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Substituierte 1 ,2-Diamino-imidazoline (2)
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und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind
neue, therapeutisch wertvolle substituierte 1,2-Diamino-imidazoline (2) der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome,
Trifluormethylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, X für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, und R3 im Falle von
X - Sauerstoff: ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Alkoxygruppe oder einen
der Reste: Amino, Alkylamino, Allylamino, Arylamino oder NH(CH2)n aryl,
im
Falle von 1 - Schwefel: einen der Reste: Amino, Alkylamino, Allylamino, Arylamino
oder -NH-(CH2)n-aryl darstellt, wobei die Arylgruppe oder der Arylanteil des Restes
aus dem Phenyl- oder Naphthylrest gebildet wird und jeweils ein-oder mehrfach durch
Halogenatome oder Alkylreste substituiert sein kann, die Alkylgruppe, der Alkylrest
oder der Alkylanteil des Restes Jeweils aus einer unverzweigten oder verzweigten
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, und n in Verbindung mit einem
unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest den Wert 1,2 oder 3 annehmen
kann, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie das Verfahren zur
Herstellung dieser neuen Verbindungen.
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Die oben angegebene Definition dessen, was mit "Alkyl gruppe", "Alkylrest"
und "Alkylanteil des Restes" gemeint ist, soll als unter den Begriff Alkylanteil
des Restes" fallend auch die Alkoxygruppe einschließen. Die Halogenatome bestehen
vorzugsweise aus dem Chlor- und dem Bromatom.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung,
die Derivate des 1-Acylamino-2-phenylamino-imidazolins (2) darstellen, und deren
Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen
insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften auf und erzeugen nach Applikation an
Ratten mit künstlich hervorgerufenem Hochdruck (Hochdruckratten) eine starke, teilweise
langanhaltende Blutdrucksenkung. Sie sind auch bei peroraler Verabreichung wirksam.
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Außerdem besitzen sie eine niedrige Toxizität. Sie sind daher als
Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des chronischen Hochdrucks gut geeignet.
Darüber hinaus weist eine Anzahl von ihnen eine zusätzliche diuretische Wirksamkeit
auf.
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Die substituierten 1,2-Diamino-imidazoline (2) der allgemeinen Formel
I gemäß der Erfindung können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer Säureadditionssalze,
gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung
von Lösungen für Inåektionszwecke und insbesondere von oral zu verabreichenden pharmazeutischen
Präparaten und Zubereitungen, wie Dragees, Pillen und Tabletten, verwendet werden.
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formal I ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, entweder a) mit einem Säurehalogenid
oder Ester der allgemeinen Formel Hal-CO#R³ bzw. ALkyl-0-CO#R³, worin Hal für ein
Halogenatom, insbesondere für ein Chlor- oder Bromatom, steht, Alkyl einen niederen
Alkylrest darstellt und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) an
Isocyan- oder Isothiocyansäure oder an einen ihrer Ester der allgemeinen Formel
O (bzw. S) = C = N-R4, in der R4 ein Wasserstoffatom oder einen der Reste: Alkyl,
Allyl, Aryl oder - (CH2)n-aryl darstellt und die genannten Reste die oben angegebene
Bedeutung haben, anlagert.
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Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem
Säurehalogenid der allgemeinen Formel Hal-CO.R3 kann durch mehrstündiges Kochen
am Rückfluß (vorzugsweise 2 bis 8 Stunden) in An- oder Abwesenheit eines organischen
Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, durchgeführt werden, wobei das Molverhältnis
der Reaktionspartner etwa 1 : 1 beträgt. Zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs
verwendet man z.B. Natriumcarbonat oder Triäthylamin. Die Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einem Ester der allgemeinen Formel Altyl-O-CO-R3 wird
vorzugsweise so vorgenommen, daß der Ester im Ueberschuß eingesetzt wird. Hierbei
dient das überschüssige Umsetzungsmittel gleichzeitig als Lösungs- bzw.
