FI91397B - Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91397B
FI91397B FI891361A FI891361A FI91397B FI 91397 B FI91397 B FI 91397B FI 891361 A FI891361 A FI 891361A FI 891361 A FI891361 A FI 891361A FI 91397 B FI91397 B FI 91397B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
compounds
group
Prior art date
Application number
FI891361A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91397C (fi
FI891361A0 (fi
FI891361A (fi
Inventor
Jaroslav Stanek
Joerg Frei
Giorgio Caravatti
Hans-Georg Capraro
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI891361A0 publication Critical patent/FI891361A0/fi
Publication of FI891361A publication Critical patent/FI891361A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91397B publication Critical patent/FI91397B/fi
Publication of FI91397C publication Critical patent/FI91397C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Centrifugal Separators (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

91397
Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratso-nien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena ovat kaavan I
Rj ?* ^5 mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, jossa kaavassa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NR7, X,, X2, X3 ja X4 merkitsevät toisistaan riippumatta ryhmää CH tai N, edellyttäen, että vähintään kaksi ryhmistä X, - X4 on CH, Y on NRg tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NR,, O tai S,
R, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, alempial-koksia tai aminoa, tähteet R2, R3, R4, R5, R7, R8 ja R, merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä tai R, ja Rg voivat merkitä yhdessä myös ryhmää -(CH2)2-tai -(CH2)3— ja R* merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, aminoa tai ryhmää T
V /: (T)
V5 X
jossa A1, X,1, X2', X3', X4', Y', Rj', R2' ja R3‘ on määritelty, kuten vastaavat tähteet A, X,, X2, X3, X4, Y, Rt, R2 • ja R3. Erityisesti keksinnön kohteena ovat menetelmät näi den yhdisteiden valmistamiseksi.
Tautomeerejä voi esiintyä esim. silloin, kun Z on NR, ja R4 ja/tai Rj ja/tai R*; merkitsevät vetyä: 2
Vastaava guanyylitähde, joka on esitetty kaavassa I ryhmällä -N(R4)-C(=Z)-NR5R6, voi esiintyä tällöin myös tauto-meerisissä muodoissa -N=C (-ZH) -NRSR$, -N^) -C(-ZH)=NR« tai -N(R4)-C(-ZH)=NR5.
Eräs toinen esimerkki:
Jos Y on NR* ja jos R, ja/tai R2 merkisee vetyä, niin vastaava amidiinirakenne, joka on esitetty kaavassa I ryhmänä -C(=Y)-NR,Rj, voi esiintyä samoin tautomeerisissä muodoissa -C(-YH)=NR2 tai -C(-YH)=NR,. Ammattimiehelle on tunnettua tällaisten ja samankaltaisten tautomeerien esiintyminen. Kaikki nämä tautomeerit kuuluvat yleiseen kaavaan I.
Artikkelissa I. Antonini et ai., J. Med. Chem. 24, 1181-1184 (1981) kuvataan 6-pyridiini-2-karbotiamidin iminome-tyylijohdannaisia, joilla on kaava X a X* JL^nh* Xk a X*
h2nw/ tai h2n A V N Y
s S
yhdisteinä, jotka valmistettiin ribonukleosidi-difosfaat-tireduktaasi-inhibiittoreita etsittäessä. Nämä yhdisteet eivät vaikuttaneet hiiren P-388-lymfosyyttileukemiaa vastaan. Ne eroavat tämän keksinnön mukaisista, kaavan I mukaisista yhdisteistä siten, että kaavassa I ei Y:lle ole annettu merkitystä rikki, joten yllä mainittujen 6-pyridiini-2-karbotiamidien karbotiamidisubstituentti -(C=S)-NH2 ei kuulu kaavan I piiriin.
Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on tämän hakemuksen puitteissa etenkin seuraavat merkitykset: 3 91397
Etuliite "alkyyli" tarkoittaa korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää tähdettä.
Alempialkyyli on esim. n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li, isobutyyli, sek-butyyli. tert-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli, etenkin etyyli ja ennen kaikkea metyyli.
Edullisesti kaavan I mukaisen yhdisteen tähteessä Rg symbolit A', Xj», X2\ Χ3·, X4\ Y', V, V ja Rs' ovat identtisiä vastaavien tähteiden A, Xi, *2» X3» X4/ Y» Ri» ^ ja R3 kanssa, niin että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat symmetrisiä niiden ryhmittymän -N(Rj) _c (=Z) -N(Rs) - suhteen.
4
Ryhmä T on esim. meta-amidino-(fenyyli tai pyridyyli)-me-tylideeniamino ja ennen kaikkea 3-amidinofenyylimetylidee-niamino, 2-amidino-6-pyridyylimetylideeniamino, 2-amidi-no-4-pyridyylimetylideeniamino, 4-amidino-2-pyridyylimety-lideeniamino tai 4-amidino-2-pyrimidyylimetylideeniamino.
Alkyleeni, joka on muodostettu yhteisesti tähteistä R·]^ ja Rg, on etenkin -(CH2)2- tai -(CH2)3- ja ennen kaikkea -(CH2)2-. Viimeksi mainitussa tapauksessa ryhmä -C(=NRg)-NR^R2 (R2 = H) vastaa 4,5-dihydro-imidatsol-2-yyli-tähdet-tä (= 2-imidatsolinyyli).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja. Esimerkiksi kaavan I mukaiset, emäksisiä ryhmiä sisältävät yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, fumaarihapon tai me-taanisulfonihapon, tai esim. aminohappojen, kuten arginii-nin tai lysiinin kanssa. Useampien emäksisten ryhmien läsnäollessa voidaan muodostaa mono- tai polysuoloja. Kaavan I mukaiset, yhden happaman ryhmän, esim. karboksin, ja yhden emäksisen ryhmän, esim. aminon sisältävät yhdisteet voivat esiintyä esim. sisäisten suolojen muodossa, s.o. zwitterionisessa (kahtaisionisessa) muodossa, tai osa molekyylistä voi esiintyä sisäisenä suolana ja toinen osa normaalina suolana.
Eristämiseen ja puhdistamiseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja, esim. pikraatteja tai perkloraatteja. Terapeuttiseen käyttöön tulevat ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei-toksiset suolat, jotka ovat tästä syystä etusijalla.
91397 5
Rakenteellisten olosuhteiden mukaisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä isomeeriseosten tai puhtaiden isomeerien muodossa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita, etenkin farmakologisesti käyttökelpoisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on voimakas spesifinen estovaikutus S-adenosyylime-tioniinidekarboksylaasi-entsyymiin (SAMDC). SAMDC:llä on tärkeä merkitys avainentsyyminä polyamiinisynteesissä, jota tapahtuu käytännöllisesti katsoen kaikissa nisäkkäiden, mukaanlukien ihmisen soluissa. SAMDC:llä säädetään solun polyamiinikonsentraatiota. Entsyymin SAMDC esto alentaa polyamiinikonsentraatiota. Koska polyamiinikonsentraation aleneminen estää solukasvua, on mahdollista estää sekä eu-karyoottisten että prokaryoottisten solujen kasvua antamalla SAMDC:tä estävää ainetta ja jopa tappaa solut tai estää solujen erikoistuminen (differentioituminen).
Entsyymin SAMDC esto voidaan osoittaa esim. H. G. Wil-liams-Ashmannin ja A. Schenonen julkaisussa Biochem. Bio-phys. Res. Communs. 46, 288 (1972) esittämän menetelmän mukaisesti. Keksinnön mukaisten yhdisteiden ic50-arvot ovat minimaalisesti n. 0,05 μπι.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden eräs toinen etu on siinä, että ne inhiboivat ainoastaan vähäisessä määrin diamiini-oksidaasia verrattuna niiden voimakkaaseen estovaikutukseen SAMDC:n suhteen ja ne ovat hyvin siedettäviä. Diamii-nioksidaasin esto on epäedullista J. Jaennen ja D. R. Morrisin mukaan (Biochem. J. 218, 974 (1984)), koska ne voivat johtaa putreskiinin kasaantumiseen ja epäsuoraan SAMDC-aktivoitumiseen.
Tästä syystä kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esim. hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten tuumorien 6 hoitamiseksi. Ne voivat saada aikaan tuumoriregressioita (taantumisia) ja edelleen estävät tuumorisolujen leviämistä sekä mikrometastaasien kasvua. Edelleen niitä voidaan käyttää esim. prototsooi-infektioiden, kuten esim. trypa-nosomiaasin, malarian tai Pneumocystis carinii'n aiheuttamana keuhkotulehduksen hoitamiseksi.
Selektiivisinä SAMDC-inhibiittoreina kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää joko yksinään tai yhdessä muiden farmakologisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Voidaan ajatella esim. yhdistelmää (a) polyaminobiosynteesin muiden entsyymien inhibiittoreiden, esim. ornitiinidekarbok-sylaasi-inhibiittoreiden, (b) proteiinikinaasi C:n inhibiittoreiden, (c) tyrosiiniproteiinikinaasin inhibiittoreiden, (d) sytokiinien, (e) negatiivisten kasvun säätelijöiden, (f) aromataasi-inhibiittoreiden, (g) antiestrogee-nien tai (h) klassisten sytostaattisten vaikuttavien aineiden kanssa.
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tauto-meerit ja niiden suolat, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NR7, X2, x3 ja X4 merkitsevät toisistaan riippumatta ryhmää CH tai N edellyttäen, että vähintään kaksi ryhmistä Xx - X4 on CH, Y on NR8 tai myös -mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NRg, o * tai S, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, alempialkoksia tai aminoa, tähteet R2, R3' R4' R5' R7' rq ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä tai Rj^ ja Rg voivat merkitä yhdessä myös ryhmää -(CH2)2- tai -(CH2)3- ja Rg merkitsee vetyä, alempialkyy- 91397 7 liä, hydroksia, aminoa tai ryhmää V1 i jossa A', Xj^', X2', X3', X4', Y1 , R^, R2' ja R3' on määritelty, kuten vastaavat tähteet A, X^ X2, x3, x4, Y, r-l, R2 ]a Rg·
Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, tähteillä X^ X2, X3 ja X4 on seuraavat merkitykset: χχ = X2 = X3 = X4 = CH
= N, X2 = X3 = X4 = CH
X2 = N, X1 = X3 = X4 = CH
X3 = N, Χχ = X2 = X4 = CH
X4 = N, Χχ = X2 = X3 = CH
Xx = X2 = N, X3 = X4 = CH
X-L = X3 = N, X2 = X4 = CH
X± = X4 = N, X2 = X3 = CH, Y on NRg tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NRg, 0 tai S, R! merkitsee vetyä, alempi-alkyyliä, hydroksia, alempialkoksia tai aminoa, tähteet ; R2, R3, Rg ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä tai R1 ja R0 voivat merkitä yhdessä myös ryhmää -(CH2)2-, R4 ja R5 merkitsevät vetyä ja Rg merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, aminoa, 3-ami-dinofenyylimetylideeniaminoa tai 2-amidino-6-pyridyylime-tylideeniaminoa.
