DE2309260A1 - Substituierte guanylhydrazone von alkylarylketonen - Google Patents

Substituierte guanylhydrazone von alkylarylketonen

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DE2309260A1 DE19732309260 DE2309260A DE2309260A1 DE 2309260 A1 DE2309260 A1 DE 2309260A1 DE 19732309260 DE19732309260 DE 19732309260 DE 2309260 A DE2309260 A DE 2309260A DE 2309260 A1 DE2309260 A1 DE 2309260A1
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Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Substituierte Guanylhydrazone von Alkylarylketonen
Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wertvolle Guanylhydrazone der allgemeinen Formel
,(I) \/r^\-C»N-NH-C-NH-R^
in der
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
für eine der folgenden Gruppen steht:
Alkyl,
Alkylaminoalkylen, worin die endständigen Alkyl-
reste auch in Form einer, 5 bis gliedrigen Ringes vorliegen können,
Alkylamino,
Arylamino,
Arylalkylenamino, Aryloxyalkylenamino,
und R2. die folgende Bedeutung hat:
Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkylcn oder Aryloxyalkylen,
wobei in den angegebenen Bedeutungen für Rp und R7. die Alkyl gruppe oder der Alkyl- bzw. Alkylenanteil der Gruppe jev.'eilr;
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1 bis 4- Kohlenstoffatome in unverzweigter oder verzweigter Kette aufweisen kann und die Arylgruppe oder der Arylanteil der Gruppe, die bzw. der vorzugsweise aus dem Phenylrest besteht, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis '+ Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder aus dem Rest eines 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ringes mit 1 oder 2 Heteroatomen gebildet wird, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Dabei können R^, Rp und R- innerhalb der für diese Symbole angegebenen Bedeutungen gleich oder verschieden sein.
Wie aus der allgemeinen Formol 1 ersichtlich ist, kann die Rp-CO-NH-Gruppierung in ortho-, meta- oder para-Stellung zur Guanylhydrazongruppierung stehen. Die para-Stellung wird jedoch bevorzugt.
Als Alkylaminoalkylen-Gruppe (Rp) kommt vorzugsweise die Diäthylaminomethylen- und-äthylen-Gruppe in Betracht.
Der als Arylrest bevorzugte Phenylrest kann unsubstituiert sein oder durch ein, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der vorgenannten Art (Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome) substituiert sein, z.B. durch 3 flethoxypruppen. Dor 'j> odor f. gliedrigp heteroeyrl i r.ehe Ring ")' ·■ 1 hi;-, 2 lic toroa torn ο η besteht bei ι\ ρ i ο 1 swe i s r au r β ein °,y r i. <i i η ι - i η ρ.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen i'Orrnel J t';eni?i.ß der Erfindung und deren Sänreadditionssalze besitzen wertvolle pharmakolop:ische Eigenschaften. So bewirken sie nach Applikation am Meerschweinchen eine z.T. vollständige Depletion der myokardialen Katecholaminspeicher. Außerdem besitzen sie eine niedrige Toxizität. Sie sind daher als Arzneimittel verwendbar.
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Die erfindungsgemäßen neuen Guanylhydrazone können air solche, vorzugsweise jedoch in Fonri ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt ,r.ur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu
verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungren,
wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel II
CO-R.
(II)
in der R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, rr.it einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel III
HpN-NH-C-NH-R, NH
(III)
in der R, die oben angegebene Bedeutimg hat, nach folgendem
Reaktionsschema hergestellt werden:
Rp-C-NH
H
O
CO-R.
HpN-NH-C-NH-Kx
NlI
UJ
C= H-IiH-C-NH-R.
I
NH
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bevorzugt in Anwesenheit von Alkohol und Wasser als Lösungsmittel und einer geringen Menge Säure (zur Erzielung eines sauren ph-Bereichs) in der Weise durchgeführt, daß eine Mischung aus etwa 1 Mol des Aminoguanidine, vorzugsweise in Form eines seiner Salze, und etwa 1 Mol des zur Umsetzung benötigten Ketons mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht wird.
Zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R,=H ist, wird das unsubstituierte Aminoguanidin in Fonn eines seiner Salze, vorzugsweise in Form des Hydrocarbonate, eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen so durchgeführt, daß zunächst eine wässrige Aufschlämmung der, Aminoguanidii nsalzes durch tropfenweisen Zusatz von konz. Salzsäure auf einen ph-Wert von 3 eingestellt wird, alsdann zu der Aufschlämmung der Alkohol und das umzusetzende Keton hinzugefügt v/erden und anschließend die so erhaltene Mischung mehrere Stunden, zweckmäßig etwa 2 bis 10 Stunden, und vorzugsweise 3 bis 6 Stunden, am Rückfluß gekocht wird. Auch substituierte Aminoguanidine werden in Form ihrer Salze in einer wässrig-alkoholischen Lösung in der beschriebenen Weise mit dem Keton zur Reaktion gebracht.
