７６（１００％）。

塩 メタノール１０ｒｄ中の３−グアニジノアセトフェノン
（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅｌＩ１、　１０巻、１１２３
頁（１９６７年）〕１．５９ｇの溶液を４．ＯＮ塩酸５
ｄ中のアミノグアニジン炭酸水素塩１．３６ｇの溶液に
添加し、この反応混合物を環流下で２２時間沸騰させる
。ついで、それを蒸発により濃縮乾固し、残渣をエタノ
ール５０ｍ！で再結晶する。この様にして、標題の化合
物が得られる。融点〉２５０°Ｃ０ シアナミド１．５ｇ及び０．９５Ｎエタノール性塩酸１
２．５ｄを、無水エタノール９０ｍｌ１中の３−アミノ
ベンジリデンアミノグアニジンニ塩酸塩（Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒ、５７巻、９８２６　ａ　（１９５７年）を
参照のこと〕２．５ｇ（１０ミリモル）の溶液に添加し
、この反応混合物を環流下で８９時間沸騰させる。つい
で、それを冷却し、半分に濃縮する。結晶化する生成物
を吸引して濾別し、少量のエタノールで洗浄し乾燥する
。この様にして、標題の化合物が得られる。融点〉２５
０°Ｃ０ ４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１００■（０，４１ミリモル）を無水メ
タノール２戚に溶解する。これにモレキュラーシープ３
人１００ｍｇを添加し、全体をアルゴン下で室温で１時
間撹拌する。ついで、これにメタノール中のナトリウム
メタル−トの約５．４Ｍ溶液９１　ｐｌを添加し、撹拌
を５０°Ｃで２時間続け、ついで室温で更に３時間撹拌
を続ける。イミノエステルへの変換５が（ＨＰＬＣで監
視して）完結した時、塩化アンモニウム（乾燥）２４．
１ｍｇを反応混合物に添加し、ついでこれを室温で２１
時間撹拌する。

塩化アンモニウム（ｌ１ｍｇ）の第二部分の添加した後
、反応混合物を５０°Ｃで３時間撹拌し、ハイフロ・ス
ーパー・セル（Ｈｙｆｌｏ　５ｕｐｅｒ　Ｃｅｌ、商品
名）（珪藻土）で吸引濾過し、溶媒を減圧で留出させる
。残渣を少量の水に溶解し、これに０．ＩＮ塩酸１．６
４戚を０°Ｃで添加する。水中の０ｐｔｉ−ＵＰ−Ｃ，
２シリカゲル（アンチック（Ａｎｔｅｃ）により製造さ
れるアンチックゲル（Ａｎ　ｔｅｃｇｅ　１）−ドデシ
ルトリクロロシラン）によるパ逆相″°クロマトグラフ
ィーにより、水の蒸発後に、標題の化合物を得る。

’Ｉｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３０　（
ｄ　、　Ｌ　Ｈ）　　ｉ　８．４６（ｄ　、ＩＨ）；８
．３５（ｓ　、ＬＨ）。

出発化合物は以下のように調製される。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　１３巻、１１８３頁（１９６
５年）を参照のこと］ 新しく蒸留したベンズアルデヒド４８　、８　ｍｌを無
水酢酸１８０＋ｊ！中の６−ヒドロキシ−２，４−ジメ
チルピリジミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３５巻、２
０８７頁（１９７９年）を参照のこと）　６０　ｇ　（
０，４８３モル）に添加し、全体をアルゴン下で１３０
°Ｃで２３時間加熱する。

冷却時に、反応混合物を氷で冷却したエーテル２１中に
注ぎ、このバッチを氷で冷却しながら１時間撹拌し、得
られた沈殿を吸引してろ別する。黄褐色の結晶をエーテ
ルで洗浄し、メタノールで再結晶する。融点２１７〜２
１９°Ｃ。

オキシ塩化すンｌｄ中の６−ヒドロキシ−４メチル−２
−（２−フェニルエチニル）−ピリミジン２１２ｍｇ（
１ミリモル）を、窒素下で環流下に３５分間沸騰させる
。冷却時に、反応混合物を氷に注ぎ、水溶液を水酸化ナ
トリウム溶液で中和し、エーテルで数回抽出する。エー
テル抽出物を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、ＣａＣｊ２ｚで乾燥し、吸引濾過し、ついで濃縮する
。１５０°Ｃの炉温度及び減圧（０，１ｍｒｎＨｇ、０
，１３ミリバール）でバルブ管炉中の昇華により精製を
行なう。融点７１〜７３°Ｃの無色の結晶が得られる。