Ensisijassa etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, (a) Xlf X2, X3 8 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (b) X1 on N ja X2, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (c) X2 on N ja Xp X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (d) X1 ja X4 merkitsevät ryhmää N ja X2 ja X3 merkitsevät ryhmää CH, Y on NRg tai myös -mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, alempi-alkoksia tai aminoa, tähteet R2, R3 ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä tai R^ ja Rg voivat merkitä yhdessä ryhmää -(CH2)2-, R4 ja R5 merkitsevät vetyä ja Rg merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, aminoa, 3-amidinofenyylimetylideeniaminoa tai 2-ami-dino-6-pyridyylimetylideeniaminoa.
Ennen kaikkea etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, (a) Xj, x2, x3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (b) X1 on N ja X2, x3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (c) X2 on N ja Xlf X3 ja x4 merkitsevät ryhmää CH tai (d) X^^ ja X4 merkitsevät ryhmää N ja X2 ja X3 merkitsevät ryhmää CH, Y on NH tai myös -mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, R^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, alempi-alkoksia tai aminoa, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2, R4 ja Rg merkitsevät vetyä ja Rg merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia tai aminoa.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NR7, X1# x2, x3 ja X4 merkitsevät toisistaan riippumatta ryhmää CH tai N edellyttäen, että vähintään kaksi ryhmistä X^^ - X4 merkitsee ryhmää CH, Y on NRg tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NRg, O tai S, tähteet Rx, R2, R3, R4, Rg, R7, Rg ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä ja Rg merkitsee vetyä, alempi- 91397 9 alkyyliä, hydroksia, aminoa tai 3-amidinofenyylimetylidee-niaminoa.
Etenkin edullisia ovat edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, tähteillä Xl, X2, X3 ja X4 on seuraavat merkitykset:
X1 = x2 = x3 = x4 = CH
Xx = N, X2 = X3 = X4 = CH
X2 = N, X1 = X3 = X4 = CH
X3 = N, Χχ = X2 = X4 = CH
χχ = X2 = n, X3 = X4 = CH
Xx = X3 = N, X2 = X4 = CH
X1 = X4 = N, X2 = X3 = CH, Y on NR8 tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - 0, Z on NRg, 0 tai S, tähteet Ri, R2, R3, Rg ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempial-kyyliä, R4 ja R5 merkitsevät vetyä ja Rg merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, aminoa tai 3-amidinofenyylime-tylideeniaminoa.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissä A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, X! ja X2 merkitsevät toisistaan riippumatta ryhmää CH tai N edellyttäen, että vähintään toinen ryhmistä X! ja X2 merkitsee ryhmää CH, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH, Y on NH tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Rlf R2, R4 ja R5 merkitsevät vetyä ja Rg merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia tai aminoa.
Alaryhminä kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmästä on korostettava seuraavia: (a) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta, (b) kaavan I
10 mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta ja Y on NH, (c) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on NH ja R5 ja Rg merkitsevät vetyä, (d) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X1 on N ja X2, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH, (e) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x·^ x2, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH, (f) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X1 ja X4 merkitsevät ryhmää N ja X2 ja X3 merkitsevät ryhmää CH ja (g) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X·^ ja X2 merkitsevät ryhmää N ja X3 ja x4 merkitsevät ryhmää CH.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea esimerkeissä mainitut erityiset yhdisteet ja niiden suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että
a) kaavan II
V' Ϊ V*
mukainen yhdiste, jossa ryhmä CW1W2 merkitsee karbonyyliä, funktionaalisesti muunnettua karbonyyliä tai suojattua karbonyyliä, kondensoidaan kaavan III
mukaisen amiinin kanssa, tai * 91397 11
b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmää -NR7-, kaavan IV
?3 Rt Rs
Il f <IV> \r mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuntamaan ryhmän -NHR7 kaavan I mukaiseksi guanidiiniksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee yksinkertaista sidosta, kaavan vi R3 Rt* Rs ' \A.Vv\ u i mukaisessa yhdisteessä, jossa W4 merkitsee tähdettä, joka voidaan muuntaa kaavan I mukaiseksi amidiiniksi tai vast, karbamoyyliyhdisteeksi, muunnetaan tähde W4 ryhmäksi -C(=Y)NR1R2, jolloin yllä esitetyissä kaavojen II - VI mukaisissa lähtöaineissa symboleilla A, X1, X2, X3, X4, Y, Z ja Rj^ - R? on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen vapaa, suolan muodostavia : ominaisuuksia omaava yhdiste suolaksi.
Seuraavassa menetelmien a) - c) lähemmässä selityksessä symboleilla A, Χ·^, x2, X3, X4, Y, Z ja Rj - Rg on kaavan I
12 yhteydessä esitetyt merkitykset, mikäli toisin ei ole esitetty .
Menetelmä a):
Funktionaalisesta muunnettuna tai vast, suojattuna karbo-nyylinä CW]W2 mainittakoon esimerkiksi: dialempialkoksime-tyyli, C1-C2-alkyleenidioksimetyyli, dihalogeenimetyyli, dialempialkyylitiometyyli tai C1-C2-alkyleeniditiometyyli.
Menetelmän a) mukainen kondensaatioreaktio tapahtuu sinänsä tunnetuissa hydratsonien muodostusolosuhteissa. Niitä katalysoidaan edullisesti hapolla. Kaavan II mukaisissa yhdisteissä ovat sellaiset suojatut karbonyyliryhmät CV^Wj, sopivia, jotka kondensaation olosuhteissa muuntuvat vapaaksi karbonyyliksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rg merkitsee aminoa, on suositeltavaa käyttää kaavan lii mukaista yhdistettä ylimääränä. Jos käytetään kaavan III mukaisen yhdisteen stökiometrisiä määriä, niin saadaan normaalisti seos, joka koostuu kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa Rg merkitsee aminoa, ja toisesta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa Rg vastaa yllä määriteltyä tähdettä T. Yksinomaan viimeksi mainittuja kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan silloin, kun l ekvivalentti kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen 0,5 ekvivalentin kanssa.
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta ja Y on NH, saadaan esim. siten, että 91397 13 kaavan νιι V' MC\ A /\ ML ' mukainen yhdiste, jossa ryhmällä CW1W2 on kaavan II yhteydessä esitetty merkitys, käsitellään esim. etanolilla ja suolahapolla esim. kloroformissa tai dietyylieetterissä, jolloin muodostuu vastaava iminoetyyliesteri-hydrokloridi, joka voidaan muuntaa halutuksi kaavan II mukaiseksi kar-boksimidiamidiksi esim. saattamalla reagoimaan ammoniakin tai kaavan NHRiR2 mukaisen primaarisen tai sekundaarisen amiinin ja esim. metanolin kanssa.
Eräs toinen mahdollisuus kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on sellainen, että kaavan VII mukainen yhdiste muunnetaan ensin käsittelemällä rikkivedyllä vastaavaksi tionikarboksamidiksi [-C(=S)-NH2]. Viimeksi mainittu voidaan valmistaa myös toisella tavalla analogisesta kar-boksamidista [-C(=0)-NH2] esim. saattamalla reagoimaan La-wewsson-reagenssin [2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-2,4-ditiok-so-l,3,2,4-ditiadifosfetaani] kanssa. Tionikarboksamidit S-alkyloidaan esim. alempialkyylijodideilla ja muunnetaan siten imino-alempialkyylitioliesteri-hydrojodideiksi [~C(=NH)-S-alkyyli · HI], joka voidaan muuntaa helposti halutuiksi kaavan II mukaisiksi karboksimidiamideiksi saattamalla reagoimaan ammoniakin tai vast, kaavan NHRiR2 mukaisten amiinien kanssa (vrt. S. Patai (Ed.), The Chemistry of amidines and imidates, Wiley, Lontoo jne. 1975, ; s. 303 - 304).
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa A merkitsee ryhmää -NR?- ja Y on NRg, ovat sinänsä tunnettuja tai ne valmis- 14
tetaan esim. siten, että kaavan VIII
™\ A /\ f|t ! <VIII)
mukainen yhdiste, jossa ryhmällä CV^Wj on kaavan II yhteydessä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan IX
^Alk *.\L· βΘ V NNHRe mukaisen S-alkyyli-isotiuroniumsuolan kanssa, jossa Alk merkitsee alempialkyyliä ja B® merkitsee anionia, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen guanyyliyhdiste.
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistus on sinänsä tunnettu [vrt. esim. J. Org. Chem. £4, 2702 (1979)]. Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee vetyä ja (a) x4 = N, X-L = X2 = x3 = CH, (b) Xx = X2 = N, X3 = X4 = CH, (C) Xx = X4 = N, X2 = X3 = CH, (d) X2 = X4 = N, Xx = X3 = CH, (e) xx = x3 = N, x2 = X4 = CH, (f) X2 = X3 = N, Χχ =
X4 = CH tai (g) X3 = X4 = N, xi = X2 = CH, voidaan valmistaa esim. vastaavista kaavan X
"\ A A
V' mukaisista syanometyyliyhdisteistä hapettamalla, esim. King-Kröhnke-menetelmän mukaisesti, jossa hapetettava kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ensin J2/pyri- 15 91397 diinin kanssa ja sitten p-nitroso-N,N-dimetyylianiliinin kanssa ja lopuksi hydrolysoidaan suolahapolla (vrt. esim. Houben-Weyl, Band E3, Thieme Verlag Stuttgart, New York 1983, s. 232).
Kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistus on tunnettu. Kaavan X mukainen yhdiste, jossa X2 = X3 = N ja Xj^ = X4 = CH, voidaan valmistaa esim. 5-metyylipyridatsin-3-onista saattamalla reagoimaan PCl5:n tai POCl3:n kanssa ja saattamalla saatu 3-kloori-yhdiste reagoimaan esim. kupari(I)syani-din kanssa dimetyyliformamidissa korotetussa lämpötilassa. Vastaavasti voidaan valmistaa kaavan X mukainen yhdiste, jossa X3 = X4 = N ja X1 = X2 = CH, esim. 6-metyylipyridat-sin-4-onista saattamalla reagoimaan PCl5:n tai POCl3:n kanssa ja saattamalla saatu 4-klooriyhdiste reagoimaan Cu(I)CN:n kanssa DMFissä.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet - etenkin sellaiset, joissa Xl ja X4 merkitsevät ryhmää N ja X2 ja X3 merkitsevät ryhmää CH - voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: Lähtemällä 6-hydroksi-2,4-dimetyylipyrimidiinistä (a) kon-densoimalla selektiivisesti 2-metyyliryhmä bentsaldehydin kanssa, (b) muuntamalla 6-hydroksiryhmä 6-kloorissa kloo-rausaineen, esim. POCl3:n avulla ja (c) poistamalla selektiivisesti 6-kloorisubstituentti pelkistämällä, esim.
