PT90105B - Processo para a prepracao de aril-hidrazonas - Google Patents

Description

em que Α ό uma ligação simples, amino ou amino substituido;

cada um de X^, X^, X^ e X^ ó CH ou N, sendo pelo menos dois deles CH; Y e amino, amino substituido ou 0; Z e amino amino substituido 0 ou S; e R^, R^, R^, R^, R^ e R^ são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo inferior.

Estes compostos possuem valiosas propriedades farmacêuticas e podem ser utilizados, em especial, para o tratamento de doenças tumorais. Os compostos de fórmula I podem ser preparados, por exemplo condensando um composto de fórmula (li)

(II) em que CW^W^ © carbonilo, carbonilo modificado na sua função ou Carbonilo protegido com uma amina de fórmula (iii):

presente invento refere-se a compostos de fórmula I ' /Λ/ν'γχ

em que A representa uma ligação simples ou um grupo NR^,; cada um dos símbolos X^, X^, X^ e X^, independentemente um do outro, representa CH ou N, com a condição de que pelo menos dois dos grupos X^ a X^ representem CH; Y representa NRg ou caso A constitui uma ligação simples, também representa 0; Z representa NR^, 0 ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, ou amino insubstituido ou mono- ou di-substituido; cada um dos radicais R^, R^» ^4» R^, ^7» Rg e R^, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, em conjunto, podem também significar aleileno; e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo-alquilo inferior, arilo, car boxi livre ou modificado na sua função, hidróxi, eterifica do ou esterificado, amino insubstituido ou mono- ou di-substituido, e se refere aos seus tautémeros e ais seus sais, a processos para a preparação dos referidos compostos, a preparados farmacêuticos que contêm estes compostos, bem como se refere à utilização destes compostos no tratamento terapêutico do corpo de animais ou de seres humanos, ou na preparação de composições farmacêuticas.

Podem surgir as formas tautómeras, por ex., no caso de Z ser NR^ e R^ e/ou R^ e/ou R^ representar hidrogénio.

correspondente radical guanilo, representado na fórmula I por -ν(Η^)-C(=z)-NR^Rg, poderá então também apresentar as formas tautémeras de -n=c(-zh)-nr₅r₆, -n(r_2|)-c(-zh)=nr₆ ou -n(r_Z|)-c(-zh)=nr₅·

Eis mais um exemplo:

Se Y representar NRg e R^ e/ou Rg representar hidrogénio, então a correspondente estrutura amidina, representada na fórmula I por -C(=Y)-NR^Rg, poderá também revestir as formas tautémeras -C(YH)=NR₂ ou -C(YH)=NR^.’ A existência destes tautómeros e tautómeros similares é bem conhecida dos peritos do ramo Todos estes tautómeros estão abrangidos no âmbito da fórmula geral I.

No âmbito da presente memória descritiva, as definições genéricas utilizadas têm, de preferência, os seguintes significados:

O sufixo 'inferior' assinala um radical com um número máximo de 7 átomos de carbono e, em especial, um número máximo de 4 átomos de carbono.

Alquilo inferior significa, por ex.^:, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo, de preferência, etilo, e mais especialmente representa metilo.

Cicloalquilo contém, por ex.' entre 3 e 8 átomos de carbono cíclicos, de preferência 5 ou 6 átomos de carbono cíclicos e, representa, por ex., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.

Arilo-alquilo inferior, de preferência, representa fenilo-alquilo inferior e, em especial, significa benzilo.

Arilo representa, por ex.', fenilo ou naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo. Os radicais fenilo ou naftilo poderão estar insubstituidos ou estar substituidos.¹ Arilo representa sobretudo fenilo, insubsti tuido ou substituido por alquilo inferior, hidroxi, alcox inferior, halogenio, trifluorometilo e/ou por nitro e, em especial, representa fenilo.

Carboxi livre ou modificado na sua função representa, de preferência, ciano e também representa, por ex., carboxi, carboxi esterificado, tal como, por ex.^!, alcoxi inferior-carbonilo, ou carboxi amidado, tal como, por ex., carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo ou Ν,Ν-dialquilo inferior-carbamoílo.

Halogenio representa, por ex.', flúor ou iodo, em especial bromo e, mais especialmente cloro.

Hidroxi eterificado representa, por ex., alcoxi inferior. Hidroxi esterificado significa, por ex., alcanoíloxi inferior. Amino mono-subiituido representa, por ex.', alquilo inferioramino. Amino di-substituido representa, por ex., dialquilo inferior-amino, alcileno inferior-amino, por ex., C^-C^-alcileno-amino e, em especial, C^-C^-alcileno-amino, por ex.⁴, piperidino, ou oxa-, tia- ou aza-alcileno inferior-amino, por ex. , tnorfolino, tiomorfolino, piperazino ou 4-alquilo inferior-piperazino.

termo ’amino dissubstituido ’ , no âmbito da definição do radical R^, poderá também significar, em especial, um grupo T

em que A’, X^, X’ ₂, X’₃, X’^, Y’ , R’_v R’₂ e R·^ tâm as mesmas definições que os correspondentes radicais A, X^ a Xjp Y, R.p R₂ © R^, na fórmula I. Num radical R^ de um composto de fórmula I, os símbolos A’, X'^ a X’^, Τ’ , R’^ R’₂ θ R’-j de preferência, são idênticos aos correspondentes radicais A. X-^-X^, Y, R^ a R^, de forma que os compostos de fórmula I são simétricos relativamente ao seu agrupamento -n(r^)-c(=z)-n(r₃).

Um grupo T representa, por ex., meta-amidino-(fenilo ou piridilo)-metilidenamino e, em especial, 3-amidinofenilmetil-idenainino, 2-amidino-ó-piridilmetilidenamino, 2-amidino-4-piridilmetilidenamino,

4-amidino-2-piridilmetilidenajnino ou 4-amidino-2-piridilmetilidenamino.

Alcileno formado pelos radicais R^ e Rg, em conjunto, representa sobretudo -(CH₂)₂ ou -(CH₂)₃~ e, mais especialmente, representar -(CH₂)₂~. Se representar -(CH₂)₂-^ o grupo -C ( =NR_g )-NR^R₂ (R₂ = H) corresponde a um radical 4,5-diidro-imidazol-2-ilo (= 2-imidazolinilo).

Sais de compostos do presente invento são sobretudo sais não-tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis. Assim, por ex., os compostos de fórmula I com grupos básicos poderão formar sais de adição de ácidos, por ex., com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, ou com ácidos sulfónicos ou carboxilicos, orgânicos, apropriados, por ex., ácido acético, ácido fumárico ou ácido metanosulfónico, ou, por ex.j com amino-ácidos , tais como arginina ou lisina. No caso de estarem presentes vários grupos básicos, podem formar-se mono- ou poli-sais (sais mono- ou poli-básicos). Oscompostos de fórmula 1 que contenham um grupo acídico, por ex., carboxi, e um grupo básico, por ex,¹, amino, podem também estar presentes, por ex.¹, na forma de sais internos, isto é, na forma 'zwitteriónica', ou uma parte da molécula poderá estar presente na forma de um sal interno e a outra parte estar presente na forma de um sal normal.

Para fins de isolamento ou de purificação, é também possivel utilizarem-se «sal s _t farmacêuticamente inaceitáveis, por ex.', picratos ou percloratos. No entanto, apenas os sais não-tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, são utilizados na terapia, pelo que se preferem estes sais.

Consoante as condicionantes estruturais, os compostos do presente invento podem estar presentes na forma de misturas de isómeros ou sob a forma de isómeros puros.

Os compostos de acordo com o presente invento possuem valiosas propriedades, em especial propriedades farmacológicas úteis. Em especial, os compostos do invento exercem uma forte acção especifica, inibitória, sobrea enzima S-adenosilmetioninadescarboxilase (SAMDC). A enzima SAMDC, como enzima de base, desempenha um importante papel na síntese de poli-aminas que decorre em práticamente todas as células de animais mamiferos, inclusive em células humanas. SAMDC regula a, concentração celular de poliaminas. Uma inibição da enzima SAMDC resulta numa diminuição da concentração de poliaminas.’ Dado que uma redução na concentração de poliaminas provoca a inibição do crescimento celular, pode-se administrar substâncias capazes de inibir SAMDC para evitar o crescimento, tanto de células eucariotas, como células procariotas, e até para destruir células ou inibir a diferenciação da célula no seu inicio.

A inibição da enzima SAMDC pode ser demonstrada, por ex,, através do método divulgado por H.G. Wilixaras-Ashmann and A. Schenone, Biochem. Biophys. Res. Communs. 46, 288 (1972). Os compostos do presente invento apresentam valores de d® p®lo menos 0,05 pM, aproximadamente.

Uma outra vantagem dos compostos do presente invento reside no facto deles inibirem a diamino-oxidase apenas num grau diminuto em comparação com a sua forte acção inibitória sobre SAMDC, e de serem bem tolerados. Segundo as afirmações feitas por J.’ Jaenne and D.R. Morris, Biochem. J. 218, 974 (1984), a inibição da diamino-oxidase é prejudicial, dado que ela poderá causar a acumulação de putrescina e uma activação indirecta de SAMDC.

Assim, os compostos de fórmula I são úteis, por ex., no tratamento de tumores benignos e malignos. Eles conseguem operar a regressão tumoral e tambem impedir o alastramento de células tumorais, bem como a evolução de micro-metástases. Além disso, estes compostos podem ser utilizados, por ex., no tratamento de infecções por protozoários, tais como, por ex., tripanosomiase, malária ou inflamações pulmonares provocadas por Pneumocystis carinii.

Como agentes inibitórios, selectivos, de SAMDC, os compostos de férmula I podem ser utilizados, quer isoladamente, quer em associação com outras substâncias, farmacolégicamente activas. Combinações viáveis são, por ex., aquelas com (a) inibidores de outras enzimas de biossíntese de poliaminas, por ex.', inibidores da ornitina-descarboxilase, (b) inibidores da proteina-quinase C, (c) inibidores da tirosina-proteínoquinase, (d) citocinas, (e) reguladoras de crescimento negativos, (f) inibidores da aromatase, (g) anti-estrogénios ou (h) substâncias citostáticamente activas, tradicionais.

Compostos preferidos de férmula I são aqueles compostos, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NR?; cada um de X^ a X^, independentemente um do outro, representa CH ou N, com a condição de que pelo menos dois dos grupos X^ a representem CH; Y representa NRg ou, se A for uma ligação simples, também representa 0; Z representa NR^, 0 ou S; R-^ represen ta hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, alcóxi inferior ou amino; cada um dos radicais R₂, R^, R^, R^, R?y R_g e R^ independentemente um do outro, representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, em conjunto, podem também significar -(CH₂)2” ^ou -(CH₂)^-; e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, amino ou um grupo

-10Α-α·4' .Ri

em que Α’, Χ’-ρ X’₂, X’^, X’4, Y’ , R^, R'₂ θ R’^ têm as mesmas definições que os correspondentes radicais A, X^ a Xjp Y, R^ a R^ bem como os seus tautómeros e seus sais.