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Verdünnungsmittel für den Reaktionspartner.
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Die Anlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel II an Isocyan-
oder Isothiocyansäure oder an einen ihrer Ester erfolgt zweckmäßigerweise in Anwesenheit
eines geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran
oder Äther, durch langsames Zutropfen der gelösten Isocyan- bzw. Isothiocyanverbindung
zu der Lösung des umzusetzenden 1-Amino-2-phenylamino-imidazolins (2) der Formel
II unter Rühren und Kühlen auf Temperaturen unterhalb der Rsumtemperatur, beispielsweise
auf 50 bis 150 C und vorzugsweise auf 100 C. Anschließend wird bei Raumtemperatur
noch 2 bis 8 Stunden weitergerührt. Für diese Anlagerungsreaktion wird die Isocyan-
bzw. Isothiocyanverbindung bevorzugt in etwa 10 %igem oberschuß, bezogen auf die
gewählte Menge des Reaktionspartners, eingesetzt.
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Die Aufarbeitung des Jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher
Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können - soweit sie
in Form der Basen isoliert werden - auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure,
sowie
Schwefelsäure.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. durch Nitrosierung
substituierter Phenylamino-imidazoline zu den ?-Nitroso-2-phenylamino-imidazolinen
und anschließende Reduktion, z.B. mit komplexen Metallhydriden, erhalten werden
(DT-OS 2 220 906). Gemäß einer weiteren Anmeldung der Anmelderin können diese Ausgangsverbindungen
Jedoch besonders vorteilhaft nach einem neu aufgefundenen Verfahren durch Umsetzung
von Phenylisocyaniddichloriden mit 2-Amino-äthylhydrazin hergestellt werden. (Die
Herstellung des 2-Aminoäthylhydrazins erfolgt nach Houben-Weyl:" Methoden der organischen
Chemie", Band 10/2 (1967), Seite 20). Die Synthese der Phenylisocyaniddichloride
ist aus der Literatur bekannt (vgl. '§Angewandte Chemie" 79 (1967), Seiten 663 -
680).
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 N-C2(2 ,6DichlorphenyIamino)-imidazolinyl-1-N' methyl-harnstoff 1,9 g
(0,033 Mol) Methylisocyanat werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst
und unter Rühren und Kühlen (Temperatur max. 10° C) in eine Lösung von 7,35 g (0,030
Mol) 1-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
innerhalb von 60 Minuten eingetropft.
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Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch etwa 2 Stunden
rühren und über Nacht stehen. Im Eisbad fallen Eristalle aus, die aus Isopropanol
umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 208 - 2090 C ergeben.
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Ausbeute: 4,8 g (53 % der'Theorie).
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Beispiel 2 N-(2-Phenylamino-imidazolinyl-1)-N'-(2,6-dichlorphenyl)-thioharnstoff
Eine Lösung von 5,8 g (0,0284 Mol) 2,6-Dichlorphenylsenföl in 50 ml abs. Äther wird-unter
Rühren und Kühlen auf 100 C in eine Lösung von 5,0 g (0,0284 Mol) 1-Amino-2-phenylamino-Imi
dazolin in 150 ml abs. Äther innerhalb von 60 Minuten eingetropft. Nach etwa 6 Stunden
weiterem Rühren bei 200 C und etwa 8stündigem Stehen ist das gesamte Reaktionsprodukt
ausgefallen.
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Es wird zur Entfernung von Verunreinigungen mit Isopropanol und anschließend
mit Diisopropyläther ausgekocht.
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Ausbeute: 4,3 g (- 40 % d. Th.) vom Schmelzpunkt 179 - 1800 C u.Z.