• H2/Lindlar-katalysaattorilla (5 % Pd CaC03:n päällä, myrkytetty Pb:llä) saadaan 4-metyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiini. Viimeksi mainitussa 4-metyyliryhmä muunnetaan (d) esim. käsittelemällä metallisella natriumilla ja n-bu-tyylinitriitillä 4-(N-hydroksi-iminometyyliksi) (oksiimi) ja viimeksi mainittu muunnetaan (e) esim. käsittelemällä • POCl3:lla 4-syanoryhmäksl. (f) Saadun 4-syano-2-(2-fenyy-lietenyyli)-pyrimidiinin otsonolyysi tuottaa lopuksi halutun kaavan VII mukaisen yhdisteen.
» 16
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee alempi-alkyyliä, voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaavista kaavan VII mukaisista yhdisteistä, joissa R3 merkitsee vetyä. Esim. tämä onnistuu (a) saattamalla reagoimaan sykloheksyyliamiinin kanssa, käsittelemällä muodostunut atsometiini natriumhydridillä ja dialempialkyyli-sulfoksidilla ja suorittamalla tämän jälkeen hapan hydro-lyysi [ks. Can. J. Chem. 48, 570 (1970)], (b) muuntamalla aldehydi (R3 = H) vastaavaksi 1,2-etyleeniasetaaliksi tai 1,3-propyleeniasetaaliksi ja saattamalla se reagoimaan alempialkyylilitiumin kanssa [ks. J. Org. Chem. ^0, 226 (1965)] tai (c) saattamalla reagoimaan diatsoalempialkaa-nin kanssa, kulloinkin mahdollisesti suojaamalla ensin molekyylin syanofunktio sinänsä tunnetulla syanosuojaryhmäl-lä ja lohkaisemalla se lopuksi.
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistus on sinänsä tunnettu. Siten kaavan Vili mukaiset yhdisteet ja etenkin sellaiset, joissa ja/tai X2 on N, voidaan valmistaa esim. siten, että vastaava kaavan XI
V1
Ha\ A /\
Li ' * mukainen halogeeniyhdiste, jossa Hai merkitsee halogeenia ja ryhmällä CWjV^ on kaavan II yhteydessä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai vast, kaavan R7NH2 mukaisen amiinin kanssa. 1
Kaavan Vili mukaiset yhdisteet, joissa R7 merkitsee vetyä, voidaan valmistaa edelleen esim. vastaavista kaavan VII mukaisista yhdisteistä siten, että ensin saippuoidaan sya-noryhmä karboksiksi ja tämän jälkeen suoritetaan esim.
91397 17
Curtius-hajotus, s.o. karboksiryhmä muunnetaan vastaavaksi atsidiksi ja tämä hajotetaan termisesti. Erittäin yksinkertaisesti tämä reaktio onnistuu silloin, kun suoritetaan muunnettu Curtius-reaktio käyttämällä (CgH50)2P(=0)-N3:a [vrt. Tetrahedron 30, 2151-57 (1974)].
Eräs toinen mahdollisuus kaavan Vili mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R7 merkitsee vetyä, on pelkistää vastaavat nitroyhdisteet.
Kaavan Vili mukaiset yhdisteet, joissa R7 merkitsee alem-pialkyyliä, voidaan valmistaa esim. vastaavista kaavan VIII mukaisista yhdisteistä, joissa R7 merkitsee vetyä, alkyloimalla alkylointiaineilla, esim. alempialkyylijodi-deilla tai -bromideilla.
Kaavan III mukaisten aminoguanidiinien, -virtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistus on sinänsä tunnettu. Amino (tio) virtsa-aineet [= semi(tio)karbatsidit] valmistetaan esim. vastaavalla tavalla kuin vastaavat (tio-)virtsa-aineet. Tällöin käytetään esim. amiinien sijasta vastaavia kaavan H2N-NHR4 mukaisia hydratsiineja ja saatetaan reagoimaan esim. kaavan R5N=O0 tai RgN=C10 mukaisen isosyanaatin, kaavan R5N=C=S tai RgN=C=S mukaisen isotiosyanaa-tin, kaavan R5R6N-COCl mukaisen karbamoyylikloridin tai kaavan R5R6N-CSCl mukaisen tionikarbamoyylikloridin kanssa. Edelleen on myös mahdollista esim. kaavan H2N-NHR4 mukaisen hydratsiinin reaktio asyyli-isotiosyanaatin, esim. asetyyli-isotiosyanaatin kanssa, minkä jälkeen suoritetaan hapan hydrolyysi.
: Kaavan III mukaiset aminoguanidiinit, joissa Z on NRq ja tähteillä R4, Rjj, Rg ja Rg on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, ovat sinänsä tunnettuja ja ne voidaan valmistaa esim. vastaavista kaavan III mukaisista aminotiovirtsa-ai- 18 neista siten, että viimeksi mainitut muunnetaan alkyloi-malla, esim. alkyylitosylaatilla tai -halogenidilla vastaaviksi S-alkyyli-isotiuroniumsuoloiksi ja saatetaan nämä reagoimaan kaavan NHR5R6 mukaisen amiinin kanssa.
Menetelmä b):
Reagensseiksi, jotka pystyvät muuntamaan ryhmän -NHR7 kaavan IV mukaisessa yhdisteessä kaavan I mukaiseksi gua-nidiiniksi, sopivat esim. kaavan V
R\ \-Vj (v) mukaiset yhdisteet, joissa W3 merkitsee funktionaalisesti muunnettua karboksia.
Kaavan V mukaisen yhdistee ryhmä W3 voi merkitä kaavan I mukaisten guanidiinien (Y = NR7) valmistuksessa esim. seu-raavia: © ^
Syano tai -C(=NHR7)-S-alempialkyyli EF\ Kaavan I mukaisten guanidiinien muodostus kaavan IV mukaisten amiinien reaktiossa mahdollisesti mono- tai disubstituoitujen kaavan V mukaisten syaaniamidien (W3 = CN) tai vast, mahdollisesti mono- tai disubstituoitujen kaavan V mukaisten S-alkyyli-tiuroniumsuolojen (W3 = -C(=NHR7)-S-alempialkyyli eP) kanssa on sinänsä tunnettua.
Kaavan IV mukaiset välituotteet valmistetaan esim. siten, että kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa ryhmällä CW1W2 on : kaavan II yhteydessä esitetty merkitys, kondensoidaan kaa van lii mukaisen amiinin kanssa. Tällöin tapahtuva reaktio vastaa yllä esitettyä menetelmää a). Kaavan IV mukaisen välituotteen aminoryhmä NHR7 on tällöin suojattava mahdol- 91397 19 lisesti reaktiolta orgaanisessa kemiassa tavanomaisesti käytetyillä NH2-suojaryhmillä. Kondensaation jälkeen suo-jaryhmä voidaan sitten lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan IV mukainen välituote.
Menetelmä c):
Kaavan VI mukaisissa välituotteissa w4 merkitsee esim. vapaata tai funktionaalisesti muunnettua karboksia, etenkin halogeenikarbonyyliä, syaania, imino-alempialkoksikarbo-nyyliä tai imino-alempialkyylitiolikarbonyyliä.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen ryhmä W4 voi merkitä kaavan I mukaisten amidiinien (Y = NR?) valmistuksessa esim. imino-alempialkyyliesterin (= imino-alempialkyylieetteri) tai imino-alempialkyylitioliesterin happoadditiosuolaa, esim. -C(=NH)-OC2H5 * HCl tai vast. -C(=NH)-SC2H5 * HI tai sya-noa.
Saattamalla kaavan VI mukainen imino-alempialkyyliesteri (suolana) reagoimaan ammoniakin tai primaaristen tai vast, sekundaaristen amiinien kanssa saadaan kaavan I mukaisia substituoimattomia tai vast, mono- tai disubstituoituja amidiineja. Kaavan VI mukaiset syanoyhdisteet voidaan muuntaa mahdollisesti mono- tai disubstituoiduksi kaavan I mukaiseksi amidiiniksi esim. saattamalla reagoimaan alka-limetalliamidin, esim. KNH2:n kanssa tai primaarisen tai j^ekundaarisen (di-)alempialkyyliammoniumhalogenidin, esim. NH3CH3Cl®:n kanssa.
Jos kaavan VI mukainen imino-alempialkyyliesteri saatetaan ‘ reagoimaan a,ω-diaminoalkaanin, esim. 1,2-diaminoetaanin tai 1,3-diaminopropaanin kanssa, niin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa tähteet R: ja Rg merkitsevät yhdessä alkyleeniä.
20
Kaavan VI mukaisen yhdisteen ryhmä W4 voi merkitä valmistettaessa kaavan I mukaisia karbamoyyliyhdisteitä (Y = 0) esim. karboksia, halokarbonyyliä (esim. -C0C1), alempial-koksikarbonyyliä tai syanoa. Mahdollisesti mono- tai di-substituoitujen kaavan I mukaisten karbamoyyliyhdisteiden muodostus vastaavista kaavan VI mukaisista välituotteista, joissa W4 merkitsee karboksia, halokarbonyyliä tai alempi-alkoksikarbonyyliä, saattamalla reagoimaan ammoniakin tai vast, primaaristen tai sekundaaristen amiinien kanssa on sinänsä tunnettua. Kaavan VI mukaiset välituotteet, joissa W4 merkitsee syanoa, voidaan muuntaa mahdollisesti mono-tai disubstituoiduiksi kaavan I mukaiseksi karbamoyyliyh-disteiksi esim. hydrolysoimalla osittain Graf-Ritter-reak-tion mukaisesti tai karboksyylihappoesteri-imidi-suolojen kautta. Syano-välituotteiden hydrolyysin olosuhteet voidaan valita siten, että reaktio katkaistaan amidin vaiheessa. Tähän tarkoitukseen sopii etenkin hydrolyysi hapoilla, jolloin käytetään esim. 80%:ista rikkihappoa (lämmittäen), polyfosforihappoa (110 - 150eC:ssa), bromivety/-jääetikkaa (huoneen lämpötila, muurahaishappo tai ilman liuotinta), HCl-kaasua eetterisessä liuoksessa, minkä jälkeen lisätään vettä tai vesipitoista suolahappoa, tai boo-rihalogenidej a.
Graf-Ritter-reaktion avulla onnistuu myös N-substituoitu-·. jen amidien valmistus kaavan VI mukaisista nitriileistä.
Tätä varten nitriilit saatetaan reagoimaan vahvan hapon, etenkin 85...90%:isen rikkihapon, tai myös polyfosforiha-pon, muurahaishapon, booritrifluoridin tai muiden Lewis-happojen, ei kuitenkaan aluminiumkloridin, läsnäollessa yhdisteiden kanssa, jotka voivat muodostaa happamassa vä-.· naineessa karbeniumioneja, siis esim. olefiinien, kuten propyleenin tai alkoholien, kuten etanolin kanssa.