Compostos de fórmula I, especialmente preferidos, são aqueles compestos, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH; os radicais X^ a X^ têm os seguintes significados:

Xi	=	X2	= Xi	= X.,	=	CH
Xi	=	N,	X2 =	Xi =	X*.	CE	CH
X2	β	N,	Xi -	Xi =	Xu	=	CH
Xi	s	N,	Xi =	X2 =	Xu	s	CH
X.		N,	Xi =	X2 =	Xi	=	CH
Xi		X2	= N,	Xi =	X.,	—	CH
Xi	=	X3	= N,	x2 =	Xu	=	CH
Xi	=	x«	= N,	x2 =	Xi	=	CH;

Y representa NRg ou, se A representar uma ligação simples, também representa 0; Z representa NR_Q, 0 ou S; R- representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, alcóxi inferior ou amino; cada um dos radicais R^, R^, Rg e R^,’ independentemente um do outro, representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ β Rg, em conjunto, poderão representar

-(CH₂)₂-; R^ e são hidrogénio e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, amino, 3-amidinofenilmetilidenamino ou 2-amidino-6-piridilmetildenamino, bem como os seus tautómeros e os seus sais.

Compostos de fórmula I, mais especialmente preferidos, são aqueles compostos, em que A representa tuna ligação simples ou um grupo NH; em que (a) a Xjj representam CH, ou (b) X^ representa N e X₂,

Χ^ e X^ representam CH, ou (c) X₂ representa N e X^, X^ e X^ representam CH, ou (d) X^ e X^ representam N e X₂ θ X^ representam CH; Y representa NRg ou, se A representar uma ligação simples, também significa 0; Z representa NH ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, alcoxi inferior ou amino; cada um dos radicais R₂, R^ e Rg, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, ©m conjunto, também podem representar -(CH₂)₂~; R^ θ R^ representam hidrogénio e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, amino,

3-amidinofenilmetilidenamino ou 2-amidino-ó-piridilmetilidenamino, bem como os seus tautómeros e seus sais.

São também especialmente preferidos os compostos de fórmula I, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH; os radicais X^ a X^ tem os seguintes significados:

Xi	s	Xz	= Xj	= Xu	s	CH
Xi	=	N,	Xz =	.λ’3 =	Xu	s	CH
Xz	=	N,	Xi =	Xj =	Xu	ss	CH
Xj	=	N,	Xj =	Xz =	Xu	s	CH
Xi	s	Xz	- N,	Xj =	Xu	=	CH
Xi	SS	Xj	= N,	Xz =	Xu	s	CH
Xi	=	X«	= N,	Xz =	Xj	s	CH

Y representa ΝΚθ ou, se A representar uma ligação simples também representa 0; Z reR.

^R3» ^R8 presenta NR^, 0 ou S; cada um dos radicais R^, χ<₂, e R<j, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou alquilo inferior, R^ e R^ representam hidrogénio e Rg denota hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, amino ou 3-amidinofenilmetilidenamino, bem como os seus tautémeros, e seus sais.

Compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles compostos, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH, cada um de X^ e X₂,' independentemente um do outro, representa CH ou N, com a condição de que pelo menos um dos grupos X^ e X% represent CH; X^ e X^ representam CH; Y representa NH ou, se A repre sentar uma ligação simples, também significa 0; Z representa NH ou S; o radical R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^, R₂, R^ e R^ representam hidrogénio e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi ou amino, bem como os seus tautémeros e seus sais.

Ha que destacar os seguintes compostos, constituindo subgrupos de um grupo de compostos de fórmula I:

(a) compostos de fórmula I, em que A representa uma ligação simples, (b) compostos de fórmula I, em que A represen ta uma ligação simples e Y representa NH, (c) compostos de fórmula I, em que Z representa NH e R^ e Rg representam hidrogénio, (d) compostos de fórmula I, em que X^ represen ta N e X£, ® X^ representam CH, (e) compostos de fórmula I, em que X^ representa N e X₂, X^ e X^ representam CH, (e) compostos de fórmula I, em que X^, X₂, X^ e X^ representam CH, (f) compostos de fórmula I, em que X^ e X^ representam N e X₂ e X^ representam CH e (g) compostos de fórmula I, em que X^ e X₂ representam Ν β X^ e X^ re-

presentam CH.

Mais especialmente, o presente invento refere-se aos compostos específicos, e aos seus sais, que vêm referidos nos exemplos práticos.

Os compostos de, fórmula I podem ser preparados de maneira conhecida per s'e, por ex. , da seguinte maneira:

a) procede-se.à condensação de um composto de fórmula II

(II) em que o grupo CW^W^ representa carbonilo, carbonilo modificado na sua função ou carbonilo protegido, a uma amina de fórmula III »/Y\ (III)

b) para a preparação de uni composto de fórmula I, em que A representa um grupo -NRy-, se faz reagir um composto de fórmula IV ^E’^H\/V

(IV) com um reagente capaz de converter o grupo -NHR?·* numa guanidina de fórmula I, ou

c) para a preparação de um composto de fórmula I, em que A representa uma ligação simples, num composto de fórmula VI

em que representa um radical convertivel numa amidina ou num composto de carbamoílo de fórmula I, se converte o radical no grupo -C (=Y)NR_;lR₂; e os símbolos A, Χ_χ a X^, Y, Z a R^ a R?, nos compostos de partida, atrás indicados, de fórmulas II a VI, são tal como se definem na fórmula I; e, caso se desejar, se converte um composto de fórmula I

-15obtido num outro composto de fórmula I e/ou caso se desejar, se converte um sal obtido no composto livre ou num outro sal, e/ou, caso se desejar, se converte num sal um composto livre, resultante, de fórmula I, com pripriedades halogónicas.

Na descrição detalhada dos processos de sintese a) a c), os símbolos A, X^ a X^, Y,

Z e R- a R_o, são tal como se definem na fórmula I, a não 1 9 ser que haja qualquer menção em contrário.

Processo a)

Exemplos de carbonilo protegido ou modificado na sua função, ^s^^o: dialcoxi inferior-metilo, C^-C^-alcilenodioximetilo, dihalometilo , dialquilo inferior-tio-metilo ou C^-Cg-alcilenoditiometilo

A reacção de condensação segundo o processo a) realiza-se nas condições que se conhecem para a formação de hidrazonas. De preferência, a reacção será catalisada por ácidos.* Nos compostos de fórmula

II, grupos carbonilo protegidos, apropriados, CW^W^ são aqueles que posaun ser convertidos num grupo carbonilo livre, nas condições da reacção de condensação.

Para a preparação de compostos de fórmula I, em que R^ representa amino, convém utili zar um excesso do composto de fórmula III. Caso se utiliza rem quantidades estequiométricas do composto de fórmula

III, obter-se-à,‘ geralmente, uma mistura constituída por um composto de fórmula I, em que Rg significa amino, e por um outro composto de fórmula I, em que Rg corresponde a um radical T, tal como vem definido atrás.' Obtóm-se apenas o composto de fórmula I, em que Rg = T, se se fizer reagir 1 equivalente de um composto de fórmula II com 0,5 equivalente de um composto de fórmula III.

Os compostos intermédios de fórmula II, em que A representa uma ligação simples e Y representa NH, podem obter-se, por ex.¹, tratando-se um com posto de formula VII \AÂ

(VII) grupo CW-jWg © tal como se define na fórmula II, com etanol e ácido clorídrico, por ex.', em cloroem que o por ex., fórmio ou óter dietilico, obtendo-se o correspondente cloridrato de éster iminoetilico, que se pode transformar na desejada carboximidamida de fórmula II, por ex., mediante reacção com amónia ou uma amina primária ou secundária de fórmula NHR^R^ e, por ex.’, metanol.

De acordo com outro processo de preparação de compostos de fórmula II, converte-se primeiro um composto de fórmula VII na correspondente tionocarboxamida / -C ( =S )-NH₂_7» mediante tratamento com sulfureto de hidrogénio. Este composto poderá também obter-se através de um outro método de síntese, partindo-se da carboxamida análoga / -C(=Ò )-NH₂_7j por ex., mediante reacção com um reagente de Lawesson /“2,4-bis-(4-metoxifenil)-ri-

2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadif osfetétno7.

As tionocarboxamidas podem ser S-alquiladas, por ex. , com iodetos de alquilo inferior sendo convertidos, desta forma, em hidroiodetos de éster imino-alquilo inferior-tiolico / -C(=NH)-S-alquilo.' HI 7, que podem ser convertidos, prontamente, nas desejadas carboxiimidamidas de fórmula II, mediante reacção com amónia ou aminas de fórmula NHR^Rg ^~cf. S.' Patai (Ed.), The Chemistry of amidines and imidates, Wiley, London etc., 1976, pp. 3O3-3O4_7.

Os compostos intermédios de fórmula II, em que A representa o grupo -NR?- e Y represen ta NRg, são compostos conhecidos per se ou são preparados por ex., fazendo reagir um composto de fórmula VIII

em que o grupo ® ^{comc> se} define na fórmula II, com um sal de S-alquilisotiourónio de fórmula IX

(IX)

-18Q em que Alk representa alquilo inferior e B representa um anião, obtendo-se o desejado composto de guanilo, de fórmula II.

A preparação de compostos de fórmula VII é conhecida per se J. Org. Chem. 4·4, 2702 (1979) 7· Os compostos de fórmula VII, em que R^ representa hidrogénio e (a)

Xu = N,

Xi = X₂ = X3 = CH, (b) Xi = X₂ = N, X₃ = = CH, (c) Xj = X,. = N,

Xz = Xj = CH, (d) X₂ = X., = N, Xj = X3 = CH, (e) Xi = X₃ = N,

X2 = X<, = CH, (f) X, = X₃ = N, Xj = X_u » CH OU (g) Xj = Xi, = N, Xi » X₂ = CH podem obter-se, por ex., a partir dos correspondentes com postos de cianometilo de fórmula X

NC \A/ • · ch₃ (X)

X

por meio de oxidação, por ex., através do processo segundo King-Kroehnke, segundo o qual se faz reagir primeiro o composto de metilo de fórmula X, que se pretende oxidar, com I₂/piridina e, em seguida, com jj-nitroso-N,N-dimeti 1anilina e, por último, se procede à hidrólise com ácido cloridrico Houben-Weyl, Vol. E3, Thieme Verlag Stuttgart, New York 1983, p. 232).

Conhece-se já a preparação dos compostos de fórmula X. Pode obter-se um composto de fórmula X, em que X^ = X^ = N e X^ = X^ = CH, por ex., a partir de 5-metilpiridazin-3-ona, mediante reacção com PCljj ou POCl^ e mediante reacção do composto de 3-cloro obtido, por ex., com cianeto de cobre (i), em dimetilformamida, a uma temperatura elevada. Um composto de fórmula X, em que X^ = X^ = N e X^ = X% = CH, pode obter-se de maneira totalmente análoga, por ex., a partir de 6-metil-piridazin-4-ona, mediante reacção com PCl^ ou POCl^ e por reacção do composto 4-clorado resultante, com Cu-(l)-CN, em DMF.