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Beispiel 3 1-Formylamino-2(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin (2)
7,35 g (0,03 Mol) 1-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin werden im Gemisch
mit 30 ml Ameisensäureäthylester 6 Stunden am Rückfluß gekocht (Bad 800 C). Nach
etwa 5 Stunden fällt ein Kristallbrei an. Der überschüssige Ameisensäureester wird
abdestilliert. Das Reaktionsprodukt fällt in einer Ausbeute von 6,1 g (75 %) vom
Schmelzpunkt 180 - 1850 C an. Erneute Umkristallisation aus Äthanol erbrachte einen
Schmelzpunkt von 182 - 1840 C.
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Beispiel 4 1-(4-Methyl-benzoylamino)-2-(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-imidazolin
(2) -hydrochlorid
Zu einer Lösung von 6,7 g (0,03 Mol) 1-Amino-2
(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-imidazolin und 4,1 ml (0,03 Mol) Triäthylamin in
30 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 4,6 g (0,03 Mol) 4-Methyl-benzoyl-chlorid
in 30 ml Methylenchlorid innerhalb einer Stunde unter Rühren und Kühlen bei einer
Ree,menperatur von etwa 150 C eingetropft. Des Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde
bei Raumtemperatur weitergerührt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach beendeter
Reaktion extrahiert man das Gemisch 3 x mit Je 50 ml Wasser. Die getrocknete organische
Phase wird eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit
Chlorwasserstoff-gesättigtem Äther versetzt (bis zur Erzielung eines pH-Wertes von
1) und anschließend mit Äther ausgefällt. Das mehrfach in Äthanol gelöste mit Essigester
gefällte Produkt schmilzt nach Isolierung und Trocknung bei 276 - 2780 C.
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Ausbeute: 5,9 g (52 % d. Th.) Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden
die folgenden Verbindungen Nr. 5 bis 27 synthetisiert:
| Beispiel R¹ R² R³ X Salz/Base Fp. ° C |
| Nr. |
| 5 2-Cl 6-Cl -CH3 O Base 162 - 164 |
| 6 2-Cl 6-Cl 2,6-Cl2-Phenyl O #HCl 280 - 281 u.Z. |
| 7 2-Cl 6-Cl -OC2H5 O #HCl 211 - 212 u.Z. |
| 8 2-Cl 6-Cl -NH2 O Base 201 - 202 u.Z. |
| 9 2-Cl 6-Cl -NH-# O #HCl#H2O 161 - 162 u.Z. |
| 10 2-Cl 6-Cl -NH-CH2-CH2-# O Base 173 - 174 |
| 11 2-Cl 6-CH3 -NH-CH3 O Base 172 |
| 12 H H -NH-CH3 O #HCl 214 - 215 |
| 13 H 2-Cl -NH-CH3 O #HCl 194 - 195 |
| 14 2-Cl 6-Cl -NH-# S #HCl#H2O 207 - 208 |
| 15 2-Cl 6-Cl -NH-Naphthyl (α) S #HCl 220 - 221 |
| 16 H H 2,6-Cl2-Phenyl-NH- S Base 177 - 179 u.Z. |
| 17 2-Cl 6-Cl -NH-CH(CH3)-# O 1/2#(COOH)2 180 - 181 |
| 18 2-Cl 6-Cl -NH-Naphthyl (α) O Base 166 - 167 |
| 19 H H 2,6-Cl2-Phenyl O #HCl 269 - 270 |
| 20 4-Br H -NH-CH3 O #HCl#11/H2O 165 u.Z. |
| 21 2-CF3 H -NH-CH3 O #HCl 166 - 118 u.Z. |
| 22 4-Cl 2-CH3 -CH3 O #HCl 277 - 278 |
| 23 4-Cl 2-CH3 4-Cl-#-NH- O Base 195 - 196 |
| 24 4-Cl 2-CH3 -NH-CH3 O #HCl#1/2H2O 159 - 160 |
| 25 2-CF3 H -NH-(CH2)2-# S #CH3OH 185 |
| 26 2-Cl 3-Cl -NH-CH3 O Base 210 |
| 27 2-Cl H -NH2 O Base#1/2H2O 198 - 199 u.Z. |