Karboksyylihappoesteri-imidit saadaan esim. liittämällä alkoholeja happokatalysoidusti kaavan VI mukaisiin nitrii- 91397 21 leihin. Esteri-imideistä saadaan amideja Pinner-lohkaisun mukaisesti hajottamalla termisesti esteri-imidisuolat yli n. 80eC:n lämpötiloissa.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa W4 merkitsee syanoa, voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän a) mukaisesti. Kaavan VI mukaisista yhdisteistä, joissa w4 merkitsee syanoa, voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla tai yllä esitetyllä tavalla muita kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa W4 merkitsee vapaat tai muutoin funktionaalisesti muunnettua karboksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Esimerkiksi saatettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 merkitsee aminoa, reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 merkitsee yllä määriteltyä tähdettä T. Tällä tavalla voidaan valmistaa myös vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka ovat epäsymmetrisiä ryhmittymänsä -N(R4)-C(=Z)-N(R5)- suhteen.
Menetelmän mukaisesti saatavat vapaat kaavan I mukaiset, suolan muodostavia ominaisuuksia omaavat yhdisteet voidaan muuntaa suoloikseen sinänsä tunnetulla tavalla, emäksisiä ominaisuuksia omaavat yhdisteet esim. käsittelemällä hapolla tai niiden sopivilla johdannaisilla, happamia ominaisuuksia omaavat yhdisteet esim. käsittelemällä emäksillä tai niiden sopivilla johdannaisilla.
•
Johtuen kaavan I mukaisten, vapaassa muodossa ja suolan muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai 22 vast, niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös hydraattien muodossa tai niiden kiteet voivat sisältää myös esim. kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.
Keksinnön mukaisesti saatavat isomeerien seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla yksittäisiksi isomeereiksi, rasemaatit esim. muodostamalla suoloja optisesti puhtaiden suolan muodostavien reagenssien kanssa ja erottamalla näin saatava diastereomeeriseos, esim. jakokitey-tyksen avulla.
Yllä esitetyt reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnetuissa reaktio-olosuhteissa ilman liuottimia tai laimenti-mia tai tavanomaisesti liuottimien ja laimentimien, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä käytettyjen reagenssien suhteen ja liuottavat nämä, katalysaat-toreiden, kondensaatioaineiden tai neutralisoivien aineiden läsnäollessa tai ilman näitä, reaktion ja/tai reaktio-komponenttien laadusta riippuen alennetussa, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, esim. n. -70 - n. 190°C:ssa, etenkin n. -20 - n. 150eC:ssa, esim. käytetyn liuottimen ' kiehumispisteessä, atmosfäärisessä paineessa tai suljetus sa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertissä atmosfäärissä, esim. typen atmosfäärissä.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka tuottavat alussa erit-·’ täin arvokkaiksi esitettyjä yhdisteitä.
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joissa lähdetään mielivaltaisessa menetelmän vaihees- 91397 23 sa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tai jossa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai käytetään johdannaisen, esim. suolan muodossa.
Keksinnön kohteena ovat samoin farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät vaikuttavana aineena kaavan I mukaista farmakologisesti vaikuttavaa yhdistettä. Etenkin edullisia ovat enteraaliseen, etenkin oraaliseen, sekä parenteraali-seen käyttöön tarkoitetut valmisteet. Valmisteet sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai etenkin yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu hoidettavasta sairaudesta sekä lajista, iästä, painosta ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät n. 5 % - n. 95 % vaikuttavaa ainetta, jolloin yksittäisannosmuodoissa on etenkin n. 20 % - n. 90%ja ei-yksittäisannosmuodoissa eten-, kin n. 5 % - n. 20 % vaikuttavaa ainetta. Annosyksikkömuo- dot, kuten rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät n.
0,05 g - n. 1,0 g vaikuttavaa ainetta.
Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofili-sointimenetelmien mukaisesti. Näin voidaan saada oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia koostumuksia siten, että vaikuttava aine yhdistetään yhden tai useamman kiinteän kantoaineen kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti haluttaessa mahdollisesti lisäämällä ylimääräisiä apuaineita käsitellään tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti.
24 selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelykset, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, metyyliselluloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyy-litärkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, al-giinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Ylimääräisiä apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli tai sen johdannaiset.
Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti maha-nestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polye-teeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaani-. sissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuok- sia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyylisel-luloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten • vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitse miseksi .
Oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat samoin pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, sekä pehmeät suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbii-tista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. seoksessa täyteaineiden, kuten maissitärkkelyksen, sideaineiden ja/tai liukuaineiden, ku- 91397 25 ten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti sta-bilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nestemäisiin apuaineisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty samoin stabilisaattoreita.
Muita oraalisia käyttömuotoja ovat esim. tavanomaisella tavalla valmistetut siirapit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen esim. suspendoidussa muodossa ja n. 5 - 20 %:n, etenkin n. 10 %:n konsentraatiossa tai vastaavassa konsen-traatiossa, joka tuottaa esim. mitattaessa 5 tai 10 ml sopivan yksittäisannoksen. Edelleen tulevat kysymykseen esim. myös jauhemaiset tai nestemäiset konsentraatit juomasekoitusten valmistamiseksi esim. maidossa. Tällaiset konsentraatit voi olla pakattu myös yksittäisannosmäärinä.
Rektaalisti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, poly-eteeniglykolit tai korkeammat alkanolit.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia parantavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita. Tällöin vaikuttava aine, mahdollisesti yhdessä apuaineiden kanssa, voi esiintyä myös lyofilisaatin muodossa ja se saatetaan liuokseksi ennen parenteraalista käyttöä lisäämällä sopivia liuottimia.
26
Liuokset, kuten niitä käytetään esim. parenteraalisesti, voidaan käyttää myös infuusioliuoksina.
Keksinnön kohteena on samoin menetelmä yllä esitettyjen sairaustilojen hoitamiseksi. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa profylaktisesti tai terapeuttisesti, jolloin ne käytetään etenkin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Tällöin n. 70 kg painavalle annetaan päivittäisenä annoksena n. 0,1 - n. 10 g, etenkin n. 0,5 -n. 5 g tämän keksinnön mukaista yhdistettä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä. Lämpötilat on esitetty celsiusasteina.
Esimerkki 1: 3-formvylibentsamidini-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi
Raakaa 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridia liuotetaan 200 ml:aan 96%:ista etanolia ja tähän seokseen lisätään seos, jossa on 12,3 g (0,1 moolia) aminoguanidiini-sul-faattia, 60 ml vettä ja muutamia pisaroita väkevää rikkihappoa, ja seosta keitetään 15 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytettäessä kiteytyy 20 g tuotetta sulfaattina. Tämä lisätään liuokseen, jossa on 6,3 g (0,15 moolia) NaOH:ta 400 ml:ssa etanolia, ja kuumennetaan 2,5 tunnin ajan 70°:seen. Jäähdyttämisen jälkeen liukenematon materiaali suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia ja se tehdään happamaksi 10%:isella etanolisella suolahapolla. Suodatetaan piimään läpi (Hyflo Super Cel®, Fluka) ja sitten haihdutetaan tyhjiössä alkavaan kiteytymiseen asti. Näin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 206 - 207°.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: 91397 27 (a) Etyyli-3-formyylibentsimidaattl-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 86,7 g (0,662 moolia) 3-formyylibent-sonitriiliä 530 mlrssa abs. eetteriä, lisätään 59,7 ml (1,025 moolia) abs. etanolia ja jäähdytetään 0e:seen. Reaktioliuos kyllästetään kuivalla suolahappo-kaasulla ja sitten sen annetaan seistä kuuden päivän ajan 0*:ssa. Hieno sakka suodatetaan pois ja reaktioliuokseen lisätään 1 1 eetteriä. Tällöin kiteytyy otsikkoyhdiste, sp. 126 - 128° (vaahdoten).
(b) 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridi 21,3 g:aan (0,1 moolia) esimerkin la mukaista iminoeette-riä lisätään 250 ml abs. etanolia ja 250 ml kyllästettyä etanolista ammoniakkiliuosta ja sitten kuumennetaan 3 tunnin ajan 70°:seen. Jäähdyttämisen jälkeen etanoli haihdutetaan pois ja jäännös, joka vastaa raakaa otsikkoyhdis-tettä, saatetaan edelleen reagoimaan.
Esimerkki 2: 3-formyyllbentsamidi-2'-amidinohydratsonl-puolisulfaatti
Liuokseen, jossa on 5,0 g (0,033 moolia) 3-formyylibents-amidia 70 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 4,05 g (0,033 moolia) aminoguanidiini-sulfaattia 20 ml:ssa vettä. Lisätään 3 pisaraa väkevää rikkihappoa ja sitten reaktio-seosta keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytettäessä tuote kiteytyy. Tämä suodatetaan, keitetään etanolin kanssa, jäähdytetään, suodatetaan jälleen ja kiteytetään lopuksi vedestä uudelleen, sp. 270° (haj.).
28
Esimerkki 3; 3-asetyylibentsamidilni-21-amidinohydratsoni-dihydroklorldl 11,4 g (0,05 moolia) esimerkin 3a mukaista iminoeetteriä, 200 ml etanolia ja 125 ml kyllästettyä etanolista ammo-niakkiliuosta keitetään 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 4 N suolahappoon, pestään eetterillä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raaka 3-asetyylibentsamidiini-hydro-kloridi liuotetaan 75 mitään metanolia ja siihen lisätään aminoguanidiini-hydrokloridin liuos (valmistettu 7,5 gtsta (0,055 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 40 mltssa vettä ja 54 mltssa 2 N suolahappoa). Tätä seosta kuumennetaan tämän jälkeen 1,5 tunnin ajan 70®tseen ja sitten se haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 185°.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavastit (a) Etyyli-3-asetyylibentsimldaatti-hydrokloridi
Liuos, jossa on 7,25 g (0,05 moolia) 3-asetyylibentsonit-riiliä 150 mltssa eetteriä ja 4,5 mltssa etanolia, kyllästetään 0"tssa kuivalla suolahappokaasulla ja sitten sen annetaan seistä 2 päivän ajan 0°tssa. Kiteytynyt tuote ' suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanoli/eette- ristä, sp. 110° (haj.).
Esimerkki 4t l-hydroksi-3-(31-amidinobentsylideeni-amino)-quanidiini-dihydrokloridi (= 3-formyylibentsamidiini-21 -(N-hydroksi-amidino)-hydratsoni-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 6,9 g (0,028 moolia) raakaa 3-formyy- li-bentsamidiini-hydrokloridia (valmistettu esimerkissä ib esitetyllä tavalla) 28 mltssa metanolia, lisätään liuos, 91397 29 jossa on 7,3 g (0,028 moolia) l-amino-3-hydroksiguanidii-ni-tolueenisulfonaattia 14 ml:ssa vettä ja 14,5 ml:ssa 2 N suolahappoa, ja kuumennetaan tunnin ajan 70°:seen. Reak-tioseos jäähdytetään, haihdutetaan ja raakatuote kiteytetään uudelleen vesi/etanolista, sp. 248 - 250®.