Beim Einsatz von Ketonen gemäß der allgemeinen Formel II, die basische Gruppen enthalten, ist es zur Erzielung guter Ausbeuten erforderlich, die Reaktionslösuni1; durch Zufügen von Säure auf einen ph-Bereich von etwa 3 bis 6 einzuntollen.
Die Aufarbeitung und Isolierung des ,jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weire und bietet keine technischen Schwierigkeiten. Sie kann in den meisten Fällen derart vorgenommen werden, daß nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel abgedampft und das als Rückstand im Reaktionsgefcäß verbleibende Reaktionsprodukt durch Umkristallisation gereinigt wird.
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Die hierbei erhaltenen Salze der neuen Verbindungen können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem basischen Mittel. Andererseits können die erhaltenen freien Basen in an sich bekannter Weise durch Auflösen der Verbindungen in einem Lösungsmittel und anschließendes Ausfällen mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit solchen, die - wie Hilogenwarserstoffsäuren - therapeutisch verwendbare Salze ergeben, in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuen Guanylhydrazone gemäß Formel I erforderlichen Ketone der allgemeinen Formel II sind zumeist bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. In der folgenden Zusammenstellung sind einige zur Darstellung dieser Ketone mögliche Arbeitsweisen schematisch skizziert, wobei R- die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht.
a) Aryl (Alkyl)-CO»Hai
bzw. Aryl (Alkyl)-CO-O «Alkyl
H2N
■ Aryl (Alkyl) -CO -IiH
Tt A
-CO-R^
IV
/zz\
-CO-R
1 ; b) Hal-(CHg)n-CO-HaI + IV—»Hal-(CH2)n-CO-NH
j s N
j Hal-(CH2)n-CO·NH-^^-CO'R1 + NH-jH-(CH2)n· CO-NH
ι c) Aryl(Alkyl)-N=C=O + IV—>Aryl(Alkyl)·NH-CO'NH
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Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuen Guanylhydrazone gemäß Formel I als Reaktionspartner für die Umsetzung; mit den Ketonen der Formel II erforderlichen substituierten Aminoguanidine der allgemeinen Formel III können ebenfalls nach den üblichen aus der Literatur bekannten Verfahren gewonnen wer den. Vorzugsweise kann zur Herstellung der Aminoguanidine folgender Weg beschritten werden:
+ CH2S-C-NH-NH0-HJ
ψ Rx-NH-C-NH-NH0-HJ
I '* -CH,SH
NH ° NH
Die Herstellung der neuen erfinduncsgemäßen Verbindungen wird nachstehend beispielsweise näher erläutert:
Beispiel 1
p-(N'-Methylureido)-butyrophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
6,8 g (0,05 Mol) Aminoguanidinhydrocarbonat werden in 95 ml Wasser suspendiert. Der wässrigen Suspension wird tropfenweise konz. Salzsäure zugesetzt,bis ein ph-Wert von 3 erreicht ist. Die dabei entstehende Lösung wird mit 110 ml Äthanol versetzt und zum Sieden erhitzt. Unter Rühren und Sieden am Rückfluß fügt man innerhalb einer Stunde 11 g (0,05 Mol) p-(N'-Methylureido)-butyrophenon (dargestellt durch Umr,efczunp; von Λ-Aminobutyrophenon mit Methylisocyanat) portionsweise- zu. Dann wird noch 10 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Den als Rückstand zurückbleibenden Kristallbrei kristallisiert man aus Isopropanol um. Dar. so erhaltene Produkt der Formel
CH7-NH-CO-NHW7 N>—C=N-NH-C-NH0-HCl
I d
NH
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schmilzt unter Zersetzung bei 202 - 2O3°C.
Beispiel 2
p-(N'-Methylureido)-acetophenon~ A-phenyläthylguanylhydrazon-
hydrochlorid
Eine Mischung aus 4,47 g (0,0233 Mol) p-(N'-Methylureido)-acetophenon, 5 g (0,0233 Mol) 1-Amino-3 (0 -phenyläthyl)guanidinhydrochlorid, 35 ml Äthanol und 15 ml Wasser wird unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt,und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt. Das dabei zurückbleibende braune öl wird durch Ätherbehandlung kristallin. Nach Umkristallisation aus Eisessig/Essigsäureäthylester (1:1) erhält man das Reaktionsprodukt der Formel
• HCl
mit einem Schmelzpunkt von 176-177°C.