Compostos de fórmula VII, em especial aqueles em que X^ e X^ representam N e X^ e X^ representam CH, podem também preparar-se por ex., da seguinte maneira: partindo-se de 6-hidroxi-2,4-dimetilpirimidina, (a) mediante condensação selectiva do grupo 2-metilo, com benzaldeido, (b) conversão do grupo 6-hidroxi em

6-cloro, mediante um agente de cloração, por ex., POCl^, e (c) remoção selectiva do substituinte 6-clorado, mediante redução, por ex., com H₂/catalisador de Lindlar (Pd, a 5$ em CaCO^, contaminado com Pb), obtendo-se 4-meti1-2-(2-feniletenil)pirimidina. Neste composto, o grupo 4-metilo (d) ó convertido, por ex., mediante tratamento com sódio metálico e nitrito de n-butilo, em 4-(N-hidroxiiminometilo) (oxima) e este último composto (e) ó transformado, por ex.,

mediante tratamento com POCl^, num grupo 4-ciano. (f) A ozonólise da 4-ciano-2-(2-feniletenil)-pirimidina resultante, por fim, dá origem à formação do composto de fórmula VII desejado.

Compostos de fórmula VII, em que representa alquilo inferior podem ser preparados, de maneira usual, a partir de correspondentes compostos de fórmula VII, em que R^ representa hidrogénio. Consegue-se isto (a) por meio de reacção com ciclohexilamina, tratamento do azometino resulante com hidreto de sódio e um sulfóxido de dialquilo inferior e, por último, por hidrólise em meio acídico 7 Can. J. Chem. 48, 570 (ΐ97θ) 7, (b) pela transformação do aldeído (R^ = H) no correspondente 1,2-etilenoacetal ou 1,3-propileno-acetal e por meio da reacção deste com alquilo inferior-lítio / cf..J. Org. Chem. J30, 226 (l9ó5)_7 ou (c ) mediante reacção com diazo-alcano inferior; cada um desses métodos realiza-se, se for necessário, após protecção prévia da função ciano na molécula através de um grupo ciano-protector conhecido per se, e remoção subsequente deste grupo protector.

A preparação de compostos de fórmula VIII é conhecida per se. Assim, por ex., podem obter-se compostos de fórmula VIII, e de preferência, aqueles em que X^ e/ou X^ representam N, por ex. , fazendo reagir um composto de halogénio correspondente, de fórmula XI

Hal

(XI)

-21(

Ί.

em que Hal representa halogénio e o grupo é tal como se define na fórmula II, com amónia ou uma amina de fórmula RyNH2«

Compostos de fórmula VIII, em que R? representa hidrogénio, podem também ser preparados, por ex., a partir de correspondentes compostos de fórmula VII, hidrolisando primeiro o grupo ciano para carboxi e, em seguida, procedendo, por ex. , a uma degradação de Curtius, isto é, convertendo o grupo carboxi no correspondente azeto e decompondo este grupo, por tratamento térmico. Esta reacção pode realizar-se de forma especialmente fácil se se efectuar uma reacção de Curtius modificada, utilizando (C^H^O)₂P(=0)-N^, ver, Tetrahedron J30, 2151-57 (1974)_7·

Outro método viável de preparação de compostos de fórmula VIII, em que R? representa hidrogénio, consiste na redução dos correspondentes compostos nitrados.

Os compostos de fórmula VIII, em que R? representa alquilo inferior, podem ser preparados, por ex., a partir de correspondentes compostos de fórmula VIII, em que R? representa hidrogénio, mediante alquilação com agentes alquilantes, por ex., iodetos ou brometos de alquilo inferior.

A preparação de amino-guanidinas, amino-uredas e amino-tioureias de fórmula III é conhecida per se. Assim por ex., preparam-se amino-(tio)-nreias / =semi-(tio)-carbazidas 7 da maneira análoga à adoptada para a preparação de correspondentes (tio)-ureias Assim, por ex., em vez de aminas, utilizam-se as correspondentes hidrazinas de fórmula HgN-NHR^, que se fazem reagir, por ex., com um iscianato de fórmula R5N=C=0 ou

RgN=C=O, um isotiocianato de fórmula R^N=C=S ou RgN=C=S, um cloreto de carbamoílo de fórmula R^RgN-COCl ou um cloreto de tionocarbamoílo de fórmula R^RgN-CSCl. É também possivel realizar a reacção de uma hidrazina de fórmula H^N-NHR^ com um isotiocianato de acilo, por ex. , isotiocianato de acetilo, seguida de hidrólise ácida.

Amino-guanidinas de fórmula

III, em que Z representa NRg e R^, R^, Rg e Rg são tal como se definem na fórmula I, são compostos conhecidos per se e podem ser preparados, por ex.', a partir das correspondentes amino-tioureias de fórmula III, transformando estas últimas, por alquilação, por ex. , com um j>-toluenossulfonato de alquilo ou haleto de alquilo, nos correspondentes sais de S-alquilisotiurúnio, e fazendo reagir estes sais com uma amina de fórmula NHR^Rg.

Processo b)

Compostos de fórmula V

Ri

-v.

(v) em que representa carboxi, modificado na sua função, são apropriados como reagentes capazes de converterem o grupo -NHR,^, num composto de fórmula IV, num composto de guanidina de fórmula I.

Na preparação do guanidinas de fórmula I (Y = NR?), o grupo W^, presente num composto de fórmula V, poderá ser, por ex., ciano ou -C (=®hr₇)-s Θ alquilo inferior -B . Conhece-se per se a formação de guanidinas de fórmula I na reacção de aminas de fórmula IV com cianamidas de fórmula V (W^ = CN) insubstituidas ou mono- ou di-substituidas ou com sais de S-alquilotiurónio insubstituidas ou mono- ou di-substituidos, de fórmula V = C(=$HR?)-S-alquilo inferior B®).

Os compostos intermédios de fórmula IV são preparados, por ex., pela condensação de um composto de fórmula VIII, em que o grupo CW^W^ e tal como se define na fórmula II, a uma amina de fórmula III.

A reacção que se verifica corresponde ao processo a) descrito atrás. Caso seja necessário, antes de a reacção se iniciar, o grupo amino NHR? no composto intermédio de fórmula IV deverá ser protegido por um dos grupos aminoprotec tores geralmente utilizados em Quimica Orgânica. Terminada a condensação, o grupo protector poderá ser separado de maneira usual, obtendo-se um composto intermédio de fórmula IV.

Processo c)

Nos compostos intermédios de fórmula VT, representa, por ex., carboxi livre ou modificado na sua função, em especial halocarbonilo, ciano, imino-alcoxi inferior-carbonilo ou imino-alquilo inferior-tiol-carbonilo.

Na preparação de amidinas de fórmula I (Y = NR?), o grupo W^, presente num composto de fórmula VI, poderá ser, por ex. , um sal de adição de ácido de um imino-éster de alquilo inferior (â imino-éter de alquilo inferior) ou éster de imnio de alquilo inferior-tiol, por ex., -C(=NH)-0C₂H₅. HC1 ou -C(=NH)-SC₂H₅·, Hl, ou ciano.

A reacção de um, éster de imino-alquilo inferior de fórmula VI (na forma de um sal) com amónia ou aminas primárias ou secundárias dá origem às amidinas de fórmula I, insubstituidas ou mono- ou di-substituidas. Um composto de ciano de fórmula VI pode ser transformado numa amidina de fórmula I, insubstituida ou monoou di-substituida, por ex. , mediante reacção com tuna amida de alquilo inferior, por ex., KNH₂, ou por reacção com um haleto de (di)-alquilo inferior-amónio primário ou secundário, por ex., Sh^CH^CI?

Se se fizer reagir um éster de imino-alquilo inferior de fórmula VI com um omega-diamino alcano, por ex., 1,2-diaminoetano ou 1,3-diaminopropano, obter-se-à um composto de fórmula I, em que os radicais R^ e Rg, em conjunto, representam alcileno.

Na preparação de compostos de carbamoílo de fórmula I (Y = θ), o grupo num composto de fórmula VI poderá ser, por ex. , carboxi, halocarbanilo (por ex., -COCl), alcoxi inferior-carbonilo ou ciano. Conhece-se já a formação de compostos de carbamoílo insubstituidos ou mono- ou di-substituidos, de fórmula I, a partir de correspondentes compostos intermédios de fórmula VI, em que representa carboxi, halocarbonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, mediante reacção com amónia ou aminas primárias ou secundárias? Compostos intermédios de fórmula VI, em que representa ciano, podem ser transformados em compostos de carbamoílo insubstituidos ou mono- ou di-substituidos de fórmula I, por ex., por meio de hidrólise parcial, à

maneira de uma reacção de Graf-Ritter, ou por meio de sais de imidas de ésteres de ácidos carboxilicos.

As condições da hidrólise de compostos de ciano intermédios podem ser escolhidas de modo a que a reacção termine com a obtenção de amidas. Para esta finalidade ó sobretudo vantajosa a hidrólise com ácidos, podendo usar-se por ex., ácido sulfurico a 80$ (sob aquecimento), ácido polifosfórico (a 11O-15O°C), bro_z meto de hidrogónio/ácido acético glacial (à temperatura ambiente, ácido fórmico ou sem solvente), gás de HC1, em solução etérea, seguida da adição de água ou ácido clorídrico aquoso, ou haletos de boro.

Mediante a reacção de Graf-Ritter ó também possível preparar amidas N-substituidas, a partir de nitrilos de fórmula VI.’ Para este fim, fazem-se reagir os nitrilos na presença de um ácido forte, em especial ácido sulfurico a 85-90$, ou ácido polifosfórico, ácido fórmico, trifluoreto de boro ou um outro ácido de Lewis, mas não utilizando cloreto de alumínio, com compostos capazes de formarem iões carbenio no meio ácido, isto ( ó, por ex., com olefinas, tal como propileno, ou álcoois, tal como etanol.

As imidas de esteres de ácidos carboxilicos podem obter-se, por ex., pela adição, catalisada por ácidos, de álcoois aos nitrilos de fórmula VI. As amidas obtem-se a partir das imidas esterificadas de acordo com uma clivagem de Pinner, através da decomposição térmica dos sais de óster-amidas, a temperaturas acima de cerca de 80°C.

Os compostos de fórmula VI, em que representa ciano, podem ser preparados, por ex.',

fazendo reagir um composto de formula VII, com um composto de fórmula III, de acordo com o processo a). Procedendo de maneira conhecida per se ou da maneira indicada atrás, e possivel preparar os restantes compostos de fórmula VI, em que representa carboxi livre ou carboxi modificado na sua função, por forma a não resultar um grupo ciano, a partir de compostos de fórmula VI, em que significa cia no.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em outros compostos de fórmula I.'

Assim, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula I, em que R^ representa amino, com um composto de fórmula II, obtém-se um composto de fórmula I, em que R^ representa um radical T, tal como se define atrás. Desta maneira é também possivel preparar os correspondentes compostos de fórmula I, que são assimétricos relativamente ao seu agrupamento -N(R^)-C(=Z)-n(R^ )-.

Os compostos livres de fórmula I com propriedades halogénicas, e que se podem obter através do processo do invento, podem ser convertidos nos seus sais, de maneira usual: os compostos com proprieades basicas, por ex., podem ser transformados nos seus sais mediante tratamento com ácidos ou derivados apropriados destes, θ compostos com propriedades ácidas, por ex.¹, mediante tratamento com bases ou derivados apropriados dest as ·

Em virtude da estreita relação entre os compostos de fórmula I na forma livre e sob a forma de sais, na presente memória descritiva a menção dos compostos livres ou sais implica também a existência dos respectivos sais ou compostos livres.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também obter-se na forma dos hidratos, ou os seus cristais poderão, por ex. , incluir o solvente utilizado na cristalização.