Esimerkki 5: N,N1-dimetyyliamidinobentsaldehydl-21-amidi-nohydratsoni-dlhydrokloridi
Liuokseen, jossa on 6,71 g (0,049 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 37 ml:ssa vettä ja 53,4 ml:ssa 2 N suolahappoa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 8,11 g (n.
0,05 moolia) N,N1-dimetyyliamidinobentsaldehydiä 80 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta keitetään 30 minuutin ajan palautus jäähdyttäen ja sitten sen annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen raaka-tuote puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite® XAD 1180:ssä (eluointiaineena vesi) ja kiteytetään lopuksi uudelleen 2 N suolahappo/etanolista, sp. 103 - 105®.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) N,N1-dimetyyliamidinobentsaldehydi 10,7 g (0,05 moolia) esimerkin la mukaista iminoeetteriä suspendoidaan 125 ml:aan abs. etanolia ja sitten lisätään hitaasti 125 ml 33%:ista metyyliamiinin liuosta etanolissa (valmistaja: Fluka). 3 tunnin kuluttua 70®:ssa kirkas, vaaleanruskea reaktioseos haihdutetaan, liuotetaan 50 ml:aan 2 N suolahappoa ja pestään eetterillä. Vesipitoinen faasi haihdutetaan ja jäännös, joka vastaa raakaa otsikko-yhdistettä, käsitellään suoraan edelleen.
30
Esimerkki 6: 3-formyylibentsamldilni-tiosemikarbatsoni-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 0,91 g (0,01 moolia) tiosemikarbatsi-dia 5 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa 2 N suolahappoa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,84 g (n. 0,01 moolia) raakaa 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridia (valmistettu esimerkin Ib mukaisesti) 10 ml:ssa metanolia. Tätä seosta kuumennetaan tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista, sp. 210° (haj.). Tuote sisältää 0,5 moolia vettä.
Esimerkki 7: 3-formyyli-N,N-dimetvylibentsamidiini-21-ami-dinohydratsoni-dihydrokloridi-hydraatti
Liuokseen, jossa on 6,6 g (0,049 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 35 mlrssa vettä ja 51 ml:ssa 2 N suolahappoa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 11,7 g (n.
0,05 moolia) raakaa 3-formyyli-N,N-dimetyylibentsamidiini-hydrokloridia 50 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta kuumennetaan 30 minuutin ajan palautusjäähdyttäen ja sitten se haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssä (eluointlaineena vesi), lyofilisaatti-"sp." 80 - 82 *.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 3-formyyli-N,N-dlmetyylibentsamldilni-hydroklorldi 10,7 g (0,05 moolia) esimerkin la mukaista iminoeetteriä . suspendoidaan 125 ml:aan abs. etanolia ja sitten siihen lisätään tipoittain 125 ml 33%:ista dimetyyliamiini-liuos-ta etanolissa. Annetaan reagoida 3 tunnin ajan 70°:ssa, sitten haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan 2 N suo- » 31 91397 lahappoa, pestään eetterillä ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Saatava öljy, joka vastaa raakaa otsikkoyhdistet-tä, saatetaan reagoimaan edelleen puhdistamatta.
Esimerkki 8: 2-amidino-6-formyylipyridilni-2'-amidinohyd-ratsoni-dihydroklorldi ja 2-karbamoyyli-6-formyylipyridii-ni-21-amldlnohydratsoni-dihydrokloridi 12,5 g (0,09 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia liuotetaan 75 ml:aan vettä ja 100 ml:aan 2 N suolahappoa ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on n.
33 g (n. 0,1 moolia) raakaa 2-amidino-6-formyylipyridiini-hydrokloridia 100 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta kuumennetaan 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, sitten se jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään kuumaa 90%:ista etanolia ja jäähdytetään hitaasti. Tällöin kiteytyy 2-karbamoyyli-6-formyylipyridiini-2'-ami-dinohydratsoni-dihydrokloridi, sp. 190°. Se suodatetaan pois, emäliuos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssä (eluointiaineena vesi). Päätuotteena saatu 2-amidino-6-formyylipyridiini-2'-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridi kiteytetään lopuksi uudelleen etanolista, sp. 160°.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 2-amidino-6-formvvlipyridiini-hydrokloridi 2-syano-6-formyylipyridiiniä (16,5 g = 0,125 moolia) liuotetaan 150 ml:aan kuivaa eetteriä ja 150 ml:aan abs. etanolia ja kyllästetään 0e:ssa kuivalla suolahappokaasulla . ja annetaan seistä 44 tunnin ajan 0°:ssa. Punaisenruskea reaktioliuos haihdutetaan kuiviin. Ylimääräisen suolahapon poistamiseksi jäännös liuotetaan vielä kerran absoluuttiseen etanoliin, haihdutetaan uudelleen ja kuivatetaan lo- ♦ 32 puksi suurtyhjiössä. Muodostunut raaka iminoeetteri liuotetaan 100 ml:aan abs. etanolia ja siihen lisätään kyllästettyä etanolista ammoniakkiliuosta (100 ml). Reaktioseos-ta kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, suodatetaan selkeäksi ja suodos haihdutetaan. Jäännöksen liuos 100 ml:ssa 2 N suolahappoa pestään eetterillä, haihdutetaan kuiviin ja kuivatetaan suurtyhjiössä. Näin saadaan raaka otsikkoyhdiste, joka käsitellään suoraan edelleen.
Esimerkki 9: 2-amidino-4-formyylipyridiini-2 *-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridi 11,2 g (0,08 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia liuotetaan 90 ml:aan vettä ja 104 ml:aan 2 N suolahappoa ja sitten lisätään liuos, jossa on 52 g (n. 0,11 moolia) raakaa 2-amidino-4-formyylipyridiini-dietyyliasetaali-hyd-rokloridia 180 ml:ssa etanolia. Muodostunutta seosta kuumennetaan 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös kromatorgrafoidaan Amberli-te® XAD 1180:ssä käyttämällä eluointlaineena vettä. Fraktiot, jotka sisältävät ohutkerroskromatografian mukaan halutun tuotteen, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä, sp. 290® (haj.).
' Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) Etvvli-4-formyyll-2-pyridyyll-imldaatti-dietvvliase-taali-hydroklorldl 27 g (0,125 moolia) 2-syano-4-formyylipyridiini-dietyyli-asetaalia liuotetaan 250 ml:aan kuivaa eetteriä ja 11,25 ml:aan abs. etanolia. Tämä liuos kyllästetään 0®:ssa kuivalla suolahappokaasulla (n. 50 g) ja sitten sitä sekoitetaan tunnin ajan 0e:ssa. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään kylmällä eetterillä ja kuivatetaan, sp. 95 - 97".
91397 33 (b) 2-amldlno-4-formvvllpvrldilnl-dietyyllasetaali-hvdro-kloridi 37,0 g (0,128 moolia) esimerkin 9a mukaista iminoeetteriä liuotetaan 277 ml:aan abs. etanolia ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa 470 ml kyllästettyä etanolista ammo-niakkiliuosta. 2 tunnin kuluttua (70°, palautusjäähdyt-täen) jäähdytetään, haihdutetaan, jäännös liuotetaan 2 N suolahappoon, pestään eetterillä ja lopuksi haihdutetaan vielä kerran kuiviin. Vielä hieman kostea raakatuote käsitellään ilman lisäpuhdistusta edelleen.
Esimerkki 10: 3-amino-l-(31-amldlnobentsylideeni-amino)-Cfuanldlini-dihydroklorldi ja l^-bisQ'-amidinobentsyli-deeni-amino)-quanidiini-trihydrokloridi 1,25 g (0,01 moolia) 1,3-diaminoguanidiini-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:aan vettä ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,84 g (n. 0,01 moolia) raakaa 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridia (esimerkki Ib) 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan. Jäännös otetaan etanoliin, vapautetaan suodattamalla liukenemattomasta materiaalista ja haihdutetaan uudelleen. Muodostunut öljy kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssä vedellä. Fraktiot 10-13 vastaavat 3-amino-l-(3'-amidinobentsyli-deeni-amino)-guanidiini-dihydrokloridia (haj. n. 160e:ssa) ja fraktiot 15 - 20 vastaavat 1,3-bis(3'-amidinobentsyli-deeni-amino)-guanidiini-trihydrokloridi-dihydraattia (haj. n. 180°:ssa).
34
Esimerkki 11: 3-formyyll-N-n-butyyllbentsamidiini-2'-amici inohydratsoni-d ihydroklor id i 1,22 g (0,0099 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia liuotetaan 10 ml:aan vettä ja 10 ml:aan 2 N suolahappoa ja sitten lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on n.
2,4 g (n. 0,01 moolia) raakaa 3-formyyli-N-n-butyylibents-amidiini-hydrokloridia 15 ml:ssa etanolia. Seos jäähdytetään, haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan pylväässä Amberlite® XAD 1180:llä (eluointiaineena vesi). Kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saadaan otsik-koyhdiste, sp. 230°.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 3-formyyll-N-n-butyyllbentsamidiini-hydrokloridl 2,1 g:aan (0,01 moolia) etyyli-3-formyylibentsimidaatti-hydrokloridia (esimerkki la) 15 ml:ssa abs. etanolia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 2,0 ml (0,02 moolia) n-butyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään ja saatetaan reagoimaan suoraan edelleen.
Esimerkki 12: 3-formyyllbentsamldllnl-21 -(N-n-butyyllaml-dlno)-hydratsoni-dlhydroklorldl
Liuokseen, jossa on n. 1,8 g (0,01 moolia) 3-formyyli-bentsamidiini-hydrokloridia (esimerkki Ib), lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,66 g (0,01 moolia) l-amino-3-n-butyyliguanidiini-hydrokloridia 30 ml:ssa 50%:ista etanolia ja lämmitetään 2 tunnin ajan n. 70°:seen (palautusjäähdyttäen). Kirkas reaktioliuos jäähdytetään, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180-pylväässä (eluointiaineena vesi). Fraktiot 14 - 30 91397 35 tuottavat etanoli/eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttä-misen jälkeen otsikkoyhdisteen, jonka hajaantumispiste on 140°.
Esimerkki 13: N-(3-asetyyllfenyyli-21-amidinohydratsoni)-guanidiini-dlhydrokloridi
Suspensioon, jossa on 14,0 g 3-aminoasetofenoni-2'-amidi-nohydratsoni-hydrokloridia 360 ml:ssa etanolia ja 102,8 ml:ssa 0,6 N etanolista suolahappoa, lisätään 15,4 g syaa-niamidia (H2N-CN) ja keitetään 65 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos suodatetaan kuumana, saadut kiteet pestään pienellä määrällä etanolia ja kuivatetaan sitten tyhjiössä 40e:ssa. Näin saadaan otsikkoyhdiste, sp. >250°.