（ｃ）４−メチル−２−２−フェニルニーニルトリエチ
ルアミン９．０２ｍｊ！及びリンドラ−（Ｌｉｎｄｌａ
ｒ）触媒１．３６５ｇを、無水エタノール２２０ｍｆ中
の６−クロロ−４−メチル−２−（２−フェニルエチニ
ル）−ピリミジン１３．６５　ｇ　（５９，１７ミリモ
ル）に添加し、水素化を常圧下で室温で行なう。１当量
の水素が吸収された時、水素化を終了しく約７．５時間
後）、反応混合物をハイフロ・スーパー・セルで吸引濾
過し、回転蒸発器中で濃縮する。溶離剤としてクロロホ
ルム、次にｎ−へキサン／酢酸エチル５〜２０％を用い
てシリカゲルで２回クロマトグラフィーにかけ、純粋な
標題の化合物を得る。

融点６５〜６７°Ｃ０ アセトン／ドライアイスで冷却され、磁気撹拌機、ガス
導入管、温度計及びドライアイスが充填された冷却部材
を備えた４０フラスコに、液体アンモニア窒素下に導入
する。これに、窒素下で撹拌しながら、小片に切断され
た金属ナトリウム２．９１　ｇ　（１２６，７ミリモル
）を添加し、続いて塩化第二鉄（無水）１００ｍｇを添
加する。この混合物を環流下で２０分沸騰させる（冷却
浴−２０’Ｃ）。黒味をおびた青色溶液が得られ、これ
に１０分間にわたって微粉砕された４−メチル−２−（
２−フェニルエチニル）−ピリミジン８　、１６　ｇ　
（４１，１６ミリモル）を（３回で）添加する。反応混
合物を９流下で更に６０分沸騰させ、ついでこれにｎブ
チルニトリド９．１ｍｌ＜２当量）を１０分間で滴下し
て添加する。赤色溶液が得られ、これを環流下で更に６
０分沸騰させる。ついで塩化アンモニウム６、９３　ｇ
　（１２９ミリモル）を反応混合物に（数回にわけて）
添加し、冷却浴を除き、アンモニアを室温で蒸発させる
。固体の灰色残渣をアセトンで煮沸し、濾別し、溶液を
濃縮する。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／ア
セトン５〜１０％を用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製する。得られた標題の化合物は二つのオ
キシムのシン−アンチ−混合物である。’　＋１−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６５及び１２．２９
（ｂｓ　、　Ｉ　Ｈ）　　；　８．９４／ｄ及び８．８
０／ｄ　（Ｉ　Ｈ）　　；　ｓ、１ｓ、／ｄ及び７．６
１／ｄ（Ｉ　Ｈ）　　；　８．０９／ｓ及び７．５７／
　ｓ　（Ｌ　Ｈ）　　；　７．９７／ｄ及び７．９６／
ｄ　（Ｌ　Ｈ）　　；　７．３１／ｄ及び７．２９／ｄ
（ＩＨ）。

（ｅ）４−シアノ−２−２−フェニルエチニル二旦ユま
グツ ＰＯＣｊ２ｚ　４．２５ｄ中の４−Ｎ−ヒドロキシイミ
ノメチル−２−（２−フェニルエチニル）−ピリミジン
（シン−アンチ−混合物）４２５■（１，８８ミリモル
）を、窒素下で１２０°Ｃで１時間加熱する。約７０°
Ｃに冷却した時、溶液を氷５０ｇ及び２８％のアンモニ
ア水溶液２２ｍ１からなる混合物に注ぎ、固体に２Ｃｏ
、で飽和し、酢酸エチルで３回抽出する。

存機相を洗浄して中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃
縮する。精製のため、濃厚物をクロロホルム／エーテル
で再結晶する。融点１／１７〜１５０°Ｃ（無色の結晶
）。

（「）４−シアノ−２−ホルミルピ１ミジン無水メタノ
ール１５０戚及び無水塩化メチレン７５ｍ１中の４−シ
アノ−２−（２−フェニルエチニル）−ピリミジン２．
２３８　ｇ　（１０，８１ミリモル）を−７０°Ｃに冷
却する。青色溶液が生成されるまで（約０．５時間）、
オゾンを通す。過剰のオゾンが除去されるまで（約０．
７５時間）、窒素をその溶液中に通し、ついでジメチル
スルフィド３．５　ｄを反応混合物に添加する。この溶
液を室温に温め、回転蒸発器中で濃縮する。粗生成物を
シリカゲルで精製する（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル１：３　）　、　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　
：δ＝１０．１１（ｓ　、　Ｌ　Ｈ）　　；９．２３　
（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　　；　７．８２　（ｄ　、　Ｉ　
Ｈ）。

２　Ｎ　ｔｌｃ７！　１．６５ｍ１！を水１．１４ｍ１
中のアミノグアニジン炭酸水素塩２０７ｍｇ　（１，４
９ミリモル）に添加し、続いて４−シアノ−２−ホルミ
ルピリミジン２００ｍｇ　（１，５ミリモル）及びメタ
ノール１．５　ｍｌを添加する。反応混合物を７０°Ｃ
に加熱し、透明な溶液が生成される。同温度で４５分後
、反応混合物を徹底的に濃縮し、得られた沈殿を吸引し
て濾別する。これを少量の冷水及び冷エタノールで洗浄
し、ついで標題の化合物を非常な減圧下で４０°Ｃで乾
燥する。

１１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ＝１２．６
５　／ｂｓ及び７．９７／ｂｓ（ＮＨ：ＤｚＯで置換）
　、９．２３　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　　；　８．３０（
ｓ　、ＩＨ）；８．１６（ｓ　、ＩＨ）。

４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩（例１７ｇ）及びメチルアミン塩酸塩か
ら出発して、例１７の方法と同様の方法で標題の化合物
を得る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ−９，３０（
ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　　；　８．６２（ｄ　、　ＬＨ）　
；８．３８（ｓ　、　ＬＨ）　　；３．１５（ｄ　。

ＬＨ）。

アミジノヒドラゾン塩酸塩（例１７　ｇ）２００ｍｇ（
０，８１９ミリモル）をアルゴン下で無水メタノール８
ｄ中に導入し、これに５．４Ｍのメタノール性ナトリウ
ムメタル−ト溶液０．３７を添加する。

５０°Ｃで６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却
し、これにエチルアミン塩酸塩８６．９■（１，０６ミ
リモル）を添加する。この反応混合物を室温で一夜撹拌
し、エチルアミン塩酸塩を更に２０■（０，２４ミリモ
ル）添加し、撹拌を室温で２２時間゛続ける。ついで、
これを５０°Ｃで更に１時間加熱し、溶液を冷却し、混
合物を徹底的に濃縮する。

残渣を水中に取り、ＩＮ塩酸を０°Ｃで添加することに
よりｐＨ約１．５に調節する。標題の化合物の精製は０
ｐｔｉ−Ｕｐシリカゲルによるクロマトグラフィーで行
なう。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ−９，
３０（ｄ。

ＬＨ）；８．４９（ｄ　、ＩＨ）；８．３６（ｓ　、Ｉ
Ｈ）；３．５７　（ｍ　、　２　Ｈ）　　：　１．２４
　（ｔ　、　３　Ｈ）。

２−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′■Ｉ見立：
４−　　Ｎ−ｎ−プロピルアミジノ　−２１：　ｔ−ヒ
ドロキシ−３−２′−アミジノ例１９と同様にして、４
−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩（例１７ｇ）からナトリウムメタレート
及びｎ　−プロピルアミン塩酸塩で処理した後標題の化
合物を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ
−９，２９（ｄ　、　Ｌ　Ｈ）；８．４９　（ｄ　、　
２Ｈ）　；８．３７　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）　　：３．５
３　（ｍ。

２Ｈ）；　１．６８（ｍ、２Ｈ）；０．９３（ｔ　、３
Ｈ）。

例１９と同様にして、４−シアノ−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例１７ｇ）か
らナトリウムメタル−ト及びヒドロキシルアミン塩酸塩
で処理した後、標題の化合物を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　　：δ＝１２．６７（ｓ　。

ＯＨ）；８．８５（ｄ　、ＩＨ）；８．２６（ｓ　、Ｉ
Ｈ）；７．８２　（ｄ　、　Ｌ　Ｈ）。

７二Ｆ 水４ｄ中の１−アミノ−３−ヒドロキシグアニジントル
エンスルホネート１．９９ｇ　（０，００７６モル）の
溶液を、メタノール１５ｍ１中の２−アミジノ６−ホル
ミルピリジン−ジエチルアセクール塩酸塩（例９　ｂ）
　２．２　ｇ　（０，００７６モル）の溶液に添加し、
２Ｎ塩酸３．７　ｍｌの添加後、反応混合物を７０°Ｃ
で１時間加熱する。冷却後、これを蒸発により濃縮し、
残渣を少量のエタノール中に取り、不溶物を濾別し、残
渣を再度蒸発により濃縮する。粗生成物をアンバーライ
トＸＡＤ　１１８０で（水を溶離剤として）クロマトグ
ラフィーにより精製し、ひき続いてエタノール／エーテ
ルで再結晶する。融点２３０〜２３５°　（分解を伴う
）。

Ｊ！！Ｌ２ｉ：２−　　Ｎ−キシアミジノ　−６−ホ２
−シアノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミジノヒド
ラゾン塩酸塩０．８５ｇ　（０，００３８モル）を、無
水メタノール６　ｍａｌ中のナトリウム０．１７　ｇ　
（０，００１６ｇ原子）の溶液に室温で添加し、この赤
味がかった懸濁液を室温で１２時間撹拌する。それから
その場で生成されたイミノエーテルにＯ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩０．６３ｇ　（０，００７６モル）
を添加し、ついで反応混合物を室温で更に１２時間撹拌
し、ひき続いて濾過する。濾液を蒸発により濃縮し、残
渣を少量のエタノール中に取り、再び濾過する。エタノ
ール性塩酸の添加後、標題の化合物が結晶化する。融点
２３０〜２３４°Ｃ０出発化合物は以下のように調製さ
れる。

２Ｎ塩酸２２ｄを１５ｍ！中のアミジノグアニジン炭酸
水素塩３．０９　ｇ　（０，０２２モル）の溶液に滴下
して添加する（ＣＯ□発生）。この溶液に、メタノール
１５雁中に？容解された２−シアノ−６−ホルミルピリ
ジン３．０　ｇ　（０，０２２モル）を添加し、反応混
合物を７０°Ｃで１時間加熱する。冷却後、標題の化合
物を濾別し、少量のメタノール／水（１；ｌ）で洗浄し
乾燥する。融点２９５〜２９８”６０例２３と同様に、
中間体として生成されたイミノエーテルをヒドラジンニ
塩酸塩と反応させて標題の化合物を得る。融点２４５〜
２４８°ｃ６例２３と同様に、中間体として生成された
イミノエーテルを１．２−ジアミノエタンニ塩酸塩と反
応させて標題の化合物を得る。融点３１０〜３１３゛Ｃ
０ 詮りしｊ：　２ Ｎ−ヒ′ロキシアミジノ 一 例２３と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて標題の化合
物を得る。融点２６０〜２６３°Ｃ（生成物は水３モル
を含む）。

例２２と同様に、２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセクール塩酸塩（例９ｂ）を５倍過剰の１
．３−ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化
合物を得る。融点２５０〜２５３°Ｃ０ を０．５当量の１，３−ジアミノグアニジン塩酸塩と反
応させて標題の化合物を得る。融点２６０〜２６５°Ｃ
０ 出発物質として３−アミノプロピオフェノン及びアミノ
グアニジン炭酸水素塩を用いて、例１３と同様にして３
−アミノプロピオフェノン−２′−アミジノヒドラゾン
塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。

塩 例１５と同様に、出発物質として３−グアニジノプロピ
オフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて標
題の化合物を調製する。

例２２と同様に、２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセクール塩酸塩（例９ｂ）±３０：Ｎ−３
−イソブチロイルフェニル−２′３−アミノイソブチロ
フェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を出発物質と
して用いて、例１３と同様にして３−アミノイソブチロ
フェノン２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩を経由して標
題の化合物を得る。

例１５と同様に、出発物質として３−グアニジノイソブ
チロフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて
標題の化合物を調製する。

例８ａ及び例８と同様に、出発物質として２−シアノ−
６−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製する
。

劃Ｊ」−２−アミジノ−６−ブロピオニルピ！ジ例８ａ
及び例８と同様に、出発物質として２シアノ−６−プロ
ピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製する。

一塩。

例８ａ及び８と同様に、出発物質として２−シアノ−６
−イツブチロイルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。

例８ａ及び８と同様に、出発物質として４−シアノ−２
−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製する。

例８ａ及び８と同様に、出発物質として４−シアノ−２
−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。

例３ａ及び３と同様に、出発原料として３−プロピオニ
ルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。

例３ａ及び３と同様に、出発物質として３−イソブチロ
イルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。

例１７と同様に、出発物質として２−シアノ４−ホルミ
ルピリミジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩を用い
て標題の化合物を得る。出発物質は２−シアノ−４−メ
チルピリミジンから酸化セレンと反応させ、ついで得ら
れた２−シアノ−４−ホルミルピリミジンをアミノグア
ニジン炭酸水素塩と反応させることにより調製される。

ｆｉｉｉ：　０−２５ｇの活性成分、例えば例１〜３８
の化合物の一つを夫々含むカプセルが、以下のようにし
て調製し得る。

組成物（５０００個のカプセル用） 活性成分　　　　　　　　　　　　　１２５０　ｇタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　１８０　ｇ小麦殿粉
　　　　　　　　　　　　　　１２０ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　８０ｇラクトース　　　　　　
　　　　　　　２０ｇこれらの粉状物質を幅０．６　ｍ
ｍメンシュの篩にかけ、混合する。混合物０．３３ｇの
各部分をカプセル充填機によりゼラチンカプセルに入れ
る。

ｍ：　ｓ−アデノシルメチオニンインデカルボキシラー
ゼ抑制に関する生物学的データを次の表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは単結合またはＮＲ＿７基であり、Ｘ＿１、
   Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４の夫々は、基Ｘ＿１〜Ｘ＿４
   の少なくとも二つがＣＨであることを条件として他と独
   立にＣＨまたはＮであり、ＹはＮＲ＿５であるか、また
   はＡが単結合である場合にはＯであり、ＺはＮＲ＿９、
   ＯまたはＳであり、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシ、エーテル化ヒドロキシもしくはエステル化ヒド
   ロキシ、または未置換もしくは一置換もしくは二置換の
   アミノであり、基Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
   ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿９の夫々は他と独立に水素または
   低級アルキルであるか、またはＲ＿１及びＲ＿５は一緒
   になってアルキレンであってもよく、且つＲ＿６は水素
   、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アル
   キル、アリール、遊離カルボキシもしくは官能的に変性
   されたカルボキシ、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ
   もしくはエステル化ヒドロキシ、未置換または一置換も
   しくは二置換のアミノである） の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの塩。 ２、Ａが単結合またはＮＲ＿７基であり、Ｘ＿１、Ｘ＿
   ２、Ｘ＿３及びＸ＿４の夫々は、基Ｘ＿１〜Ｘ＿４の少
   なくとも二つがＣＨであることを条件として他と独立に
   ＣＨまたはＮであり、ＹはＮＲ＿８であるか、またはＡ
   が単結合である場合にはＯであり、ＺはＮＲ＿９、Ｏま
   たはＳであり、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ヒドロキ
   シ、低級アルコキシまたはアミノであり、基Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿９の夫
   々は他と独立に水素または低級アルキルであるか、また
   はＲ＿１及びＲ＿８は一緒に−（ＣＨ＿２）＿２−もし
   くは−（ＣＨ＿２）＿３−であってもよく、且つＲ＿６
   は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ′、Ｘ＿１′、Ｘ＿２′、Ｘ＿３′、Ｘ＿４
   ′、Ｙ′、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿３′は相当する
   基Ａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｙ、Ｒ＿１、
   Ｒ＿２及びＲ＿３と同じ定義を有する） である請求項１記載の式 I 化合物、それらの互変異性
   体及びそれらの塩。 ３、Ａが単結合またはＮＨ基であり、Ｘ＿１、Ｘ＿２、
   Ｘ＿３、Ｘ＿４は全てＣＨであるか；Ｘ＿１がＮであり
   、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４が夫々ＣＨであるか；Ｘ＿
   ２がＮであり、Ｘ＿１、Ｘ＿３及びＸ＿４が夫々ＣＨで
   あるか；Ｘ＿３がＮであり、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿４
   が夫々ＣＨであるか；Ｘ＿４がＮであり、Ｘ＿１、Ｘ＿
   ２及びＸ＿３が夫々ＣＨであるか；Ｘ＿１及びＸ＿２が
   夫々Ｎであり、Ｘ＿３及びＸ＿４が夫々ＣＨであるか；
   Ｘ＿１及びＸ＿３が夫々Ｎであり、Ｘ＿２及びＸ＿４が
   ＣＨであるか；Ｘ＿１及びＸ＿４が夫々Ｎであり、Ｘ＿
   ２及びＸ＿３が夫々ＣＨであり、 ＹはＮＲ＿８であるか、またはＡが単結合である場合に
   はＯであり、ＺはＮＲ＿９、ＯまたはＳであり、Ｒ＿１
   は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシま
   たはアミノであり、基Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿８及びＲ＿
   ９の夫々は他と独立に水素または低級アルキルであるか
   、あるいはＲ＿１及びＲ＿８は一緒に−（ＣＨ＿２）＿
   ２−であってもよく、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素であり、
   且つＲ＿６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ
   、３−アミジノ−フェニルメチリデンアミノまたは２−
   アミジノ−６−ピリジルメチリデンアミノである請求項
   １記載の式 I の化合物、それらの互変異性体及びそれ
   らの塩。 ４、Ａが単結合またはＮＨ基であり、 （ａ）Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４がＣＨである
   か、または （ｂ）Ｘ＿１がＮであり、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４が
   ＣＨであるか、または （ｃ）Ｘ＿２がＮであり、Ｘ＿１、Ｘ＿３及びＸ、がＣ
   Ｈであるか、または （ｄ）Ｘ、及びＸ、がＮでありＸ＿２及びＸ＿３がＣＨ
   であり、ＹはＮＲ＿８であるか、またはＡが単結合であ
   る場合にはＯであり、ＺがＮＨまたはＳであり、Ｒ＿１
   が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシま
   たはアミノであり、基Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿８の夫々
   が他と独立に水素または低級アルキルであるか、または
   Ｒ＿１及びＲ＿８が一緒に−（ＣＨ＿２）−であっても
   よく、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素であり、且つＲ＿６が水
   素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、３−アミジノ
   フェニルメチリデンアミノまたは２−アミジノ−６−ピ
   リジル−メチリデンアミノである請求項１記載の式 I
   の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの塩。 ５、Ａが単結合またはＮＨ基であり、 （ａ）Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４がＣＨである
   か、または （ｂ）Ｘ＿１がＮでありＸ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４がＣ
   Ｈであるか、または （ｃ）Ｘ＿２がＮでありＸ＿１、Ｘ＿３及びＸ＿４がＣ
   Ｈであるか、または （ｄ）Ｘ＿１及びＸ＿４がＮでありＸ＿２及びＸ＿３が
   ＣＨであり、ＹはＮＨであるか、またはＡが単結合であ
   る場合にはＯであり、ＺがＮＨまたはＳであり、Ｒ＿１
   が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシま
   たはアミノであり、Ｒ＿３が水素または低級アルキルで
   あり、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素であり、且つＲ
   ＿６が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノで
   ある請求項１記載の式 I の化合物、それらの互変異性
   体及びそれらの塩。 ６、Ａが単結合またはＮＲ＿７基であり、Ｘ＿１、Ｘ＿
   ２、Ｘ＿３及びＸ＿４の夫々は基Ｘ＿１〜Ｘ＿４の少な
   くとも二つがＣＨであることを条件として他と独立にＣ
   ＨまたＮであり、ＹはＮＲ＿６であるか、またはＡが単
   結合である場合にはＯであり、ＺがＮＲ＿９、Ｏまたは
   Ｓであり、基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
   、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿９の夫々が他と独立に水素ま
   たは低級アルキルであり、且つＲ＿６が水素、低級アル
   キル、ヒドロキシ、アミノまたは３−アミジノフェニル
   メチリデンアミノである請求項１記載の式 I の化合物
   、それらの互変異性体、及びそれらの塩。 ７、Ａが単結合またはＮＨ基であり、Ｘ＿１、Ｘ＿２、
   Ｘ＿３及びＸ＿４は夫々ＣＨであるか；またはＸ＿１が
   ＮでありＸ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿４が夫々ＣＨであるか
   ；またはＸ＿２がＮであり、Ｘ＿１、Ｘ＿３及びＸ＿４
   が夫々ＣＨであるか；またはＸ＿３がＮであり、Ｘ＿１
   、Ｘ＿２及びＸ＿４が夫々ＣＨであるか；またはＸ＿１
   及びＸ＿２がＮであり、Ｘ＿３及びＸ＿４がＣＨである
   か；またはＸ＿１及びＸ＿３がＮであり、Ｘ＿２及びＸ
   ＿４がＣＨであるか；またはＸ＿１及びＸ＿４がＮであ
   り、Ｘ＿２及びＸ＿３がＣＨであり、ＹはＮＲ＿８であ
   るか、またはＡが単結合である場合にはＯであり、Ｚが
   ＮＲ＿９、ＯまたはＳであり、基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿８及びＲ＿９の夫々は他と独立に水素または低
   級アルキルであり、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素であり、且
   つＲ＿６が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノま
   たは３−アミジノフェニルメチリデンアミノである請求
   項１記載の式 I の化合物、それらの互変異性体及びそ
   れらの塩。 ８、Ａが単結合またはＮＨ基であり、Ｘ＿１及びＸ＿２
   の夫々は基Ｘ＿１及びＸ＿２の少なくとも一つがＣＨで
   あることを条件として他と独立にＣＨまたはＮであり、
   Ｘ＿３及びＸ＿４がＣＨであり、ＹはＮＨであるか、ま
   たはＡが単結合である場合にはＯであり、ＺがＮＨまた
   はＳであり、Ｒ＿３が水素または低級アルキルであり、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素であり、且つ
   Ｒ＿６が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノ
   である請求項１記載の式 I の化合物、それらの互変異
   性体及びそれらの塩。 ９、請求項１記載の３−ホルミルベンズアミジン−２′
   −アミジノヒドラゾンまたはその製薬的に許容し得る塩
   。 １０、請求項１記載の３−アセチルベンズアミジン−２
   ′−アミジノヒドラゾンまたはその製薬的に許容し得る
   塩。 １１、請求項１記載の１，３−ビス（３′−アミジノベ
   ンジリデン−アミノ）−グアニジンまたはその製薬的に
   許容し得る塩。 １２、請求項１記載の２−アミジノ−６−ホルミルピリ
   ジン−２′−アミジノヒドラゾンまたはその製薬的に許
   容し得る塩。 １３、請求項１記載の１−ヒドロキシ−３−（２′−ア
   ミジノ−６′−ピリジルメチリデン−アミノ）−グアニ
   ジンまたはその製薬的に許容し得る塩。 １４、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び
   少なくとも一種の製薬的に許容し得る担体を含む製薬製
   剤。 １５、動物または人間の生体の治療方法に於ける使用の
   ための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。 １６、抗腫瘍剤としての使用のための請求項１〜１３の
   いずれか一項記載の化合物。 １７、製薬製剤の製造のための請求項１〜１３のいずれ
   か一項記載の化合物の用途。 １８、腫瘍の治療用の製薬製剤の製造のための請求項１
   〜１３のいずれか一項記載の化合物の用途。 １９、ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、基ＣＷ＿１Ｗ＿２はカルボニル、官能的に変性
   されたカルボニルまたは保護されたカルボニルである） の化合物を、 式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のアミンと縮合するか、または ｂ）Ａが−ＮＲ＿７−基である式 I の化合物の調製に
   は、 式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を、−ＮＨＲ＿７−基を式 I のグアニジンに
   変換するのに適した試薬と反応させるか、またはｃ）Ａ
   が単結合である式 I の化合物の調製には、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｗ＿４は式 I のアミジンまたはカルバモイル
   化合物に変換し得る基である） の化合物に於いてＷ＿４基を−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ＿１Ｒ＿
   ２基に変換する ことを含み、 式II〜VIの上記の出発物質の記号Ａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、
   Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｙ、Ｚ及びＲ＿１〜Ｒ＿７は式 I に
   関し定義されたとおりであり、 且つ、所望により、式 I の生成化合物を式 I の他の化
   合物に変換し、及び／または、所望により生成塩を遊離
   化合物または他の塩に変換し、及び／または、所望によ
   り、塩形成性を有する式 I の生成遊離化合物を塩に変
   換することを含むことを特徴とする請求項１記載の式
   I の化合物の調製方法。