As misturas de isómeros que se podem obter de acordo com o presente invento, podem separar-se nos isómeros individuais, de maneira conhecida per se: os racematos, por ex., podem ser separados, formando sais com reagentes halogónicos, ópticamente puros, e separando a mistura de diastereómeros obtida desta maneira, por ex., mediante cristalização fraccionada.

As reacções atrás referidas podem realizar-se em condições reaccionais conhecidas per se, na ausência ou, geralmente, na presença de dissolventes ou diluentes, de preferência aqueles dissolventes e diluentes que sejam inertes relativamente aos reagentes utilizados e que os dissolvam, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes neutralizantes e, consoante a natureza da reacção e/ou dos reagentes, a uma temperatura reduzida, à temperatura normal ou a uma temperatura elevada, por ex.’, numa gama de temperaturas entre cerca de -7O2C e cerca de 190^0, de preferência, entre cerca de -20²C e cerca de 15O5C, por ex., à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, à pressão atmosférica, ou num reactor fechado, eventualmente, mantido sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por ex., numa atmosfera de azoto.

Os compostos de partida utilizados no processo do presente invento são preferentemente aqueles que deem origem aos compostos especialmente valiosos, referidos no inicio do Invento.

presente invento refere-se também àqueles formas de realização do processo, segundo as quais um composto obtenível como produto intermédio numa qualquer das etapas do processo é utilizado como material de partida e se efectuam as restantes etapas de processo, ou segundo as quais se forma um composto de partida nas condições reaccionais ou se usa um composto de partida na forma de um dos seus derivados, por exl', na forma de um dos seus sais.

presente invento também se refere a preparados farmacêuticos que contem um dos compostos, farmacológicamente activos, de fórmula I, como substância activa. Preferem-se sobretudo os preparados que se destinem a uma administração entérica, em especial, oral e também aqueles que se destinem a uma administração parentérica. Os referidos preparados contêm o composto activo isoladamente ou, de preferência, em conjunto com um veiculo farmacêuticamente aceitável. A posologia do composto activo depende da doença que está a ser tratada e da espécie do animal, da sua idade, peso corporal e estado de saúde, bem como depende do modo de administração.

Os preparados farmacêuticos contêm entre cerca de 5% e cerca de 95% de composto activo as formas de administração que estão presentes sob a forma de unidades de dosagem unitária contêm entre cerca de 20% e cerca de 9θ% de composto activo, e as formas de administração que não revestem a forma de dosagem unitária, de preferência, contêm entre cerca de 5% e cerca de 20% de composto activo. Formas de doagem unitárias, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas, contêm entre cerca de 0,05 g ® cerca de 1,0 g de substância activa.

Os preparados farmacêuticos do presente invento podem ser obtidos de maneira usual, por

ex., mediante processos usuais da misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim, por ex., os preparados farmacêuticos para administração oral podem obter-se, combinando o composto activo com um ou mais veículos sólidos, e se se desejar, granulando uma mistura resultante e, caso se desejar, transformando em comprimidos ou núcleos de drageias a mistura ou o granulado, eventualmente pela junção de produtos auxiliares adicionais.

Veículos farmacêuticos apropriados são sobretudo materiais de enchimento, tais como açucares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri-cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, bem como lugantes, tais como amidos, por ex., amidos de milho, trigo, arroz ou fécula de batata, raetil-celulose, hidroxipropilmeti1-celulose, carboximetiIcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e/ou, caso se desejar, desintegrantes, tais como os amidos mencionados atrás, e ainda amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio. Produtos auxiliares adicionais são nomeadamente, agentes fluidificantes e lubrificantes, por ex., silica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como esterato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glico1 ou os seus derivados.

Os núcleos de drageias podem ser dotados de revestimentos apropriados, eventualmente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se inter alia soluções sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de vernizes ou dissolventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, paru a preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparados celulósicos apropriados,

tais como ftalato de acetil-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose. Podem adicionar-se aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias, uns corantes ou pigmentos, por ex., para fins de identificação ou para assinalar diferentes doses de composto activo.

Outros preparados farmacêuticos, destinados a uma administração oral, são cápsulas liofilizadas, constituídas por gelatina, e também cápsulas vedadas, flexíveis, constituídas por gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol.

As cápsulas liofilizadas poderão conter o composto activo na forma de um granulado, por exl', em mistura com materiais de enchimento, tal como amido de milho, ligantes e/ou emolientes, tais como talco ou estearato de magnésio, e caso se se desejar, uns estabilizantes. Nas cápsulas flexíveis, o composto activo encontra-se, de preferência, dissolvido ou suspenso em agentes adjuvantes líquidos, apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, podendo ainda juntar-se uns estabilizantes.

Outras formas de administração orais são, por ex, xaropes preparados de maneira usual, e que contêm o composto activo, por ex., na forma de uma suspensão e numa concentração de cerca de 5% a 20$, de preferencia de cerca de 10$, ou numa concentração s-i m-i Ί a-r que resulte numa dose unitária aprôpriada quando for adminií trada, por ex.', em medidas individuais de 5 ou 10 ml.

São igualmente apropriados concentrados pulverulentos ou líquidos para a preparação de shãkes (batidos), por ex., batidos de leite. Estes concentrados podem também ser acondicionados em quantidades de doses individuais.

Preparados farmacêuticos apropriados para uma administração rectal são, por ex.', supositórios constituídos por uma associação do composto activo e um material de base para supositórios. Materiais de base apropriados são, por ex.', triglicóridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafinicos, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.

Para uma administração parentórica são apropriados, sobretudo, soluções aquosas de um composto activo na forma hidrossoluvel, por ex., na forma de um sal hidrossoluvel, ou suspensões injectáveis aquosas, contendo substâncias capazes de aumentarem a viscosidade, por ex., carboximetil-celulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, caso se desejar, estabilizantes. Além disso, o composto activo (sem ou com produtos adjuvantes) poderá também revestir a forma de um liofilizado e ser dissolvido antes da administração parentérica, pela adição de dissolventes adequados.

As soluções que se utilizam, por ex., para a administração por via parentérica, podem também empregar-se como soluções para perfusão.

presente invento diz ainda respeito a um método de tratamento de estados patológicos atrás indicados. Os compostos do invento podem ser administrados em regime de profilaxia ou terapêutica, e, de preferência, são administrados sob a forma de preparados farmacêuticos. No caso do paciente ter um peso corporal de cerca de 70 kg., poderá administrar-se uma dose diária de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g, de preferência de cerca de 0,5 g a cerca de 5 g de um composto de presente invento.

Os seguintes exemplos práticos irão ilustrar em mais pormenor o presente invento, as temperaturas vem referidas em graus centígrados

Exemplo 1

Di-hidrocloreto de 3-formilbenzamidin-2¹-araidino-hidrazona

Dissolve-se cloridrato de

3-formilbenzamidina, em estado bruto em 200 ml de etanol (a 96%), e a solução resultante é adicionada a uma mistura de 12,3 6 (0,1 mole) de sulfato de aminoguanidina, 6o ml de água e algumas gotas de ácido sulfurico concentrado, a mistura obtida e aquecida, ate ao refluxo, durante 15 minutos. Após arrefecimento, separam-se por cristalização, 20 g de um produto sob a forma do sulfato. Este composto cristalizado e adicionado a uma solução de 6,3 g (0,15 moles) de NaOH, em 400 ml de etanol, e a mistura é aquecida a 70^?C durante 2,5 horas. Depois de arrefecer, remove-se por filtração o material que não se dissolveu e o filtrado e concentrado por evaporação. 0 residuo é dissolvido numa pequena porção de etanol e acidificado pela adição de ácido clorídrico etanólico (a 10%).

A seguir à filtração através de silica (Hyflo Super Cel Fluka) procede-se à concentração num vácuo, ate começar a cristalização. Obtém-se desta maneira o composto em epigrafe (P.F. = 206-207°C).

Os compostos de partida preparam-se da seguinte maneira:

(a) Hidrocloreto de etil-3-formilbenzimidato

59,7 ml (l,025 moles) de etand

abs. são adicionados a uma solução de 86,7 g (O,662 moles) de 3-formilbenzonitrilo, em 530 ml de eter abs., e a mistura obtida é arrefecida até 0°. A solução reaccional é saturada mediante ácido clorídrico (gás anidro) e, em seguida, é deixada em repouso, durante 6 dias, a 0°.' Depois de separar, por filtração, um precipitado fino, junta-se 1 litro de éter à solução reaccional, apés o que se separa por cristalização, o composto em epígrafe.

P.T. = 126-128° (formação de espuma).

(b) Hidrocloreto de 3-formilbenzamidina

250 ml de etanol absoluto e 250 ml de uma solução de amónia etanólica, saturada, são adicionados a 21,3 g (0,1 mole) do imino-éter obtido no exemplo la) e a mistura obtida é aquecida até 70°, durante 3 horas. Apés arrefecimento, o etanol é removido, por evaporação, e o residuo (que corresponde ao composto em epígrafe na forma bruta) é submetido às reacções adicionais .

(

-34Exemplo 2

Hemi-sulfato de 3-formilbenzamid-2’-amidinohidrazona

Uma solução de 4,05 g (0,033 moles) de sulfato de aminoguanidina em 20 ml de água, ó adicionada a uma solução de 5,0 g (0,033 moles) de 3-formilbenzamida, em 70 ml de etanol. Após adição de 3 gotas de ácido sulfurico concentrado, a mistura reaccional ó aquecida ató ao refluxo, durante 2 horas. Após o arrefecimento, o produto separa-se por cristalização.' Separa-se o composto por filtração, ferve-se com etanol, arrefece-se filtra-se de novo e por último, recristaliza-se a partir de água.

P.F. = 270° (decomposição).

Exemplo 3

Dihidrocloreto de 3-acetilbenzamidin-2’-amidinohidrazona

11,4 g (o,05 moles) de iminoóter obtido no exemplo 3a), 200 ml de etanol e 125 ml de uma solução de amónia etanólica, saturada, são aquecidos ató ao refluxo, durante 6 horas,' Após arrefecimento, a mistura reaccional ó concentrada, por evaporação, e o residuo ó dissolvido em ácido clorídrico 4n, θ lavado com óter e concentrado, ató à secagem por evaporação. 0 cloridrato de 3-acetilbenzamidina resultante, em estado bruto, ó dissolvido em 75 ml de metanol, juntando-se-lhe uma solução de cloridrato de aminoguanidina /preparada a partir d® 7,5 g (θ,055 moles) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 4θ ml de água e 5^ ml de ácido clorídrico 2N 7.

Em seguida, esta mistura e aquecida ate 70°, durante 1,5 horas, e, seguidamente, ó concentrada por evaporação.

resíduo ó recristalizado a partir de etanol, obtendo-se o composto em epígrafe P.F. = 185°).

Os compostos de partida são preparados da seguinte maneira:

(a) Hidrocloreto de etil-3-acetilbenziraidato

59,7 ml (l,025 moles) de etanol abs. são adicionados a uma solução de 86,7 g (0,662 mole) de 3-formilbenzonitrilo em 530 ml de éter abs., e a mistura obtida é arrefecida a 0°C. A solução reaccional ó saturada com ácido clorídrico gasoso, anidro, e, em seguida é deixada em repouso, durante um período de 6 dias a 0°. Após a filtração de um precipitado fino, junta-se 1 litro de óter à solução reaccional, após o que se faz a cristalização do composto em epígrafe.