Esimerkki 14: 3-formyyli-N-n-butyylibentsamidiini-21 -(N-n-butyyliamidino)-hvdratsoni-dihvdrokloridi 1,7 g (0,01 moolia) l-amino-3-n-butyyliguanidiini-hydro-kloridia liuotetaan 30 ml:aan 50%:ista etanolia ja sitten lisätään liuos, jossa on n. 2,4 g (0,01 moolia) raakaa 3-formyyli-N-n-butyylibentsamidiini-hydrokloridia (esimerkki 11a) 20 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta kuumennetaan tämän jälkeen tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, haihdutetaan ja kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssä (eluointiaine vesi). Tuotteen sisältävät fraktiot haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä lisäämällä etanolista suolahappoa. Saadaan kiteitä, jotka ovat hyvin hygroskooppisia: 1H-NMR: <$ = o,8 - 1,0 (m, 6H), 1,20 - 1,75 (m, 8H), 3,46 (q, J = 6 Hz, 4H). MS: m/e 317 . (M + 1), 316 (M+), 244, 202, 176 (100 %).
36
Esimerkki 15: N-(3-asetwllfenyyll-21-amidinohydratsoni)-quanidlinl-dlhydroklorldl
Liuokseen, jossa on 1,36 g aminoguanidiini-vetykarbonaat-tia 5 ml:ssa 4,0 N suolahappoa lisätään liuos, jossa on 1,59 g 3-guanidinoasetofenonia [J. Med. Chem. lj), 112 3 (1967)] 10 ml:ssa metanolia ja keitetään 22 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen 50 mlrsta etanolia. Näin saadaan otsikkoyhdiste, sp. >250®.
Esimerkki 16: N-(3-quanidinobentsylldeeniamino)-guanidii-ni-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 2,5 g (10 mmoolia) 3-aminobentsylidee-niamino-guanidiini-dihydrokloridia [ks. Chem. Abstr. 57, 9826a (1957)] 90 ml:ssa abs. etanolia, lisätään 1,5 g syaaniamidia ja 12,5 ml 0,95 N etanolista suolahappoa ja keitetään 89 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan puoleen määrään. Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään pienellä määrällä etanolia ja kuivatetaan. Näin saadaan otsikkoyhdiste, sp. >250°.
Esimerkki 17; 4-amidino-2-formyylipyrimidiini-21-amidino-hydratsoni-dihydrokloridi 100 mg (0,41 mmoolia) 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia liuotetaan 2 ml:aan abs. metanolia, lisätään 100 mg molekyyliseulaa 3 Ä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa argon-atmosfäärissä tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 91 yl n. 5,4 M natriummetylaatin liuosta metanolissa ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 50°:ssa, sitten vielä 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kun reaktio iminoesteriksi päättyy (HPLC-kontrolli) reaktioseok- 91397 37 seen lisätään 24,1 mg ammoniumkloridia (kuivaa) ja sekoitetaan 21 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään toinen annos ammoniumkloridia (11 mg) ja sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan 50°:ssa, imusuodatetaan Hyflo Super Cel®:in (piimää) läpi ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja siihen lisätään 0°:ssa 1,64 ml 0,1 N suolahappoa. "Reverse phase"-kromatografia (käänteisfaasikromatografia) Opti-UP-C12-piihappogeelissä (Antecgel-dodekyylitrikloorisilaani, valm. Antec) vedessä tuottaa veden haihduttamisen jälkeen otsikkoyhdisteen: 1H-NMR (DMSO-dg): 6- 9,30 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (s, 1H) .
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 6-hydroksi-4-metyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiini [vrt. Chem. Pharm. Bull. 13_, 1183 (1965)] 60 g:aan (0,483 moolia) 6-hydroksi-2,4-dimetyylipyrimidii-niä [ks. Tetrahedron 2ϋ>/ 2087 (1979)] 180 ml:ssa asetan-hydridiä lisätään 48,8 ml juuri tislattua bentsaldehydiä ja lämmitetään argon-atmosfäärissä 23 tunnin ajan 130°:seen. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 2 Iraan eetteriä, sekoitetaan tunnin ajan jääjäähdytyksessä ja imusuodatetaan saatu sakka. Keltaisenruskeat kiteet pestään eetterillä ja kiteytetään uudelleen metanolista, sp. 217 -219°.
(b) 6-kloorl-4-metvyll-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiini 212 mg (1 mmoolia) 6-hydroksi-4-metyyli-2-(2-fenyyliete-nyyli)-pyrimidiiniä l mlrssa fosforioksikloridia keitetään typpiatmosfäärissä 35 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan jäähän, vesipitoinen liuos neutralisoidaan natriumhydroksidilla ja uutetaan useita 38 kertoja eetterillä. Eetteriuuteet pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan CaC^rn päällä, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Puhdistus tapahtuu sublimoimalla kuulaputkiuunissa 150°:n uunilämpötilassa ja tyhjiössä (0,1 mm Hg = 0,13 mbaaria). Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 71 - 73°.
(c) 4-metyyll-2-(2-fenyylletenyyli)-pyrimidilnl 13,65 g:aan (59,17 mmoolia) 6-kloori-4-metyyli-2-(2-fenyy-lietenyyli)-pyrimidiiniä 220 mlrssa abs. etanolia lisätään 9,02 ml trietyyliamiinia ja 1,365 g Lindlar-katalysaatto-ria ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kun 1 ekvivalentti vetyä on otettu, hydraus katkaistaan (n. 7,5 tunnin kuluttua), reaktioseos imusuodatetaan Hyflo Super Cel®:in läpi ja haihdutetaan kiertohaihdutti-messa. Kromatografoimalla 2 kertaa piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena kloroformia tai vast, n-heksaani/etik-kaesteriä 5 - 20 % saadaan puhdas otsikkoyhdiste, sp. 65 -67°.
(d) 4-N-hydroksi-imlnometyyli-2-(2-fenyylletenyyli)-pyri-midiini
Asetonilla/kuivajäällä jäähdytettyyn 4-kaulaiseen pulloon, jossa on magneettisekoitin, kaasunsyöttöputki, lämpömittari ja kuivajäällä täytetty jäähdytyssormi, laitetaan typ-piatmosfäärissä 416 ml nestemäistä ammoniakkia. Tähän lisätään typpiatmosfäärissä ja sekoittaen 2,91 g (126,7 mmoolia) pieniksi palasiksi leikattua metallista natriumia ja sitten 100 mg rauta(III)kloridia (vedetöntä). Seosta keitetään 20 minuutin ajan palautusjäähdyttäen (jäähdytys-haude n. 20°). Saadaan mustansininen liuos, johon lisätään 10 minuutin kuluessa 8,16 g (41,16 mmoolia) jauhettua 4-metyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiiniä (3 annoksena).
91397 39
Reaktioseosta keitetään vielä 60 minuutin ajan palautus-jäähdyttäen ja sitten lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 9,7 ml (2 ekvivalenttia) n-butyylinitriittiä. Saadaan punainen liuos, jota keitetään vielä 60 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseokseen lisätään 6,93 g (129 mmoolia) ammoniumkloridia (annoksittain), jäähdy-tyshaude poistetaan ja ammoniakki haihdutetaan pois huoneen lämpötilassa. Kiinteää, harmaata jäännöstä keitetään asetonin kanssa, suodatetaan ja liuos haihdutetaan. Raaka-tuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelissä, ajoaine metyleenikloridi/asetoni 5 - 10 %. Saatu otsikko-yhdiste on molempien oksiimien syn-anti-seos. 1H-NMR (DMSO-dg): 6 = 12,65 ja 12,29 (bs, 1H), 8,94/d ja 8,80/d (1H), 8,15/d ja 7,61/d (1H), 8,09/S ja 7,57/s (1H), 7,97/d ja 7,96/d (1H), 7,31/d ja 7,29/d (1H).
(e) 4-syano-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrlmidlini 425 mg (1,88 mmoolia) 4-N-hydroksi-iminometyyli-2-(2-fenyylietenyyli )-pyrimidiiniä (syn-anti-seos) 4,25 mlrssa POCl3:a kuumennetaan typpiatmosfäärissä tunnin ajan 120°:seen. N. 70°:seen jäähdytetty liuos kaadetaan seokseen, jossa on 50 g jäätä ja 22 ml 28%:ista ammoniakin vesiliuosta, kyllästetään kiinteällä I^COjilla ja uutetaan 3 kertaa etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään neutraa- ♦ liksi, kuivatetaan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan. Puhdistusta varten kiteytetään uudelleen kloroformi/eetteris-tä, sp. 147 - 150° (värittömiä kiteitä).
(f) 4-syano-2-formyylipyridllni . . 2,238 g (10,81 mmoolia) 4-syano-2-(2-fenyylietenyyli)-py rimidiiniä 150 ml:ssa abs. metanolia ja 75 ml:ssa abs. me-tyleenikloridia jäähdytetään -70°:seen. Sen läpi johdetaan niin kauan otsonia, kunnes muodostuu sininen liuos (n. 0,5 40 tuntia). Liuoksen läpi johdetaan typpeä, kunnes ylimääräinen otsoni on poistettu (n. 0,75 tuntia) ja sitten reak-tioseokseen lisätään 3,5 ml dimetyylisulfidia. Liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten se haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Raakatuote puhdistetaan pii-happogeelissä (ajoaine: n-heksaani/etikkaesteri 1:3). 1H-NMR (CDClg): 6= 10,11 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) .
(g) 4-syano-2-formyvllpyridllni-21-amidlnohydratsonl-hyd-rokloridi 207 g:aan (1,49 mmoolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 1,14 ml:ssa vettä lisätään 1,65 ml 2 N HCl:a ja sitten 200 mg (1,5 mmoolia) 4-syano-2-formyylipyrimidiiniä sekä 1,5 ml metanolia. Reaktioseos lämmitetään 70°:seen, jolloin muodostuu kirkas liuos. Annetaan reagoida 45 minuutin ajan tässä lämpötilassa ja sitten reaktioseos haihdutetaan suureksi osaksi ja muodostunut sakka imusuodatetaan. Pestään pienellä määrällä kylmää vettä ja kylmää etanolia ja kuivatetaan otsikkoyhdiste 40e:ssa suurtyhjiössä. 1H-NMR (DMSO-dg): 6= 12,65/bs ja 7,97/bs (NH, vaihto D20:lla), 9,23 (d, 1H), 8,30 (S, 1H), 8,16 (S, 1H).
Esimerkki 18: 4-(N-metyyllamldlno)-2-formyylipyrimidilni-21-amidinohydratsonl-dlhydroklorldi Käyttämällä lähtöaineena 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia (esimerkki I7g) ja metyy-liamiini-hydrokloridia saadaan esimerkin 17 mukaisesti otsikkoyhdiste, XH-NMR (DMSO-dg): δ = 9,30 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,38 (S, 1H), 3,15 (d, 1H).