Beispiel 3
p-(Diäthylamino-acetamido)-acetophenon-guanylhydrazon-hydro-
chlorid
6,8 g (0,05 Mol) Aminoguanidinhydrocarbonat werden in 95 ml Wasser suspendiert. Der wässrigen Sue-pension wird tropfenweise konz. Salzsäure zugesetzt, bis ein ph-Wert von 3 erreicht ist. Die entstehende Lösung wird mit 25 ml Äthanol vernetzt und zum Sieden erhitzt. Unter Rühren und Sieden am Rückfluß fügt man
innerhalb von einer Stunde 12,4 g (0,05 Mol) p-(Diäthylaminoacetamido) acetophenon (dargestellt durch Umsetzung von p-(Chloracetamido) acetophenon mit Diethylamin) in 70 ml Äthanol
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portionsweise zu. Nach 3-stündigem Kochen am Rückfluß wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Nach Umkrietallisation des dabei erhaltenen Rückstandes aus 90%igem Äthanol erhält man das Reaktionsprodukt der Formel
N-CHo-CO-MW7 λ) C-N-NH-C-NH2 · 2 HCl
NH
Schmelzpunkt: 274-276°C (unter Zusetzung)
Beispiel 4
p-(Diäthylamino-acetamido)-acetophenon-4(pyridyl)methyl-guanyl-
hydrazon-dihydrojοdid
Eine Mischung aus 7,45 g (0,03 Mol) p-(Diäthylamino-acetamido) acetophenon, 8,8 g (0,03 Mol) 1-Amino-3(4'-pyridylmethyl)guanidin-hydrojodid und 40 ml Äthanol wird tropfenweise durch Zugabe von 63%iger Jodwasserstoffsäure auf ph=6 gebracht, ι Dieses Gemisch wird unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluß ge- ! kocht. Nach Abkühlen wird im Vakuum eingeengt. Der schmierige Rückstand wird mit 70 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Die anfallenden Kristalle werden aus Äthanol/Wasser (8:1) umkristallisiert. Man erhält das Reaktionsprodukt der Formel
N-CH0-CO-NH-// V-C=N-NH-C-NH-CH0-T ' N'2HJ d XJ I t d X=zJ
CH, NH 3
Schmelzpunkt: 224-225°C
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: Analog den vorstehenden Beispielen können die folgenden neu-
en Guanylhydrazone aus den entsprechenden Ketonen und Amino-
; guanidinen hergestellt werden:
j Schmelzpunkt
p_(N'-Methylureido)-acetophenon-guanylhydrazon-
; hydrochlorid 196-198° C
hydrochlorid 139° C
hydrochlorid 2/4-5-247° C
guanylhydrazon-hydrochlorid 115-117° C
p-(N'-Phenylureido)-acetophenon-guanylhydrazon-
hydrochlorid
p-(Acetamino)-acetophenon-guanylhydrason-
hydrochlorid
p-(3»z*-»5-Trimethoxyben?;oylamino)-acetophenon-
guanylhydrazon-hydrochlorid
p-(Nicotinoyl-amino)-acetophenon-guanylhydrazon-
hydrochlorid 275-276° C
p-(Diäthylaminoacetamino)-acetophenon- A(2-methoxy-phenoxy)äthyl-guanylhydrazon-dihydro,1odid-
hydrat 155-156° C
(unter Zersetzung^
p-[N(Piperidyl)acetaminoJ-acetophenon-guanyl- 27^-275° C
hydrazon-dihydrochlorid-hydrat (unter Zersetzung^
p-(N'-Methylureido)-acetophenon-^(2-methoxy-
phenoxy)-äthyl-guanylhydrazon-hydrojodid 225-226 C
p-(Diäthylaminoacetamino)-acetophenon-/l(phenyl)- 122-124° C
äthyl-guanylhydrazon-dihydrochlorid-hydrat (unter Zersetzung)
p-(Diäthylaminoacetamino)-acetophenon-benzyl-
guanylhydrazon-dihydro,jodid 236-238° C
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Ai Guanylhydrazone der allgemeinen Formel
    C-N-NH-C-NH-R, NH
    in der
    R^. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp für einen der folgenden Gruppen steht: Alkyl,
    Alkylaminoalkylen, worin die endständigen Alkylreste
    auch in Form eines 5 "bis 7 gliedrigen Ringes vorliegen können,
    Aryl,
    Alkylamino, Arylamino, Arylalkylenamino, Aryloxyalkylenamino,
    und Π, die folgende Bedeutung hat:
    Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkylen oder Aryloxyalkylen,
    wobei in den angegebenen Bedeutungen für Hp und R2, die Alkyl- gruppe oder der Alkyl- bzw. Alkylenantril der Gruppe ,jewcilrs 1 bis 4 Kohlenstoffatome in unvorzwei gter oder ver7.we.int«r Kette aufweisen kann und die Arylgruppe oder der Arylantoil Gruppe, die bzw. der vorzugsweise aus dem Phenr^lrest besteht, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder aus dem Rest eines 5 oder 6 gliedrigen heterocyc-
    A09835/1066 ~ 2 ~
    j liachen Ringes mit 1 oder 2 Heteroatomen gebildet wird, und ·: deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, : dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein : Keton der allgemeinen Formel
    R0-C-NH
    2 «
    in der R^. und Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
    : H0N-NH-C-NH-R-. ,
    ! 2I3
    : NH
    i ■ · -
    1 in der R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder mit ι dessen Salz umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsi produkte in die freien Basen und/oder die freien Basen mit ' Säuren in die entsprechenden Additionssalze überführt.
    )
  3. 3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Guanyl-' hydrazon oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    409835/1066 ^^ ORIGINAL INSPECTED
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