Ponto de fusão de 126-128° (formação de espuma).

(b) Hidrocloreto de 3-formilbenzamidina

25o ml de etanol abs.', e 250 ml de uma solução de amónia saturada, etanólica são adicionados a 21,3 g (0,l mole) do iminoóter obtido no exemplo la), e a mistura obtida e aquecida até 70°, durante 3 horas Depois do arrefecimento, remove-se o etanol, por evaporação, e o resíduo que corresponde ao composto em epígrafe no estado bruto, ó submetido às reacções posteriores.

Exemplo 4

Dihidrocloreto de l-hidroxi-3-(3’-amidinobenziliden-amino)guanidina (= dihidrocloreto de 3-formilbenzamidin-2’-(Nhidroxiamidino)-hidrazona)

Uma solução de 7,3 S (0,028 mole) de toluenossulfonato de l-amino-3-hidroxi-guanidina em l4 ml de água, e l4,5 ml de ácido cloridrico 2N, é adicionada a uma solução de 6,9 g (0,028 mole) de hidrocloreto de 3-formilbenzamidina bruta (preparado tal como se refere no exemplo lb)), em 28 ml de metanol, e a mistura reaccional aquecida até 70°C, durante 1 hora. Em seguida arrefece-se e concentra-se, por evaporação, e o produto bruto é recristalizado a partir de água/etanol.

P.F. = 248-250°.

Exemplo 5

Dihidrocloreto de N,N’-dimetilamidinobenzaldeído-2¹-amidinohidrazona

Uma solução de 8,11 g (0,05 mole) de N,N’-dimetilamidinobenzaldeido, em 80 ml de metanol, é adicionada gota a gota, a uma solução de 6,71 g (θ,θ49 mole) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina, em 37 ml de água, e 53,4 ml de ácido cloridrico 2N. A mistura reaccional e fervida, ao refluxo, durante 30 minutos e, em seguida, é deixada em repouso, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Apos concentração, por evaporação, o produto bruto é purificado por meio de cromatografia sobre

Amberlite XAD 1180 (eluente:água) e, por último, e recristalizado a partir do ácido clorídrico a 2N/etanol. P.F. = 103-105°.

Os compostos de partida são preparados da seguinte maneira:

(a) N,N’-dimetilamidinobenzaldeido

10,7 g (θ,05 mole) do imino-eter obtido no exemplo la), são suspensos em 125 ml de etanol abs. juntando-se-lhe, lentamente 125 ml de uma solução a 33%, de metilamina, em etanol (fabricante; Fluka).' Decorridas 3 horas, a 70°, a mistura reaccional limpida castanha, e concentrada por evaporação, e dissolvida em 50 ml de ácido clorídrico 2N e e lavada com água. A fase aquosa e concentrada, por evaporação, e o resíduo que corresponde ao composto em epígrafe, na fonaa bruta, e transformado directamente.

Exemplo 6

Hidrocloreto de 3-formilbenzamidina-tio-semi-carbazona

Uma solução de 1,84 g (0,01 mole) de hidrocloreto de 3-formilbenzamidina bruto (preparado analogamente ao processo do exemplo lb)) em 10 ml de metanol, e gotejado para uma solução de 0,91 g (0,01 mole) de tio-semi-carbazida, em 5 ml de água e 10 ml de ácido clorídrico 2N, Esta mistura é aquecida, ao refluxo, durante

hora é arrefecida, filtrada e concentrada até à secagem por evaporação. 0 resíduo é recristalizado a partir de metanol.

P.F. = 210° (decomposição).

produto contém 0,5 mole de água.

Exemplo 7

Hidrato de dihidrocloreto de 3-formil-N,N'-dimetilbenzamidin-2'-amidinohidrazona

Uma solução de 11,7 S (0,05 mole) de hidrocloreto de 3-formil-N,Ν'-dimetilbenzamidina bruto, em 50 ml de metanol, é gotejada para uma solução de 6,6 g (0,049 mole) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina, em 35 ml de água, e 51 ml de ácido clorídrico 2N. A mistura reaccional é aquecida ao refluxo, durante 30 minutos, e, em seguida, é concentrada por evaporação. 0 , ( R ) resíduo e cromatografado sobre Amberlite^{v 7} XAD 1180 (eluent e:água).

Produto liofilizado - P.F. = 80-82°.

Os compostos de partida são preparados da maneira seguinte:

-39(a) Hidrocloreto de 3-formil-N,N’-dimetilbenzamidina

10,7 g (0,05 mole) do iminoeter obtido no exemplo la), são suspensos em 125 ml de etanol abs. juntando-se-lhe 125 ml de uma solução, a 33$ de dimetilamina, gota a gota. Após um período de reacção de 3 horas, a 70^eC, a mistura reaccional ó concentrada por evaporação, e o resíduo ó dissolvido em 50 ml de ácido ( clorídrico 2N, é lavado com eter e novamente concentrado ate à secagem, por evaporação. 0 óleo resultante, que corresponde ao composto em epígrafe, em estado bruto, participa nas reacções seguintes, sem qualquer purificação.

Exemplo 8

Dihidrocloreto de 2-amidino-ó-formilpiridin-2’-amidinohidrazona e dihidrocloreto de 2-carbamoí1-6-formilpiridin-2¹-amidino-hidrazona

12,6 g (0,09 mole) de hidrogenocarbonato de aminoguanidínio são dissolvidos em 75 ml de água e 100 ml de ácido clorídrico, 2N e à temperatura ambiente, junta-se-lhe uma solução de 33 g (0,1 mole) de hidrocloreto de 2-amidino-6-formilpiridina bruto, em 100 ml de etanol. A mistura reaccional ó aquecida ao refluxo, durante 1,5 horas, ó arrefecida e concentrada por evaporação. 0 residuo é dissolvido num pequeno volume de etanol quente, a 90$ e e lentamente arrefecido, após o que começa a cristalizar dihidrocloreto de 2-carbamoí1-6-formilpiri-4ο-

/ I din-2'-amidinohidrazona.

(P.F. = 190°).

Separa-se o produto, por filtração, concentra-se o liquido-mãe, por evaporação e cro(r) matografa-se o residuo sobre Amberlite' ' XAD 1180 (eluente :água). 0 dihidrocloreto de 2-amidino-6-formilpiridin-2'-amidinohidrazona, obtido como produto principal, é recristalizado, por último, a partir de etanol.

P.F. = l60°.

Os compostos de partida são preparados do seguinte modo:

(a) Hidrocloreto de 2-amidino-é-formilpiridina

16,5 g (= 0,125 mole) de 2-ciano-6-forrailpiridina são dissolvidos em 150 ml de eter anidro e 150 ml de etanol absoluto, e a solução resultante é saturada, a 0°, com ácido clorídrico gasoso, anidro, e é deixada em reposuso a 0°, durante 44 horas. A solução reaccional castanho-avermelhada é concentrada, até à secagem.' Para a remoção do ácido clorídrico em excesso, o residuo é dissolvido em etanol abs., é concentrado por evaporação, e, por último, é seco, num alto vácuo. 0 imino-éter bruto resultante é dissolvido em 100 ml de etanol absoluto, juntando-se-lhe uma solução saturada etanólica de amónia (100 ml).

A mistura reaccional é aquecida ao refluxo, durante 3 horas, é arrefecida, filtrada até ficar límpida e o filtrado e concentrado por evaporação.

A solução do residuo em 100 ml de ácido clorídrico 2N, θ lavada com éter, é concentrada até à'secagem, por evaporação, e é seca, num alto vácuo. Obtém-se o composto em epígrafe, em estado bruto, que é submetido às reacções seguin tes sem qualquer purificação.

Exemplo 9

Dihidrocloreto de 2-amidino-4-formilpiridin-2’-amidinohidrazona

11,2 g (θ,08 mole) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina são dissolvidos em 90 ml de água e 1θ4 ml de ácido cloridrico 2N, juntando-se-lhe uma solução de 52 g (~0,ll mole) de hidrocloreto de 2-amidino-4-formilpiridin-dietilacetal bruto em 180 ml de etanol. A mistura resultante é aquecida, ao refluxo, durante

1,5 horas, é arrefecida e concentrada, por evaporação.

residuo é cromatografado sobre Amberlite^^R^ XAD 1180, utilizando-se água como eluente. As fracções que, segundo a cromatografia em camada fina, contêm o produto desejado, são concentradas, por evaporação, e o residuo e recris talizado a partir de etanol/éter.

P.F. = 290° (decomposição).

Os compostos de partida são preparados da seguinte forma:

(a) Hidrocloreto de etil-4-formil-2-piridil-imidato-dietilacetal g (O,125 mole) de 2-ciano-4-formilpiridin-dietilacetal são dissolvidos em 250 ml de éter anidro e 11,25 ml de etanol abs. A solução é saturada a 0°C., com ácido clorídrico gasoso, anidro,' (cerca de 50

g) e é agitada, durante 1 hora, a 0°. 0 produto que precipita é separado, por filtração, é lavado com éter frio e é seco.

P.F. = 95-97°.

(b) Hidrocloreto de 2-amidino-4-formilpiridin-dietilacetal

37,0 g (0,128 mole) do imino-éter obtido no exemplo 9a), são dissolvidos em 277 ml de etanol abs., e à temperatura ambiente, juntam-se-lhe 470 ml de uma solução de amónia, saturada, etanólica. Decorridas 2 horas, a 70° (refluxo), a mistura reaccional é arrefecida e concentrada por evaporação, e o resíduo é dissolvido em ácido clorídrico 2N, lavado com éter, e por ultimo, é novamente concentrado até à secagem, por evaporação. O produto bruto, ainda ligeiramente húmido, é submetido às reacções posteriores sem qualquer operação de purificação.

Exemplo 10

Dihidrocloreto de 3-amino-1-(3'-amidinobenziliden-amino)guanidina e trihidrocloreto de 1,3-bis-(3’-amidinobenzilidenoamino)guanidina

1,25 g (θ,01 mole) de hidrocloreto de 1,3-diaminoguanidina são dissolvidos em 10 ml de água, e à temperatura ambiente, uma solução de 1,84 g (~0,01 mole) de hidrocloreto de 3-f*ormilbenzamidina bruto (exemplo lb)) em 10 ml de metanol, e adicionada à mistura resultante. A mistura reaccional e agitada à temperatura ambiente. A mistura reaccional e agitada, à temperatura ambiente, durante ló horas e, em seguida, é concentrada por evaporação. O residuo é dissolvido em etanol; extrai-se o material que não dissolveu, por filtração, e concentra-se de novo, por evaporação. 0 óleo obtido é cromatografado sobre Amberlite XAD 1180 (água como eluente).

As fracçoes 10 - 13 correspondem ao dihidrocloreto de 3-amino-1-(3¹-amidinobenzilideno-amino)-guanidina (decomposição a lóo°C) e as fracçoes 15 - 20 correspondem ao dihidrato de trihidrocloreto de 1,3-bis-(3¹-amidinobenzilidenoamino)-guanidina (decomposição a 18O°C ).

í.

Exemplo 11

Dihidrocloreto de 3-í'ormil-N-n-butilbenzamidin-2 '-amidinohidrazona

1,22 g (0,0099 mole) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina são dissolvidos em 10 ml de água e 10 ml de ácido cloridrico 2N e, à temperatura ambiente, junta-se-lhe uma solução de cerca de 2,4 g (~0,01 mole) de hidrocloreto de 3-formil-N-n-butil-benzamidina bruto, em 15 ml de etanol. A mistura e arrefecida, e concentrada ate à secagem, por evaporação, e e cromatografada sobre uma coluna de Amberlite XAD 1180 (-água como eluente). Após recristalização a partir de etanol/eter obtém-se o composto em epigrafe com ponto de fusão de 230°

Os compostos de partida são preparados da seguinte forma:

(a) Hidrocloreto de 3-formil-N-n-butilbenzamidina

Mantendo-se uma agitação, à temperatura ambiente, 2,0 ml (0,02 mole) de n-but-i lamina são adicionados a 2,1 g (0,01 mole) de Hidrocloreto de etil-3-formilbenzimidato (exemplo la)), em 15 ml de etanol abs. A mistura reaccional e aquecida ate ao refluxo, durante 3 horas, é arrefecida e utilizada nas reacções seguintes, directamente.

Exemplo 12

Dihidrocloreto de 3-formilbenzamidin-2’-(N-n-butilamidino) hidrazona

Uma solução de 1,66 g (0,01 mole) de hidrocloreto de l-amino-3-n-butilguanidina, em 30 ml de etanol ) a 50$), é adicionada, à temperatura ambiente, a uma solução de cerca de 1,8 g (0,01 mole) de hidrocloreto de 3-formilbenzamidina (exemplo lb)), e a mistura resultante é aquecida até cerca de 70° (refluxo), durante 2 horas. A solução reaccional limpida e arrefecida e é concentrada por evaporação, e o residuo é cromatografado sobre uma coluna de Amberlite XAD 1180 (eluente : água ) Após a sua recristalização a partir de etanol/éter, as fracções l4 -30 dão origem ao composto em epigrafe com pon to de fusão de l4o° (decomposição).

Exemplo 13

Dihidrocloreto de N-(3-acetilfenil-2'-amidinohidrazona)-guanidina

15,4 g de cianamida (HgN-CN) são adicionados a uma suspensão de l4,0 g de hidrocloreto de 3-aminoacetofenon-2’-amidinohidrazona, em 360 ml de etanol e 102,8 ml de ácido cloridrico etanélico 0,6n, e a mistura reaccional é fervida ao refluxo, durante 65 horas. Filtra-se enquanto quente, e os cristais obtidos são lavados cora um pequeno volume de etanol e, em seguida, são secos, num vácuo, a 4θ°.’ Obtém-se o composto em epigrafe.’ P.F = 250°.

Exemplo l4

Dihidrocloreto de 3-f'ormil-N-n.-butilbenzamidin-2'-(N-n-butilamidino)-hidrazona

1,7 g (θ,01 mole) de hidro cloreto de l-amino-3-n-butilguanidina são dissolvidos em 30 ml de etanol (a 50$), juntando-se-lhe uma solução de cerca de 2,4 g (0,01 mole) de hidrocloreto de 3-í‘ormil-N-n-butilbenzamidina bruto (exemplo 11a)), em 20 ml de etanol. Em seguida, a mistura reaccional é aquecida, ao refluxo, durante 1 hora, e arrefecida, concentrada, por evaporação e e cromatografada sobre Amberlite XAD 1180 (eluente: água). As fracçoes contendo o produto final são concentradas por evaporação, e o residuo é recristalizado a partir de etanol/áter, com adição de ácido clorídrico etanólico. Obtem-se cristais muito higroscópicos.

1H-RMN 0,8-1,0 (m, 6h); 1,20-1,75 (m, 8H); 3,46 (q,

J = 6 Hz, 4h). MS: m/e 317 (M + l), 316 (M⁺), 244, 202/ 176 (100 $).

Exemplo 15

Dihidrocloreto de N-(3-acet±lfenil-2'-amidinohidrazona)-guanidina

Uma solução de 1,59 g de 3-guanidinoacetofenona / J. Med. Chem. 10, 1123 (19^7}_7 em 10 ml de metanol, é adicionada a uma solução de 1,3^ g de hidrogenocarbonato de aminoguanidina, em 5 ml de ácido cloridrico ^,0N, e a mistura reaccional é fervida, ao refluxo, durante 22 horas. Em seguida, concentra-se até à secagem, por evaporação, e o residuo é recristalizado a partir de 50 ml de etanol. Obtém-se desta maneira, o compor to em epigrafe.

P.E. => 250°.

Exemplo l6

Dihidroc loreto de N-(3-èúanidinobenzilidenamino)-guanidina

1,5 g de cianamida e 12,5 ml de ácido cloridrico etanólico O,95N, são adicionados a uma solução de 2,5 g (lO mmoles) de dihidrocloreto de 3-aminobenzilidenaminoguanidina /cf. Chem. Abstr. 57 9826a (1957).7, em 90 ml de etanol abs., e a mistura reaccional e fervida, ao refluxo, durante 89 horas. Em seguida arrefece-se e concentra-se até metade do seu volume original. 0 produto que cristaliza é filtrado, com sucção, é lavado com um pequeno volume de etanol e é seco.

Obtém-se desta maneira, o composto em epigrafe.

P.E. =>250°.

... ·, :..=/.· l ,

Exemplo 17

Dihidrocloret o de 4-amidino-2-formilpirimidin-2’-amidinohidrazona

100 mg (o,4l mmole) de hidrocloreto de 4-ciano-2-formilpiridin-2'-amidinohidrazona são dissolvidos em 2 ml de metanol abs.' junta-se-lhe 100 mg de um crivo molecular ( 3 X ) © a mistura e agitada, à temperatura ambiente, numa atmosfera d© árgon, durante 1 hora. Em seguida, juntam-se 91 μΐ de uma solução (cerca de 5,4 m) de metanolato de sódio, em metanol, e continua-se a agitar, durante 2 horas, a 50°, e em seguida, durante mais 3 horas, à temperatura ambiente. Terminada a trans formação no imino-óter (verificada através de HPLC), juntam-se 24,1 mg de cloreto de amónio (anidro) à mistura reaccional que, em seguida, ó agitada, à temperatura ambiente, durante 21 horas. Após adição de uma segunda porção de cloreto de amónio (11 mg) a mistura reaccional ó agitada, durante 3 horas, a 50°, e ó filtrada, com sucção através de 'Hyflo' Super Cer ^} (terra de infusórios), e o solvente e separado, por destilação, in vacuo. 0 residuo ó dissolvido num pequeno volume de água e, a 0°, juntam-se 1,64 ml de ácido clorídrico O,1N. Após evaporação da água formada, a cromatografia de fase invertida ('reverse phase*) sobre silica-gel Opti UP-C^₂ (Antecgel-dodeciítriclorossilano, fabricado por Antec), em água dá origem ao composto em epígrafe.

•Sl-RMN (DMSO-dg): delta = 9,30 (d, IH), 8,46 (d, IH), 8,35 (s, IH).

composto de partida é preparado do seguinte modo:

(a) 6-Hidroxi-4-meti1-2-(2-feniletenil)-pirimidina / cf. Chem. Pharm. Buli., 13, 1183 (19Ú5)_7

48,8 ml de benzaldeído, recen temente destilado, são adicionados a 6o g (0,483 mole) de

6-hidroxi-2,4-dimetilpirimidina ^cí<· Tetrahedron 35, 2087 (1979) 7'. , em 180 ml de anidrido acético, e a mistura obti da é aquecida, numa atmosfera de árgon a 130°, durante 23 horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional e deitada em 2 litros de éter gelado, e a solução é agitada durante 1 hora, sob arrefecimento, com gelo, e o precipita do resultante e filtrado, com sucção. Os cristais castanho amarelados são lavados com éter e são recristalizados a partir de metanol.

P.F. = 217-219°.

(b) 6-Cloro-4-metil-2-(2-feniletenil)-pirimidina

212 mg (l mmole) de 6-hidroxi -4-metil-2-(2-feniletenil)pirimidina em 1 ml de oxicloreto de fósforo, são fervidos, ao refluxo, durante 35 minutos, numa atmosfera de árgon. Depois do arrefecimento, a mi stura reaccional é deitada sobre gelo, e a solução aquosa é neutralizada pela adição de uma solução de hidróxido de sódio e é extraída, várias vezes, com éter.' Os extractos de éter são lavados com água e saturados com uma solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre CaCl^, filtrados com sucção e concentrados.

A purificação realiza-se, por sublimação, numa estufa de vidro grosso, a 150° (temperatura da estufa) e num vácuo. (0,1 mm de Hg =0,13 mbar). Obtêm-se cristais incolores de ponto de fusão de 71-73°.

(c) 4-Meti1-2-(2-fenileteni1)-pirimidina

9,02 ml de trietilamina e 1,365 g de um catalisador de Lindlar são adicionados a 13,65 g (59,17 mmoles) de 6-cloro-4-metil-2-(2-feniletenil)-pirimidina, em 220 ml de etanol abs., procedendo-se à hidrogenação, à temperatura ambiente, e à pressão normal. Depois da absorção de 1 equivalente de hidrogénio, terminou a hidrogenação (decorridas cerca de 7,5 horas), e a mistura reaccional ó filtrada, com sucção, através de Hyflo Super Cel ' ' e ó concentrada, num evaporador rotatório.

Após cromatografia ( 2 x) sobre silica-gel com clorofórmio e, em seguida, com h-hexano/acetato de etilo, 5 -20$ (eluentes), obtem-se o composto puro, em epigrafe.

P.F. = 65-67°.

(d) 4-N-hidroxiiminomet i1-2-(2-fenilet eni1)-pirimidina

4l6 ml de amónia liquida são introduzidos, numa atmosfera de nitrogénio, num balão de 4 tubuladuras, arrefecido com acetona/gelo seco, e dotado de um agitador magnético, tubo de entrada de gás, termómetro e uma pera de refrigeração, enchida de gelo seco. Juntam-se-lhe, numa atmosfera de azoto e sob agitação, 2,91 g (í (l26,7 mmoles) de sodio metálico cortados em pequenos pedaços, e, em seguida, 100 mg de cloreto de ferro-(ill) (anidro). Deixa-se ferver a mistura, ao refluxo, durante 20 minutos (banho de refriferação de -20 °C). Obtém-se uma solução azul-enegrecida, à qual se juntam, durante um período de 10 minutos, 8, l6 g (4l,l6 mmoles) de 4-metil-2-(2-feniletenil)-pirimidina pulverizada (em 3 porções). Deixa-se ferver a mistura reaccional, ao refluxo, durante mais 6o minutos, e, em seguida, juntam-se-lhe gota a gota,

9,7 ml (2 equivalentes) de nitrito de n-butilo, durante um periodo de 10 minutos. Obtém-se uma solução vermelha, que se deixa ferver, ao refluxo, durante mais 6o minutos ainda. Em seguida, juntam-se 6,93 g de cloreto de amónio (129 mmoles), em várias porções, à mistura reaccional, remove-se o banho de refrigeração e deixa-se que a amónia se evapore à temperatura ambiente. 0 residuo solido, cinzento, ó fervido com acetona, filtrado e a solução obtida e concentrada. 0 produto bruto é purificado mediante cromatografia sobre silica-gel (eluente: cloreto de metileno/ /acetona, 5 -10$). 0 composto resultante, em epígrafe, representa uma mistura sin-anti das duas oximas.

•Sl-RMN (DMSO-d₆): = 12,65 e 12,29 (bs, IH); 8,9^/d e 8,80/d (IH); 8,15/d e 7,6l/d (lH); 8,09/s e 7,57/s (lH); 7,97/d e 7,96/d (IH); 7,3l/d e 7,29/d (lH).

-r * (e ) 4-Ciano-2- (2-feniletenil)-pirímidina

425 mg (l,88 mmoles) de 4-N-bidroxiiminometi1-2- ( 2-f enileteni 1)-pirimidina (mist ura de compostos com orientação sin-anti), em 4,25 ml de POCl^ são aquecidos ate 120°C, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora. Depois do arrefecimento até cerca de 70°, a solução é deitada numa mistura de 50 g de gelo e de 22 ml de uma solução de amónia, aquosa, a 28$, é saturada com K₂C0^ sólido e é extraida (3 x) com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada até ficar neutra, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada. Para fins de purificação, o concentrado é recristalizado a partir de clorofórmio/éter. P.F. = l47-15O°C (cristais incolores).

(f) 4-Ciano-2-formilpirimidina

2,238 g (10,81 mmoles) de 4-ciano-2-(2-feniletenil)-pirimidina, em 150 ml de metanol abs., e 75 ml de cloreto de metileno abs., são arrefecidos ate -70°.' Faz-se passar ozono através da mistura até se formar uma solução azul (cerca de 0,5 hora). Faz-se passar azoto através da solução, ate o ozono em excesso ter sido removido (cerca de 0,75 hora) e, em seguida, juntam-se à mistura reaccional 3,5 ml de sulfureto de dimetilo. A solução é deixada em repouso para poder aquecer até à temperatura ambiente e, em seguida, é concentrada, num evaporador rotatório. 0 produto bruto é purificado através de silica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etilo, 1:3).

1H-RI-JN (CDCl^) 10,11 (s, 1H); 9,23 (d, Uí); 7,82 (d, 1H).

(g) Hidrocloreto de 4-ciano-2-formilpirimidin-2'-amidinohidrazona

1,65 ml de HC1 2N são adicionados a 207 mg (1,49 mmoles) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina, em l,l4 ml de água, em seguida, adicionam-se 200 mg (1,5 mmoles) de 4-ciano-2-formilpirimidina e 1,5 ml de metanol. A mistura reaccional e aquecida ate 70°, obtendo-se uma solução límpida. Deixada em repoBo durante 45 minutos, a esta temperatura, a mistura reaccional e concentrada exaustivamente e o precipitado resultante é filtrado, com sucção. Lava-se com um pequeno volume de água fria e de etanol frio e seca-se o composto final, a 4o°, num alto vácuo.

1H-RMN (DMSO-dg); 12,65/bs e 7,97/bs (NH; substituido por D₂0), 9,23 (d, 1H); 8,30 (s, 1H); 8 , l6 (s, ÍH).

’ I

- - A- ,

Exemplo 18

Dihidrocloreto de 4-(N_metilamidino )-2-formilpirimidin-2 ’ - amidinohidrazona

Partindo de hidrocloreto de

4-ciano-2-formilpirimidin-2’-amidinohidrázona (exemplo 17 g e hidrocloreto de metilamina, obtém-se o composto final, prá cedendo de maneira análoga à referida no exemplo 17.' ^Í-RMN (DMSO-d₆): %= 9,30 (d, IH); 8,62 (d, lh); 8,38 (s, 1H); 3,15 (d, 1H).

Exemplo 19

Dihidrocloreio de 4-(N-etilamidino)-2-formilpirimidin-2* -amidinohidrazona

200 mg (θ,819 mmoles) de hidrocloreto de 2-ciano-2-formil-pirimidin-2’-amidinohidrazom (exemplo 17 g)) são introduzidos numa atmosfera de árgon em 8 ml de metanol abs., juntando-se-lhe 0,3 ml de uma solução metanólica, 5,4 M, de metanolato de sodio. Depois de agitar durante 6 horas, a 50°, a mistura reaccional é arrefecida ate â temperatura ambiente, juntando-se-lhe 86,9 mg (l,06 mmoles) de hidrocloreto de etilamina. A mistura reaccional é agitada durante a noite, à temperatura ambiente, juntam-se mais 20 mg (0,24 mmoles) de hidrocloreto de etilamina e continua-se a agitar à temperatura ambiente, durantu 22 horas. Em seguida, aquece-se até 50°, durante mais 1 hora, a solução e arrefecida e a mistura reaccional é concentrada exaustivamente. 0 residuo é dissolvido em água e

pH e ajustado a cerca de 1,5 pela adição de ácido cloridrico IN, a 0°.

Realiza-se a purificação do composto em epigrafe mediante cromatografia sobre Opti-Up sílica-gel.

-RMN (DMS0-d₆):^= 9,30 (d, 1H); 8,49 (d, 1Ή); 8,36 (s, 1H); 3,57 (m, 2H); 1,24 (t, 3H).

Exemplo 20

Dihidrocloreto de 4-(N-n-propilamidino)-2-formilpirimidin-2'-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida ho exemplo 19, obtém-se o composto em epigrafe a partir de hidrocloreto de 4-ciano-2-formilpirimidin-2’-amidinohidrazona (exemplo 17 g)), apos um tratamento com metanolato de sédio e hidrocloreto de n-propil amina»¹

Sl-RMN (DMSO-d₆):^= 9,29 (d, 1H); 8,49 (d, 2H); 8,37 (s, 1H); 3,53 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).

Exemplo 21

Hidrocloreto de 4-(N-hidroxiamidino )-2-f ormilpiriniidin-2 ’ -amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 19, obtém-se o composto em epígrafe a partir de hidrocloreto de 4-ciano-2-formilpirimidin-2'-amidinohidrazona (exemplo 17g)), após um tratamento com metanolato de sódio e hidrocloreto de hidroxilamina.

•Sí-RMN (DMSO-d₆):^= 12,67 (s, OH); 8,85 (d, 1H); 8,26 (s, in); 7,82 (d, 1H).

ExeAplo 22 di-p-toluenossulfonato de l-hidroxi-3-(2’-amidino-6*-piridilme t ilideno-amina)-guanidina

Uma solução de 1,99 S (0,0076 mole) de toleunossulfonato de l-amino-3-hidroxi-guanidina em 4 ml de água, e adicionada a uma solução de 2,2 g (0,0076 mole) de hidrocloreto de 2-amidino-6-formilpiridin-dietil-acetal (exemplo 9b) em 15 ml de metanol e, após a adição de 3,7 ml de ácido clorídrico 2N.¹, a mistura reaccional e aquecida ate 70°, durante 1 hora. Depois do arrefecimento, concentra-se, por evaporação e dissolve-se o residuo num pequeno volume de etanol, filtra-se o material que não dissolveu e concentra-se de novo o residuo, por evaporação^

- ..'XÍA produto bruto e purificado mediante cromatografia sobre Amberlite XAD 1180 (eluente: :água) e, seguidamente e recristalizado a partir de etanol/éter.

P.F. = 230-235° (decomposição).

Exemplo 23

Dihidrocloreto de 2-(N-metoxiamidino)-6-formilpiridin-2’-amidinohidrazona

0,85 g (0,0038 mole) de hidrocloreto de 2-ciano-6-f ormilpiridin-2 ·-amidinohidr azo na é adicionado, à temperatura ambiente, a uma solução de 0,17 g (0,0076 átomo-grama) de sódio, em 6 ml de metanol abs., e a suspensão avermelhada ó agitada, à temperatura ambiente durante 12 horas. Junta-se ao iminoéter formado desta suspensão, in situ, 0,63 g (0,0076 mole) de hidrocloreto de 0-metilhidroxilamina, e a mistura reaccional e agitada, à temperatura ambiente, durante mais 12 horas e, em seguida ó filtrada. 0 filtrado é concentrado, por evaporação e o residuo é dissolvido num pequeno volume de etanol e á novamente filtrado. Após adição de ácido clorídrico etanólico o composto em epígrafe separa-se por cristalização.'

P.F. = 230-234°.

composto de partida e preparado da seguinte forma:

(a) Hidrocloreto de 2-ciano-6-formilpiridin-2¹-amidinohidrazona ml de ácido clorídrico 2N são adicionados, gota a gota, a uma solução de 3,09 S (θ,022 mole) de hidrogenocarhonato de aminoguanidina, em 15 ml de água (desprendimento de C0₂). A esta solução juntam-se 3,0 g (θ,022 mole) de 2-ciano-6-formilpiridina, dissolvidos em 15 ml de metanol, e a mistura reaccional é aquecida atá 70°, durante 1 hora. Depois do arrefecimento separa-se o composto em epígrafe, por filtração, lava-se com um pequeno volume de metanol/água (l:l) e seca-se.

P_eF. = 295-298°.

Exemplo 24

Dihidrocloreto de 2-(N-aminoamidino)-6-formilpiridin-2’-amidino-hidrazona

Procedendo de maneira análoga à indicada no exemplo 23, faz-se reagir o imino-éter formado como composto intermédio com dihidrocloreto de hidrazina obtendo-se o composto em epigafe, com ponto de fusão de 245-248°.

<·.*

-59Exemplo 25

Dihidrocloreto de 2-(4 ’ ,5 ' -dihidraànidazol-2 ’ -il)-6-f ormilpiridin-2 ’ -amidinohidrazona

Procedendo de forma análoga à referida no exemplo 23, faz-se reagir o imino-eter formado como composto intermediário com dihidrocloreto de 1,2-diaminoetano, obtendo-se o composto em epigrafe.'

P.F. = 310-313°.

Exemplo 26

Tetrahidrocloreto de 2-(N-hidroxiamidino)-6-formilpiridin-2’-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à mencionada no exemplo 23, faz-se reagir o imino-áter formado como composto intermediário com hidrocloreto de hidroxilamina, obtendo-se o composto em epigrafe.

P.F. = 260-263° (o produto final contem 3 moles de água).

-6ο-

Exemplo 27

Dihidrocloreto de l-amino-3-(2'-amidino-6’-piridilmetilidenamino)-guanidina

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 22, faz-se reagir ó hidrocloreto de 2-amidino-6-formilpiridin-dietilacetal (exemplo 9b)) com um excesso quíntuplo de hidrocloreto de 1,3-diaminoguanidina, obtendo-se o composto em epigrafe.

P.F. = 250-253°.

Exemplo 28

Trihidrocloreto de 1,3-bis-(2 *-amidino-6*-piridiImetilidenamino)-guanidina

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 22, faz-se reagir o hidrocloreto de 2-amidino-6-formilpiridin-dietilacetal (exemplo 9b)) com 0,5 equivalente de hidrocloreto de 1,-3-diaminoguanidina, obtendo-se o composto em epigrafe com ponto de fusão de 260-265°.

Dihidrocloreto de N-(3-propionilfenil-2’-amidinohidrazona)guanidina

Utilizando-se como composto de partida, 3-aminopropiofenona e hidrogenocarbonato de aminoguanidina, obtém-se o composto em epígrafe, procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 13, passando por hidrocloreto de 3-aminopropiofenon-2’-amidinohidrazona.

Exemplo 29a)

Dihidrocloreto de N-(3-propionilfenil-2*-amidinohidrazona)guanidina

Procedendo de maneira análoga a referida no exemplo 15, prepara-se o composto em epígrafe utilizando 3-guanidinopropiofenona e hidrogenocarbonato de aminoguanidina como compostos de partida.

Exemplo 30

Dihidrocloreto de N- (3-isobut iro ílfenil-2 ·-amidinohidrazona ) guanidina

Utilizando como compostos de partida, 3-aminoisobutirofenona © hidrogenoc.arbonat o de aminoguanidina, obtem-se o composto em epigrafe analogamente ao processo do exemplo 13, passando por hidrocloreto de 3-aminoisobutirofenon-2’-amidinohidrazona.

Exemplo 30a)

Dihidrocloreto de N-(3-isobutiroílfenil-2’-amidinohidrazona )guanidina

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 15, prepara-se o composto em epigrafe, utilizando 3-guanidinoisobutirofenona e hidrogenocarbonato de aminoguanidina como compostos de partida.’

Exemplo 31

Dihidroc loreto de 2-amidin.o-6-acetilpiridin.-2 ¹ -amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 8a e 8, prepara-se o composto em epigrafe, utilizando 2-ciano-6-acetilpiridina como composto de partida.

Exemplo 32

Dihidrocloreto de 2-amidino-6-propionilpiridin-2¹-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga a referida no exemplo 8a) e 8, prepara-se o composto em epigrafe, utilizando 2-ciano-6-propionilpiridina como composto de partida.

Exemplo 33

Dihidrocloreto de 2-amidino-6-isobutiroílpiridin-2’-amidino hidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 8a) e 8, prepara-se o composto em epigrafe, utilizando 2-ciano-6-isobutiroílpiridina como composto de partida.

Exemplo 3^

Dihidrocloreto de 4-amidino-2-acetilpiridin-2’-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 8a) e 8, prepara-se o composto em epigrafe, utilizando A-ciano-2-acetilpiridina como composto de partida.

Exemplo 35 ,·.

Dihidrocloreto de 4-amidino-2-propionilpiridin-2'-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 8a) e 8, prepara-se o çomposto em epigrafe, utilizando 4-ciano-2-propionilpiridina como composto de partida.

Exemplo 36

Dihidrocloreto de 3-propionilbenzamidin-2¹-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 3a) e 3, prepara-se o composto em epigrafe, utilizando 3-propionilbenzonitrilo como composto de partida.

Exemplo 37

Dihidrocloreto de 3-Isobutiroílbenzamidin-2’-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à mencionada nos exemplos 3a) e 3, prepara-se o composto em epígrafe, utilizando 3-isobutiroílbenzonitrilo como composto de partida.

Exemplo 38

Dihidrocloreto de 2-amidino-4-formilpirimidin-2'-amidinohidrazona

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 17, prepara-se o composto em epigrafe utilizando hidrocloreto de 2-ciano-4-formilpirimidin-2* -amidinohidrazona como composto de partida.' Obtem-se o composto de partida a partir de 2-ciano-4-metilpir±m±d±na mediante oxidação com óxido de selénio e reacção de 2-ciano-4-forrailpirimidina resultante com hidrogeno-carbonato de aminoguanidina.

' · - A'

Exemplo 39

Podem preparar-se cápsulas, cada uma das quais contém 0,25 g de composto activo, por ex. , μπι dos compostos preparados nos exemplos 1 a 38.

A preparação realiza-se da seguinte maneira:

Composição (para 5000 cápsulas) composto activo 1250 g talco 180 g amido de trigo 120 g estearato de magnésio 80 g lactose 20 g

Fazem-se passar as substâncias pulverulentas através de um crivo com malbas de 0,6 mm de largura e misturam-se as substâncias. Introduzem-se porções indoviduais de 0,33 g da mistura obtida em cápsulas de gelatina mediante uma aparelhagem para o enchimento de cápsulas.

Claims (8)

13. - Processo para a preparação de compostos de fórmula I

VA (I).

em que A representa uma ligação simples ou um grupo NR?;

X^, Xg, X^ ® Xjip independen te mente um do outro, representam CH ou N, com a condição de que pelo menos dois dos grupos X^ a X^ signifiquem CH; Y representa NRg ou -caso A represente uma ligação simples - também representa oxigénio;

Z representa NR^, 0 ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, hidróxi eterifiçado ou esterificado ou amino insubstituido ou mono- ou di-subst it.uido; os radicais Rg, R^, Rjp Rej, R?, Rg e R^, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, em conjunto, também representam alcileno; e Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, arilo, carboxi livre ou modificado na sua função, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado amino insubstituido ou mono- ou di-substituido, e dos seus tautómeros ou dos seus sais, caracterizado por

a) se condensar um composto de fórmula II em que o grupo CW^Wg representa carbonilo, carbonilo modificado na sua função ou carbonilo protegido, com uma amina de fórmula III (III) ou

b) para a preparação de compostos de fórmula I, em que A representa um grupo -NR^- se fazer reagir um composto de fórmula IV r₇hn.

y\ (IV)

MT com um reagente capaz de converter o grupo -NHR? numa guanidina de fórmula I, ou

c) para a preparação de compostos de fórmula I, em que A representa uma ligação simples, num composto de fórmula VI (VI) em que representa um radical convertivel numa amidina ou num composto de carbamoilo de fórmula I, se converter o radical no grupo -C(=Y)NR^R₂; sendo que nos referidos compostos de partida de fórmulas II a VI, os símbolos A,

X^, X₂9 X^, X^, Y, Z e R^ a R?, têm os significados referidos na fórmula I e, caso se desejar, se transformar um composto obtido, de fórmula I, num outro composto de fórmula I e/ou caso se desejar, se converter um sal obtido no composto livre ou num outro sal e/ou, caso se desejar, se converter num sal um composto livre obtido, de fórmula I, capaz de formar sais.

2^/ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, e seus tautómeros ou sais, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NR?; X^, X_g^ X^ e X^, independentemente um do outro, representam CH ou N, com a condição de que pelo menos dois dos grupos X^ a X^ representem CH; Y representa NRg ou - caso A representar uma ligação simples - também representa 0; Z representa NR_Q, 0 ou S; Rj representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, alcoxi inferior ou amino; os radicais R₂, R^_$ r^, _{r r}

Rg e R^, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, em conjunto, também podem significar -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)^; e R^ repre senta hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, amino ou um grupo em que A’, X^, X’₂, X'^, X·^, Y', R^, R’₂ e R»₃ têm os significados 'dos radicais correspondentes, A, X^, X₂, X^, Xjj, Y, R-jj R₂ θ R^.

3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, seus tautómeros ou seus sais, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH; os radicais ^Xl’ ^X2* ^X3 ® ^X4 ^{os s}®S^uiⁿ^®^s significados:

-Ί2-

Xi = Xz = Xz = Xu = CH Xi = N, Xz = Xz = X« = CH Xz = N, Xi = Xz = X_u = CH Xz = N, Xz = Xz = Xu = CH Xu = N, Xi = Xz = Xj = CH Xi = Xz - N, Xz = Xu = CH Xj = Xz = N, Xz = Xu = CH Xi = Xu - N, Xz = Xz = CH;

Y representa NRg ou - caso A represente uma ligação simples - também representa 0; Z representa NR^, 0 ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, alcoxi inferio:? ou amino; os radicais R^, R^, Rg e R^, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, em conjunto, também podem significar -(CH₂)₂~;

R^ e Rj. significam hidrogénio e Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi,amino, 3-amidinofenilmetilidenoamino ou 2-amidino-6-piridilmetilidenoamino.

4- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, seus tautómeros ou sais, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH; em que (a) X^, X₂,

X^ e X^ significam CH, ou (b) X^ representa N e X^, e X^ representam CH, ou (c) X₂ representa N e X^, X^ θ X^ significam CH, ou (d) X^ e X^ representam N e X₂ θ X^ sign:. ficam CH; Y representa NRg ou - caso A represente uma ligação simples - também significa 0; Z representa NH ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, alcoxi inferior ou amino; os radicais R₂, R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ e Rg, em conjunto, também representam -(CH₂)₂;

R^ e Rj. representam hidrogénio e Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, amino, 3-amidinofenilmetilideno-73- amino ou 2-amidino-ó-piridilmetilidenoamino.

5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, seus tautómeros ou sais, em que A represente uma ligação simples ou um grupo NH; em que (a) X^,

X₂, X^ ^e X4 significam CH, ou (b) X^ representa N e X₂, X^ e X^ representam CH; ou (c) X₂ representa N e X^, X^ e X^ representam CH, ou (d) X^ e X^ representam N e X% e X^ representam CH; Y representa NH ou - caso A represente uma ligação simples - também significa 0; Z representa NH ou S; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ou amino; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R,,, R^ e R^ representam hidrogénio e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi ou amino.

65. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, seus tautómeros ou sais, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NR?, Xj. , X₂, X^ © X^, independentemente uns dos outros, representam CH ou N, com a condição de que pelo menos dois dos grupos X^ a X^ representem CH; Y representa NRg ou - caso A represente uma ligação simples - também significa oxigénio; Z representa NR9, 0 ou S; os radicais R^, R₂, R^, R^, R^, R?, Rg e R^, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio pu alquilo inferior e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, amino ou 3-amidinofenilmetilidenoamino.

7-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de formula I, seus tautómeros ou sais, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH; os radicais X^, X₂, X^, e X^ tem os seguintes significados:

Xi = Xz = Xi « Xu = CH Xi s N, Xz = Xi = x« s CH Xz = N, Xi « Xi - Xu = CH Xi = N, Xi = Xz = X4 s CH Xi = Xz = N, Xi = Xm s CH Xi = Xi = N, Xz = Xu = CH Xi = Xu = N, Xz = Xi - CH

Y representa NRg ou - caso A representar uma ligação simples - também representa 0; Z representa NR^, 0 ou S; os radicais R^_p R₂, R^, Rg e R^, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo inferior, R^ e R,j representam hidrogénio, e Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, amino ou 3-amidinofenilmetilidenoamino.

85. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, seus tautómeros ou sais, em que A representa uma ligação simples ou um grupo NH; e X₂, independentemente um do outro, representam CH ou N, com a condição de que pelo menos um dos grupos X^ e X₂ signifique CH; X^ e X^ representam CH; Y representa NH ou, caso A significar uma ligação simples, também representa oxigénio; Z representa NH ou S; o radical R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^, R₂, R^ e R^ representam hidrogénio e Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi ou amino.

9-.' - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-Yonnilbenzamidin-2’-amidino-hidrazona ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável/

-7510®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-acetilbenzamidin-2'-amidino-hidrazona ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.¹

115. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,3-bis-(3¹-amidinobenzilidenoamino)-guanidina ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável,

125. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-amidino-6-formilpiridin-2¹-amidino-hidrazona ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável.

13^δ· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-hidroxi-3-(2’-amidino-6’-piridilmetilidenoamino)-guanidina ou um dos seus sais, farmaceuticalente aceitável.

l4 5. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, contendo como substância activa pelo menos um dos compostos indicados nas reivindicações 1 a 13, caracterizado por se processar o referido composto activo com pelo menos um veiculo farmacêutico.