Esimerkki 19: 4-(N-etyyliamidino)-2-formyylipyrimldiini- 21-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 41 91397 200 mg (0,819 mmoolia) 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia (esimerkki 17g) lisätään argonatmosfäärissä 8 ml:aan abs. metanolia ja sitten lisätään 0,3 ml 5,4 M metanolista natriummetanolaatti-liuosta. Sekoitetaan 6 tunnin ajan 50°:ssa ja sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään 86,9 mg (1,06 mmoolia) etyyliamiini-hydrokloridia. Sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, sitten reaktioseokseen lisätään vielä 20 mg (0,24 mmoolia) etyyliamiini-hydrokloridia ja sekoitetaan vielä 22 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lämmitetään vielä tunnin ajan 50°:seen, sitten liuos jäähdytetään ja seos haihdutetaan suureksi osaksi. Jäännös otetaan veteen ja säädetään pH-arvoon n. 1,5 lisäämällä 1 N suolahappoa 0°:ssa. Otsikkoyhdiste puhdistetaan kromatografoimalla Opti-Up-piihappogeelissä. 1H-NMR (DMSO-dg): δ = 9,30 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
Esimerkki 20: 4-(N-n-propyyliamidino)-2-formyylipyrimidii-ni-21-amidlnohydratsonl-dihydrokloridi
Esimerkin 19 mukaisesti 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridista (esimerkki I7g) saadaan otsikkoyhdiste käsittelemällä natriummetanolaatilla ja n-propyyliamiini-hydrokloridilla, ^H-NMR (DMSO-dg): δ = 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 3,53 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Esimerkki 21: 4-(N-hydroksiamldlno)-2-formyyllpyrimldllnl- 21-amidinohydratsonl-hydroklorldi 42
Esimerkin 19 mukaisesti 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridista (esimerkki 17g) saadaan otsikkoyhdiste käsittelemällä natriummetanolaatilla ja hydroksyyliamiini-hydrokloridilla, ^H-NMR (DMSO-dg): 6= 12,67 (s, OH), 8,85 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (d, 1H).
Esimerkki 22; l-hydroksi-3-(21-amldlno-61-pyridyylimetyli-deenl-amino)-quanidilnl-di-p-tolueenisulfonaattl
Liuokseen, jossa on 2,2 g (0,0076 moolia) 2-amidino-6-for-myylipyridiini-di-etyyliasetaali-hydrokloridia (esimerkki 9b) 15 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 1,99 g (0,0076 moolia) l-amino-3-hydroksiguanidiini-tolueenisul-fonaattia 4 ml:ssa vettä, lisätään 3,7 ml 2 N suolahappoa ja sitten lämmitetään tunnin ajan 70°:seen. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan pieneen määrään etanolia, liukenematon materiaali suodatetaan pois ja haihdutetaan uudelleen. Raakatuote puhdistetaan kromatografoi-malla Amberlite XAD ll80:ssä (eluointiaineena vesi) ja tämän jälkeen kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä, sp. 230 - 235° (haj.).
Esimerkki 23: 2-(N-metoksiamidino)-6-formyylipyrldilnl-21 -amidlnohydratsoni-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 0,17 g (0,0076 g-atomia) natriumia 6 mltssa abs. metanolia, lisätään huoneen lämpötilassa 0,85 g (0,0038 moolia) 2-syano-6-formyylipyridiini-2'-amidino-hydratsoni-hydrokloridia ja punertavaa suspensiota sekoitetaan 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tästä iji situ muodostuneeseen iminoeetteriin lisätään 0,63 g (0,0076 moolia) O-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia ja sekoi- 91397 43 tetaan tämän jälkeen vielä 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös otetaan pieneen määrään etanolia ja suodatetaan vielä kerran. Eta-nolisen suolahapon lisäyksen jälkeen kiteytyy otsikkoyh-diste, sp. 230 - 234°.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (a) 2-syano-6-formyylipyrldlini-21-amldlnohydratsoni-hyd-rokloridi
Liuokseen, jossa on 3,09 g (0,022 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 15 ml:ssa vettä, lisätään tipoittain 22 ml 2 N suolahappoa (C02-kehitys). Tähän liuokseen lisätään 3,0 g (0,022 moolia) 2-syano-6-formyylipyridiiniä liuotettuna 15 ml:aan metanolia ja kuumennetaan tunnin ajan 70e:seen. Jäähdyttämisen jälkeen otsikkoyhdiste suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä metanoli/vettä (1:1) ja kuivatetaan, sp. 295 - 298°.
Esimerkki 24: 2-(N-aminoamidino)-6-formyylipyridiinl-2'-amidlnohydratsoni-dihydrokloridi
Esimerkin 23 mukaisesti välituotteena muodostunut imino-eetteri saatetaan reagoimaan hydratsiini-dihydrokloridin kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 245 - 248°.
Esimerkki 25: 2-(41,51-dihydroimidatsol-2'-yyli)-6-formyy-llpvridilnl-2ll-amidinohydratsonl-dihydroklorldl
Esimerkin 23 mukaisesti välituotteena muodostunut imino-eetteri saatetaan reagoimaan 1,2-diaminoetaani-dihydroklo-ridin kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 310 - 313°.
Esimerkki 26: 2-(N-hydrokslamidino)-6-formyvlipyridiini- 21-amidinohydratsonl-tetrahydroklorldi 44
Esimerkin 23 mukaisesti välituotteena muodostunut imino-eetteri saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-hydroklori-din kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 260 - 263° (tuote sisältää 3 moolia vettä).
Esimerkki 27: l-amino-3-(21-amldino-61-pyridyylimetylldee-ni-amino)-quanidiini-dihydrokloridi
Esimerkin 22 mukaisesti 2-amidino-6-formyylipyridiini-di-etyyliasetaali-hydrokloridi (esimerkki 9b) saatetaan reagoimaan l,3-diaminoguanidiini-hydrokloridin 5-kertaisen ylimäärän kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 250 - 253°.
Esimerkki 28: 1,3-bis(21-amidino-61-pyridyylimetylideeni-amino)-quanldiini-trihydrokloridi
Esimerkin 22 mukaisesti 2-amidino-6-formyylipyridiini-di-etyyliasetaali-hydrokloridi (esimerkki 9b) saatetaan reagoimaan 1,3-diaminoguanidiini-hydrokloridin 0,5 ekvivalentin kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 260 - 265°.
Esimerkki 29: N-(3-proplonyylifenyyli-2'-amidinohydratso-ni)-quanidiini-dihydrokloridi Käyttämällä lähtöaineina 3-aminopropiofenonia ja aminogua-nidiini-vetykarbonaattia saadaan otsikkoyhdiste 3-amino-propiofenoni-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridin kautta esimerkin 13 mukaisesti.
91397 45
Esimerkki 29a: N-(3-propionyylifenyyli-21-amidinohydratso-nl-quanldiini-dihydrokloridi
Esimerkin 15 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 3-guani-dinopropiofenonia ja aminoguanidiini-vetykarbonaattia valmistetaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 30: N-(3-isobutyroyylifenyyli-21-amidinohydrat-sonl)-quanldiini-dihydrokloridl Käyttämällä lähtöaineina 3-aminoisobutyrofenonia ja amino-guanidiini-vetykarbonaattia saadaan 3-aminoisobutyrofeno-ni-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridin kautta esimerkin 13 mukaisesti otsikkoyhdiste.
Esimerkki 30a: N-(3-isobutvroyylifenyyll-2'-amidinohydrat-soni)-guanldiini-dihydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 15 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 3-guanidinoisobutyrofenonia ja amino-guanidiini-vetykarbonaattia.
Esimerkki 31: 2-amldino-6-asetyvllpyridlini-2 *-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2-syano-6-asetyylipyridiiniä.
Esimerkki 32: 2-amidino-6-propionyyllpyrldiini-21-amidino-hydratsoni-dihydroklorldl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2-syano-6-propionyylipyridiiniä.
46
Esimerkki 33: 2-amldino-6-lsobutyrovvlipyridiini-2'-amidi-nohydratsoni-dihydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2-syano-6-isobutyroyylipyridii-niä.
Esimerkki 34: 4-amldino-2-asetyylipyridiini-21-amidinohyd-ratsonl-dlhydroklorldi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 4-syano-2-asetyylipyridiiniä.
Esimerkki 35: 4-amldlno-2-propionyylipyridiini-2'-amidino-hydratsoni-dihydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 4-syano-2-propionyylipyridiiniä.
Esimerkki 36: 3-propionvyllbentsamidiinl-21-amidinohydrat-soni-dihydrokloridl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 3a ja 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 3-propionyylibentsonitriiliä.
Esimerkki 37: 3-lsobutvroyylibentsamidiini-2'-amidinohyd-ratsoni-dihydroklorldi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 3a ja 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 3-isobutyroyylibentsonitriiliä.
Esimerkki 38: 2-amidlno-4-formyyllpyrlmidiini-21-amidino- hydratsoni-dlhydrokloridi 47 91397
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkin 17 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2-syano-4-formyylipyrimidiini-21-amidinohyd-ratsoni-hydrokloridia. Käytetty lähtöaine valmistetaan 2-syano-4-metyylipyrimidiinistä hapettamalla seleenidioksi-dilla ja saattamalla muodostunut 2-syano-4-formyylipyrimi-diini reagoimaan aminoguanidiini-vetykarbonaatin kanssa.
Esimerkki 39: Kapselit, jotka sisältävät 0,25 g vaikuttavaa ainetta, esim. jotakin esimerkkien 1-38 mukaista yhdistettä, valmistetaan seuraavasti:
Koostumus (5000 kapselia) vaikuttavaa ainetta 1250 g talkkia 180 g vehnätärkkelystä 120 g magnesiumstearaattia 80 g laktoosia 20 g
Jauhemaiset aineet seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm, ja sekoitetaan. Seos täytetään 0,33 g:n annoksina kapselintäyttökoneella gelatiinikapseleihin.

Claims (9)

48
1. Menetelmä kaavan I ^3 SU Rs „ laAAa Y !γΐ. I mukaisten farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratso-nien, niiden tautomeerien ja suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NR;, X,, X2, X3 ja X4 merkitsevät toisistaan riippumatta ryhmää CH tai N, edellyttäen, että vähintään kaksi ryhmistä Xt - X4 on CH, Y on NRg tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NR,, O tai S, R! merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, alempial-koksia tai aminoa, tähteet R2, R3, R4, R5, R7, Rg ja R, merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä tai Rj ja Rg voivat merkitä yhdessä myös ryhmää -(CH2)2-tai -(CH2)3- ja Ri merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, aminoa tai ryhmää T n * 1 3 V Υ^-α'-Ϊ „*! (t) xi X ΐ M li jossa A', Xj', X2', X31, X4', Y', R,', R2' ja R3' on määritelty, kuten vastaavat tähteet A, X,, x2, X3, X4, Y, R,, R2 ja R3, tunnettu siitä, että 49 91397 a) kaavan II y ., L-AA, Y V- mukainen yhdiste, jossa ryhmä CW,W2 merkitsee karbonyyliä, funktionaalisesti muunnettua karbonyyliä tai suojattua karbonyyliä, kondensoidaan kaavan III Rl* Rs ΑΛ (iii> HzN C Rs mukaisen amiinin kanssa, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmää -NR7-, kaavan IV ?3 Rl. Rs /\ A AA A. ^ A* mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuntamaan ryhmän -NHR7 kaavan I mukaiseksi guanidiiniksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee yksinkertaista sidosta, kaavan VI χΑΑ Λ 3 (VI) 50 mukaisessa yhdisteessä, jossa W4 merkitsee tähdettä, joka voidaan muuntaa kaavan I mukaiseksi amidiiniksi tai kar-bamoyyliyhdisteeksi, muunnetaan tähde W4 ryhmäksi -C(=Y)NR,R2, jolloin yllä esitetyissä kaavojen II - VI mukaisissa lähtöaineissa symboleilla A, Xw X2, X3, X4, Y, Z ja R, - R7 on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen vapaa, suolan muodostavia ominaisuuksia omaava yhdiste suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden tauto-meerejä ja suoloja, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, tähteillä X,, X2, X3 ja X4 on seu-raavat merkitykset: X, = X2 = X3 = X4 = CH X, = N, X2 = X3 = X4 = CH X2 = N, X, = X3 = X4 = CH X3 = N, X, = X2 = X4 = CH X4 = N, X, = X2 = X3 = CH Xj = X2 = N, X3 = X4 = CH X, = X3 = N, X2 = X4 = CH X, = X4 = N, X2 = X3 = CH, Y on NRg tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NR,, O tai S, Rj merkitsee vetyä, alempi-alkyyliä, hydroksia, alempialkoksia tai aminoa, tähteet R2, R3, Rg ja R, merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä tai R, ja Rg voivat merkitä yhdessä myös ryhmää -(CH2)2-, R* ja R} merkitsevät vetyä ja R6 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, aminoa, 3-amidi-nofenyylimetylideeniaminoa tai 2-amidino-6-pyridyylimety-lideeniaminoa. 91397 51
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden tauto-meerejä tai suoloja, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, (a) Xj, X2, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (b) Xt on N ja X2, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (c) X2 on N ja X,, X3 ja X4 merkitsevät ryhmää CH tai (d) Xj ja X4 merkitsevät ryhmää N ja X2 ja X3 merkitsevät ryhmää CH, Y on NH tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, R, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia, alempialkoksia tai ami-noa, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2, R4 ja Rs merkitsevät vetyä ja R* merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia tai aminoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden tauto-meerejä ja suoloja, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää NH, X, ja X2 merkitsevät toisistaan riippumatta ryhmää CH tai N, edellyttäen, että vähintään toinen ryhmistä X, ja X2 merkitsee ryhmää CH, x3 ja x4 merkitsevät ryhmää CH, Y on NH tai myös - mikäli A merkitsee yksinkertaista sidosta - 0, Z on NH tai S, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R,, Rj, R4 ja Rs merkitsevät vetyä ja merkitsee vetyä, alempialkyyliä, hydroksia tai aminoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan 3-formyylibentsamidiini-2'-amidinohydratsoni tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan 3-asetyylibentsamidiini-2'-amidinohydratsoni tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola. 52
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan 1,3-bis(3'-amidinobentsylideeni-amino)-gua-nidiini tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan 2-amidino-6-formyylipyridiini-2'-amidinohyd-ratsoni tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistetaan l-hydroksi-3-(2'-amidino-6'-pyridyylimetyli-deeni-amino)-guanidiini tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola. 91397 53
FI891361A 1988-03-25 1989-03-22 Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi FI91397C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH113988 1988-03-25
CH113988 1988-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891361A0 FI891361A0 (fi) 1989-03-22
FI891361A FI891361A (fi) 1989-09-26
FI91397B true FI91397B (fi) 1994-03-15
FI91397C FI91397C (fi) 1994-06-27

Family

ID=4203401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891361A FI91397C (fi) 1988-03-25 1989-03-22 Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4971986A (fi)
EP (1) EP0335832B1 (fi)
JP (1) JP2664241B2 (fi)
KR (1) KR890014479A (fi)
AT (1) ATE85607T1 (fi)
AU (1) AU627719B2 (fi)
CA (1) CA1340962C (fi)
DD (1) DD283601A5 (fi)
DE (1) DE58903483D1 (fi)
DK (1) DK175234B1 (fi)
ES (1) ES2046527T3 (fi)
FI (1) FI91397C (fi)
GR (1) GR3007512T3 (fi)
HU (1) HU204778B (fi)
IE (1) IE63164B1 (fi)
IL (1) IL89841A (fi)
MX (1) MX15387A (fi)
NO (1) NO176314C (fi)
NZ (1) NZ228478A (fi)
PH (1) PH27574A (fi)
PT (1) PT90105B (fi)
YU (1) YU59189A (fi)
ZA (1) ZA892205B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5238941A (en) * 1988-03-25 1993-08-24 Ciba-Geigy Corporation Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
DE69633557T2 (de) * 1995-01-26 2005-10-13 Novartis Ag Imdazol-derivate, deren herstellung und deren verwendung als s-adenosylmethionin decarboxylase (=samdc) inhibitoren
EP1221615A2 (en) 1995-04-25 2002-07-10 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
US6020139A (en) * 1995-04-25 2000-02-01 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
BR9809288A (pt) 1997-04-22 2001-08-07 Cocensys Inc Semicarbazonas e tiosemicarbazonas substituìdas carbocìclicas e heterocìclicas e utilização das mesmas
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
EP1399159A4 (en) * 2001-06-01 2007-02-14 Cytovia Inc 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLMETHYLIDENE) THIOSEMICARBAZIDE, 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLCARBONYL) THIOSEMICARBAZIDE AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF APOPTOSIS CAPSASES AND TRIGS, AND USE THEREOF
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
CA2511646A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
US7045632B2 (en) * 2003-03-04 2006-05-16 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Composition and method for a hexadentate ligand and bimetallic complex for polymerization of olefins
US20050187418A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
US20050187098A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Knudsen Ronald D. Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US20070043181A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Knudsen Ronald D Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7384886B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US9550841B2 (en) 2004-02-20 2017-01-24 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7456284B2 (en) * 2004-12-10 2008-11-25 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods for producing a hexadentate bimetallic complex
US7129304B1 (en) 2005-07-21 2006-10-31 Chevron Phillips Chemical Company Lp Dimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7727926B2 (en) * 2005-07-21 2010-06-01 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and method of using in oligomerization and polymerization
US7268096B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-11 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7271121B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-18 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
KR100807403B1 (ko) * 2006-07-26 2008-02-28 동아대학교 산학협력단 식물 잿빛 곰팡이병 방제용 바실러스 아밀로리퀘페이션스ｌｐ03 균주 및 이를 이용한 미생물 제제의 제조방법
US7902415B2 (en) * 2007-12-21 2011-03-08 Chevron Phillips Chemical Company Lp Processes for dimerizing or isomerizing olefins
US9586872B2 (en) 2011-12-30 2017-03-07 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin oligomerization methods
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
CN102942431B (zh) * 2012-10-26 2014-07-23 青岛正大海尔制药有限公司 一种利用分子筛分离手性化合物的方法
EP2818641A1 (de) 2013-06-26 2014-12-31 Siemens Aktiengesellschaft Turbinenschaufel mit gestufter und abgeschrägter Plattformkante
WO2015107122A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 University College Dublin - National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compounds
US9944661B2 (en) 2016-08-09 2018-04-17 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin hydroboration

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383948A (de) * 1959-07-22 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
CH396881A (de) * 1961-01-16 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
US3206478A (en) * 1961-10-05 1965-09-14 Ciba Geigy Corp Aminoarylalkanone
CH430694A (de) * 1962-04-03 1967-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
CH474486A (de) * 1965-11-19 1969-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylharnstoffe
CH496671A (de) * 1968-04-04 1970-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
US3753680A (en) * 1970-05-14 1973-08-21 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbazones and their utility as herbicides
DE2309260A1 (de) * 1973-02-24 1974-08-29 Beiersdorf Ag Substituierte guanylhydrazone von alkylarylketonen
US4321274A (en) * 1980-10-06 1982-03-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(cinnamylideneamino)-3-benzyli-deneaminoguanidines active against Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE85607T1 (de) 1993-02-15
CA1340962C (en) 2000-04-18
FI91397C (fi) 1994-06-27
ZA892205B (en) 1989-11-29
IE63164B1 (en) 1995-03-22
JPH024761A (ja) 1990-01-09
IL89841A0 (en) 1989-12-15
YU59189A (en) 1991-02-28
IE890933L (en) 1989-09-25
EP0335832A3 (en) 1989-10-18
GR3007512T3 (fi) 1993-08-31
DK147089D0 (da) 1989-03-22
EP0335832B1 (de) 1993-02-10
FI891361A0 (fi) 1989-03-22
US5118709A (en) 1992-06-02
NO891232D0 (no) 1989-03-21
HUT51241A (en) 1990-04-28
AU3162989A (en) 1989-09-28
EP0335832A2 (de) 1989-10-04
NZ228478A (en) 1991-08-27
DK175234B1 (da) 2004-07-19
FI891361A (fi) 1989-09-26
DD283601A5 (de) 1990-10-17
DK147089A (da) 1989-09-26
US4971986A (en) 1990-11-20
IL89841A (en) 1994-05-30
DE58903483D1 (en) 1993-03-25
HU204778B (en) 1992-02-28
AU627719B2 (en) 1992-09-03
ES2046527T3 (es) 1994-02-01
MX15387A (es) 1994-01-31
PT90105B (pt) 1994-06-30
PH27574A (en) 1993-08-18
NO176314C (no) 1995-03-15
KR890014479A (ko) 1989-10-23
NO176314B (no) 1994-12-05
JP2664241B2 (ja) 1997-10-15
NO891232L (no) 1989-09-26
PT90105A (pt) 1989-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91397B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
CZ183399A3 (cs) Benzamidoaldehydy a jejich použití
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
WO2011130740A2 (en) Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of rho associated protein kinase (rock) and methods of use
FI107916B (fi) Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
RU2081108C1 (ru) Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
IL43280A (en) Preparation of(substituted phenylamidino)urea derivatives pharmaceutical compositions containing them and some new such derivatives
US5354761A (en) Bipyridyls
NZ241272A (en) 6,6&#39;-(di)amidine, (di)carboxamido and (di)thiocarboxamido-2,2&#39;-bipyridine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired