JP2565602B2 - ヒドラゾン - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒドラゾンに関する。
【０００２】
【発明の構成および効果】本発明は、次式（Ｉ）
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ａは直接結合または−(CH2) n −
を表わし、その際ｎは１，２または３であり；Ｘは基−
C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNR8 ，ＯまたはＳであり；
ＺはNHであり；Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立して水
素または水素以外の置換基１個以上であり；基Ｒ3 ，Ｒ
6 ，Ｒ8 およびＲ9 は各々互いに独立して水素または低
級アルキル基であり、Ｒ 4 は水素であり；Ｒ5 は水素又
はヒドロキシであり；そしてＲ7 は水素、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、エーテル化もしくはエステル化ヒド
ロキシ基または非置換もしくはモノ−もしくはジ−置換
アミノ基である）で表わされる化合物、その互変異性体
またはその塩、これら化合物の調製方法，これら化合物
を含む薬剤組成物、ヒトもしくは動物の治療のためまた
は薬剤組成物の製造のためのこれら化合物の使用を提供
するものである。
を表わし、その際ｎは１，２または３であり；Ｘは基−
C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNR8 ，ＯまたはＳであり；
ＺはNHであり；Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立して水
素または水素以外の置換基１個以上であり；基Ｒ3 ，Ｒ
6 ，Ｒ8 およびＲ9 は各々互いに独立して水素または低
級アルキル基であり、Ｒ 4 は水素であり；Ｒ5 は水素又
はヒドロキシであり；そしてＲ7 は水素、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、エーテル化もしくはエステル化ヒド
ロキシ基または非置換もしくはモノ−もしくはジ−置換
アミノ基である）で表わされる化合物、その互変異性体
またはその塩、これら化合物の調製方法，これら化合物
を含む薬剤組成物、ヒトもしくは動物の治療のためまた
は薬剤組成物の製造のためのこれら化合物の使用を提供
するものである。
【０００５】互変異性体は、たとえばＺがNR9 でありＲ
3および／またはＲ4 および／またはＲ5 が水素原子で
ある場合に生ずる：式Ｉ中、−N(R3) −C(＝Z)−NR4R5
で表わされる相当するグアニル基は、また、たとえば互
変異性形−N ＝C(−ZH) −NR4R5 ，−N(R3) −C(−ZH)
＝NR5 または−N(R3) −C(−ZH) ＝NR4 で存在する。
3および／またはＲ4 および／またはＲ5 が水素原子で
ある場合に生ずる：式Ｉ中、−N(R3) −C(＝Z)−NR4R5
で表わされる相当するグアニル基は、また、たとえば互
変異性形−N ＝C(−ZH) −NR4R5 ，−N(R3) −C(−ZH)
＝NR5 または−N(R3) −C(−ZH) ＝NR4 で存在する。
【０００６】別の例としては、ＹがNR8 でありＲ6 およ
び／またはＲ7 が水素原子である、したがって式Ｉ中 X
＝−C(＝Y)−NR6R7 として定義される相当するアミジン
構造がまた互変異性形−C(−YH）＝NR7 または−C(−Y
H）＝NR6 として存在する。これらのおよび同様な互変
異性体の存在は当業者には良く知られている。これら互
変異性体のすべては一般式（Ｉ）により包含される。
び／またはＲ7 が水素原子である、したがって式Ｉ中 X
＝−C(＝Y)−NR6R7 として定義される相当するアミジン
構造がまた互変異性形−C(−YH）＝NR7 または−C(−Y
H）＝NR6 として存在する。これらのおよび同様な互変
異性体の存在は当業者には良く知られている。これら互
変異性体のすべては一般式（Ｉ）により包含される。
【０００７】Ａが基−(CH2) n −でありＲ2 が水素原子
以外である場合、基Ｒ2 に相当する置換基はまた−(C
H2) n −の炭素原子に結合する。Ｒ2 は、たとえば水素
原子または水素原子以外の置換基１〜４個、特に水素原
子または水素原子以外の置換基１または２個、さらに特
に水素原子または水素原子以外の置換基１個である。
以外である場合、基Ｒ2 に相当する置換基はまた−(C
H2) n −の炭素原子に結合する。Ｒ2 は、たとえば水素
原子または水素原子以外の置換基１〜４個、特に水素原
子または水素原子以外の置換基１または２個、さらに特
に水素原子または水素原子以外の置換基１個である。
【０００８】Ｒ1 は、たとえば水素原子または水素原子
以外の置換基１〜３個、特に水素原子または水素原子以
外の置換基１または２個である。本明細書中で使用され
る一般用語は、本出願の内容において次の意味を有する
のが好ましい：用語“低級”とは炭素原子７個まで、特
に４個までを有する基を意味する。
以外の置換基１〜３個、特に水素原子または水素原子以
外の置換基１または２個である。本明細書中で使用され
る一般用語は、本出願の内容において次の意味を有する
のが好ましい：用語“低級”とは炭素原子７個まで、特
に４個までを有する基を意味する。
【０００９】低級アルキル基は、たとえば、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル基であり、好ましくはエ
チル基、特にメチル基である。水素原子以外の置換基
は、たとえば低級アルキル、トリフルオロメチル、シク
ロアルキル、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール・低級アルコキシ、アリールオ
キシ；アシルオキシ基たとえば低級アルカノイルオキシ
基；ハロゲン原子、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ基；アシルアミノ
基たとえば低級アルカノイルアミノ基；ニトロ基、低級
アルカノイル基、アリールカルボニル基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル（−CO
NH2)基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモ
イル基、シアノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル（−SO
2NH2）基、Ｎ−低級アルキルスルファモイル基または
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル基である。
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル基であり、好ましくはエ
チル基、特にメチル基である。水素原子以外の置換基
は、たとえば低級アルキル、トリフルオロメチル、シク
ロアルキル、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール・低級アルコキシ、アリールオ
キシ；アシルオキシ基たとえば低級アルカノイルオキシ
基；ハロゲン原子、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ基；アシルアミノ
基たとえば低級アルカノイルアミノ基；ニトロ基、低級
アルカノイル基、アリールカルボニル基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル（−CO
NH2)基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモ
イル基、シアノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル（−SO
2NH2）基、Ｎ−低級アルキルスルファモイル基または
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル基である。
【００１０】アリール基は、たとえばフェニルまたはナ
フチル基たとえば１−または２−ナフチル基である。フ
ェニルおよびナフチル基は非置換であるかまたはたとえ
ば特にフェニル基について以下に示すように置換されて
もよい。アリール基は好ましくは非置換フェニル基であ
るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、シ
アノ、低級アルカノイル、アリールカルボニル、低級ア
ルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキル
スルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルフ
ァモイル基からなる群からの置換基１個以上特に１個ま
たは２個により置換されたフェニル基である。アリール
基は特に非置換フェニル基または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子によりもしくはト
リフルオロメチル基により置換されたフェニル基であ
り、さらに特にフェニル基である。
フチル基たとえば１−または２−ナフチル基である。フ
ェニルおよびナフチル基は非置換であるかまたはたとえ
ば特にフェニル基について以下に示すように置換されて
もよい。アリール基は好ましくは非置換フェニル基であ
るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、シ
アノ、低級アルカノイル、アリールカルボニル、低級ア
ルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキル
スルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルフ
ァモイル基からなる群からの置換基１個以上特に１個ま
たは２個により置換されたフェニル基である。アリール
基は特に非置換フェニル基または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子によりもしくはト
リフルオロメチル基により置換されたフェニル基であ
り、さらに特にフェニル基である。
【００１１】アリールカルボニル基はたとえば非置換ベ
ンゾイル基または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基に
より置換されたベンゾイル基、特にベンゾイル基であ
る。アリール−低級アルキル基は、たとえばフェニル−
低級アルキル基、特にベンジル基である。
ンゾイル基または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基に
より置換されたベンゾイル基、特にベンゾイル基であ
る。アリール−低級アルキル基は、たとえばフェニル−
低級アルキル基、特にベンジル基である。
【００１２】ハロゲン原子は特に塩素および臭素原子で
あるがまたフッ素またはヨウ素原子でもよい。低級アル
カノイル基はたとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ルまたはピバロイル基である。シクロアルキル基は好ま
しくはＣ3 −Ｃ8 −および特にＣ5 −Ｃ6 シクロアルキ
ル基であり、これはそれぞれ３〜８個および５または６
個の環炭素原子を含むことを示すものである。しかしな
がら、たとえば低級アルキル基により置換されていても
よい。
あるがまたフッ素またはヨウ素原子でもよい。低級アル
カノイル基はたとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ルまたはピバロイル基である。シクロアルキル基は好ま
しくはＣ3 −Ｃ8 −および特にＣ5 −Ｃ6 シクロアルキ
ル基であり、これはそれぞれ３〜８個および５または６
個の環炭素原子を含むことを示すものである。しかしな
がら、たとえば低級アルキル基により置換されていても
よい。
【００１３】エーテル化ヒドロキシ基は、たとえば低級
アルコキシ基である。エステル化ヒドロキシ基は、たと
えば低級アルカノイルオキシ基である。一置換アミノ基
は、たとえば低級アルキルアミノ基である。二置換アミ
ノ基は、たとえばジ−低級アルキルアミノ、低級アルキ
レンアミノたとえばＣ4 −Ｃ7 −および特にＣ4 −Ｃ 5
−アルキレンアミノ基たとえばピペリジノ基、またはオ
キサ−、チア−もしくはアザ−低級アルキレンアミノ基
たとえばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノもし
くは４−低級アルキルピペラジノ基である。
アルコキシ基である。エステル化ヒドロキシ基は、たと
えば低級アルカノイルオキシ基である。一置換アミノ基
は、たとえば低級アルキルアミノ基である。二置換アミ
ノ基は、たとえばジ−低級アルキルアミノ、低級アルキ
レンアミノたとえばＣ4 −Ｃ7 −および特にＣ4 −Ｃ 5
−アルキレンアミノ基たとえばピペリジノ基、またはオ
キサ−、チア−もしくはアザ−低級アルキレンアミノ基
たとえばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノもし
くは４−低級アルキルピペラジノ基である。
【００１４】本発明による化合物の塩は、特に薬剤上許
容されうる非毒性塩である。たとえば、塩基性基を有す
る式Ｉで表わされる化合物は、無機酸たとえば塩酸、硫
酸もしくはリン酸とともに、または適当な有機カルボン
酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、フマル酸もしくは
メタンスルホン酸またはアミノ酸たとえばアルギニンも
しくはリシンとの酸付加塩を形成する。幾つかの塩基性
基が存在する場合、モノ−またはポリ塩が形成されう
る。酸性基たとえばカルボキシ基および塩基性基たとえ
ばアミノ基を有する式Ｉで表わされる化合物は、たとえ
ば分子内塩の形すなわちツビッターイオン形であるか、
または分子の一部が分子内塩の形であり他の部分が普通
の塩の形である。
容されうる非毒性塩である。たとえば、塩基性基を有す
る式Ｉで表わされる化合物は、無機酸たとえば塩酸、硫
酸もしくはリン酸とともに、または適当な有機カルボン
酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、フマル酸もしくは
メタンスルホン酸またはアミノ酸たとえばアルギニンも
しくはリシンとの酸付加塩を形成する。幾つかの塩基性
基が存在する場合、モノ−またはポリ塩が形成されう
る。酸性基たとえばカルボキシ基および塩基性基たとえ
ばアミノ基を有する式Ｉで表わされる化合物は、たとえ
ば分子内塩の形すなわちツビッターイオン形であるか、
または分子の一部が分子内塩の形であり他の部分が普通
の塩の形である。
【００１５】単離または精製の目的で、薬剤上許容され
得ない塩たとえばピクラートまたはペルクロラートを使
用することも可能である。薬剤上許容されうる非毒性塩
のみが治療上使用でき、したがってこれらが好ましい。
構造上の立体配置にしたがって、本発明化合物は異性体
混合物の形または純粋異性体の形である。たとえばＲ2
が水素原子以外の置換基の場合、式Ｉで表わされる相当
する化合物はラセミ体または純粋な鏡像体の形である。
得ない塩たとえばピクラートまたはペルクロラートを使
用することも可能である。薬剤上許容されうる非毒性塩
のみが治療上使用でき、したがってこれらが好ましい。
構造上の立体配置にしたがって、本発明化合物は異性体
混合物の形または純粋異性体の形である。たとえばＲ2
が水素原子以外の置換基の場合、式Ｉで表わされる相当
する化合物はラセミ体または純粋な鏡像体の形である。
【００１６】本発明による化合物は価値ある特に薬理学
的に許容されうる性質を有する。特に、これらは酵素Ｓ
−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（SAMDC)に
おける強い特異的阻害作用を有する。鍵酵素としての S
AMDCは、ヒトを含む哺乳動物のほとんどすべての細胞で
行なわれるポリアミン合成に重要な役割を果たす。細胞
におけるポリアミン濃度は SAMDCにより調整される。 S
AMDC酵素の阻害の結果ポリアミン濃度が低下する。ポリ
アミン濃度低下により細胞増殖の阻害が起こるため、 S
AMDC阻害物質を投与することにより真核細胞および原核
細胞の両方の増殖を阻害しそして細胞を殺しまたは細胞
分化の開始を阻害することさえ可能である。
的に許容されうる性質を有する。特に、これらは酵素Ｓ
−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（SAMDC)に
おける強い特異的阻害作用を有する。鍵酵素としての S
AMDCは、ヒトを含む哺乳動物のほとんどすべての細胞で
行なわれるポリアミン合成に重要な役割を果たす。細胞
におけるポリアミン濃度は SAMDCにより調整される。 S
AMDC酵素の阻害の結果ポリアミン濃度が低下する。ポリ
アミン濃度低下により細胞増殖の阻害が起こるため、 S
AMDC阻害物質を投与することにより真核細胞および原核
細胞の両方の増殖を阻害しそして細胞を殺しまたは細胞
分化の開始を阻害することさえ可能である。
【００１７】SAMDC酵素の阻害は、たとえばエイチ．ジ
ィ．ウィリアムス−アシュマンおよよびエー．シェノン
(H.G.Williams-Ashmann and A.Schenone), Biochem.Bio
phys.Res.Communs. 46 , 288(1972) の方法を用いて示
される。本発明化合物は最低ほぼ 0.005μＭのIC50値を
有する。本発明による化合物の別の利点は、 SAMDCにお
けるこれらの強い阻害作用と比較してジアミンオキシダ
ーゼにおけるこれらの阻害作用がわずかなだけでありこ
れらは非常に耐性があるという事実に存在する。ジェ
イ．ジェンネおよびディ．アール．モリス(J.Jaenne an
d D.R.Morris), Biochem.J. 218 , 974(1984) によれ
ば、ジアミンオキシダーゼの阻害はプトレシンの蓄積お
よび間接的な SAMDC活性化の結果を起こすため不利であ
る。
ィ．ウィリアムス−アシュマンおよよびエー．シェノン
(H.G.Williams-Ashmann and A.Schenone), Biochem.Bio
phys.Res.Communs. 46 , 288(1972) の方法を用いて示
される。本発明化合物は最低ほぼ 0.005μＭのIC50値を
有する。本発明による化合物の別の利点は、 SAMDCにお
けるこれらの強い阻害作用と比較してジアミンオキシダ
ーゼにおけるこれらの阻害作用がわずかなだけでありこ
れらは非常に耐性があるという事実に存在する。ジェ
イ．ジェンネおよびディ．アール．モリス(J.Jaenne an
d D.R.Morris), Biochem.J. 218 , 974(1984) によれ
ば、ジアミンオキシダーゼの阻害はプトレシンの蓄積お
よび間接的な SAMDC活性化の結果を起こすため不利であ
る。
【００１８】薬理学的データ：Ｓ−アデノシルメチオニ
ンデカルボキシラーゼ阻害 それゆえ式Ｉで表わされる化合物は、たとえば良性お
よび悪性腫瘍の治療に有用である。これらは腫瘍の退行
をもたらしそしてまた腫瘍細胞の拡散および微小転位の
増殖を妨止する。さらに、これらはたとえば原生動物感
染症たとえばトリパノソーマ症、マラリアまたはニュー
モシスティス カリニ(Pneumocystis carinii)が原因の
肺炎に使用されうる。
ンデカルボキシラーゼ阻害 それゆえ式Ｉで表わされる化合物は、たとえば良性お
よび悪性腫瘍の治療に有用である。これらは腫瘍の退行
をもたらしそしてまた腫瘍細胞の拡散および微小転位の
増殖を妨止する。さらに、これらはたとえば原生動物感
染症たとえばトリパノソーマ症、マラリアまたはニュー
モシスティス カリニ(Pneumocystis carinii)が原因の
肺炎に使用されうる。
【００１９】選択的 SAMDC阻害剤として、式Ｉで表わさ
れる化合物は単独でまたはこれに代わって他の薬理学的
活性物質と組合せて使用されうる。可能性のある組合せ
は、たとえば（ａ）ポリアミン生合成の他の酵素の阻害
剤たとえばオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤、
（ｂ）プロテインキナーゼＣの阻害剤、（ｃ）チロシン
プロテインキナーゼの阻害剤、（ｄ）サイトキネス、
（ｅ）負の増殖調整剤、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、
（ｇ）抗エストロゲンまたは（ｈ）典型的細胞静止活性
剤との組合せである。
れる化合物は単独でまたはこれに代わって他の薬理学的
活性物質と組合せて使用されうる。可能性のある組合せ
は、たとえば（ａ）ポリアミン生合成の他の酵素の阻害
剤たとえばオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤、
（ｂ）プロテインキナーゼＣの阻害剤、（ｃ）チロシン
プロテインキナーゼの阻害剤、（ｄ）サイトキネス、
（ｅ）負の増殖調整剤、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、
（ｇ）抗エストロゲンまたは（ｈ）典型的細胞静止活性
剤との組合せである。
【００２０】本発明は好ましくは、 式中、Ａは直接結
合または−(CH2) n −であり、その際ｎは１または２で
あり；Ｘは−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNR8 ，Ｏまた
はＳであり；ＺはNR9 ，ＯまたはＳであり；Ｒ1および
Ｒ2 は各々互いに独立して水素原子または低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、アリール−
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
−低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル
オキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリールカルボ
ニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイ
ル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキルス
ルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファ
モイル基からなりアリールは非置換または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子または
トリフルオロメチル基により置換されたフェニル基であ
る群からの置換基１または２個であり；基Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ6 ，Ｒ8 およびＲ9 は各々互いに独立して水素原子ま
たは低級アルキル基であり；Ｒ5 およびＲ7 は各々互い
に独立して水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ
基、低級アルキレンアミノ基またはオキサ−、チア−も
しくはアザ−低級アルキレンアミノ基である式Ｉで表わ
される化合物；その互変異性体およびその塩に関する。
合または−(CH2) n −であり、その際ｎは１または２で
あり；Ｘは−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNR8 ，Ｏまた
はＳであり；ＺはNR9 ，ＯまたはＳであり；Ｒ1および
Ｒ2 は各々互いに独立して水素原子または低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、アリール−
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール
−低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイル
オキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリールカルボ
ニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイ
ル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキルス
ルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファ
モイル基からなりアリールは非置換または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子または
トリフルオロメチル基により置換されたフェニル基であ
る群からの置換基１または２個であり；基Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ6 ，Ｒ8 およびＲ9 は各々互いに独立して水素原子ま
たは低級アルキル基であり；Ｒ5 およびＲ7 は各々互い
に独立して水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ
基、低級アルキレンアミノ基またはオキサ−、チア−も
しくはアザ−低級アルキレンアミノ基である式Ｉで表わ
される化合物；その互変異性体およびその塩に関する。
【００２１】特に好ましくは、式中Ａが直接結合または
−(CH2) n −でありその際ｎは１または２であり；Ｘは
基−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNH，ＯまたはＳであ
り；ＺはNH，ＯまたはＳであり；Ｒ1 およびＲ2 は各々
互いに独立して水素原子または低級アルキル、トリフル
オロメチル、フェニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシおよびハロゲン原子からなる群からの置換
基１または２個であり；基Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ6 は水素
原子であり；Ｒ5 およびＲ7 は各々互いに独立して水素
原子、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノ基である
式Ｉで表わされる化合物；その互変異性体およびこれら
の塩である。
−(CH2) n −でありその際ｎは１または２であり；Ｘは
基−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNH，ＯまたはＳであ
り；ＺはNH，ＯまたはＳであり；Ｒ1 およびＲ2 は各々
互いに独立して水素原子または低級アルキル、トリフル
オロメチル、フェニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシおよびハロゲン原子からなる群からの置換
基１または２個であり；基Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ6 は水素
原子であり；Ｒ5 およびＲ7 は各々互いに独立して水素
原子、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノ基である
式Ｉで表わされる化合物；その互変異性体およびこれら
の塩である。
【００２２】好ましくは、式中Ａが直接結合または−CH
2 −であり；Ｘは−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNHまた
はＳであり；ＺはNHであり；Ｒ1 は水素原子または低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲン
原子からなる群からの置換基１または２個であり；Ｒ2
は水素原子または低級アルキル基であり；基Ｒ3 ，Ｒ 4
およびＲ6 は水素原子であり；およびＲ5 およびＲ7 は
各々互いに独立して水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ基である式Ｉで表わされる化合物；その互変異
性体およびその薬剤上許容されうる塩である。
2 −であり；Ｘは−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNHまた
はＳであり；ＺはNHであり；Ｒ1 は水素原子または低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲン
原子からなる群からの置換基１または２個であり；Ｒ2
は水素原子または低級アルキル基であり；基Ｒ3 ，Ｒ 4
およびＲ6 は水素原子であり；およびＲ5 およびＲ7 は
各々互いに独立して水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ基である式Ｉで表わされる化合物；その互変異
性体およびその薬剤上許容されうる塩である。
【００２３】非常に特に好ましくは、式Ｉ中Ａが直接結
合であり、Ｘが−C(＝NH）−NH2 であり；ＺがNHであ
り；Ｒ1が水素原子または低級アルキル、ヒドロキシお
よび低級アルコキシ基からなる群からの置換基１または
２個であり；基Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であ
り；そしてＲ5 が水素原子またはヒドロキシ基である化
合物；その互変異性体および薬剤上許容されうる塩であ
る。
合であり、Ｘが−C(＝NH）−NH2 であり；ＺがNHであ
り；Ｒ1が水素原子または低級アルキル、ヒドロキシお
よび低級アルコキシ基からなる群からの置換基１または
２個であり；基Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であ
り；そしてＲ5 が水素原子またはヒドロキシ基である化
合物；その互変異性体および薬剤上許容されうる塩であ
る。
【００２４】特筆すべきものは式Ｉで表わされる群の以
下のサブグループの各々である：（ａ）式Ｉ中、Ａが直
接結合である化合物；（ｂ）式Ｉ中Ｘが−C(＝NH）−NH
2 である化合物；（ｃ）式Ｉ中ＺがNHであり、Ｒ4 が水
素原子であり、Ｒ5 が水素原子またはヒドロキシ基であ
る化合物；および（ｄ）式Ｉ中Ｒ1 およびＲ2が水素原
子である化合物。
下のサブグループの各々である：（ａ）式Ｉ中、Ａが直
接結合である化合物；（ｂ）式Ｉ中Ｘが−C(＝NH）−NH
2 である化合物；（ｃ）式Ｉ中ＺがNHであり、Ｒ4 が水
素原子であり、Ｒ5 が水素原子またはヒドロキシ基であ
る化合物；および（ｄ）式Ｉ中Ｒ1 およびＲ2が水素原
子である化合物。
【００２５】本発明は実施例で記載の特定化合物および
その塩に関する。式Ｉで表わされる化合物はそれ自体公
知の方法により調製され、これはたとえば次のようであ
る：（ａ）次式II
その塩に関する。式Ｉで表わされる化合物はそれ自体公
知の方法により調製され、これはたとえば次のようであ
る：（ａ）次式II
【００２６】
【化６】
【００２７】（式中、基CW1W2 はカルボニル基、官能的
に変性されたカルボニル基または保護されたカルボニル
基であり、Ａ，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉで定義された
ものである。）で表わされる化合物を、次式（III)
に変性されたカルボニル基または保護されたカルボニル
基であり、Ａ，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉで定義された
ものである。）で表わされる化合物を、次式（III)
【００２８】
【化７】
【００２９】（式中、Ｚ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉ
で定義されたものである。）で表わされるアミンと縮合
させるか；または（ｂ）次式（IV）
で定義されたものである。）で表わされるアミンと縮合
させるか；または（ｂ）次式（IV）
【００３０】
【化８】
【００３１】（式中、Ｗ3 は式Ｉ中基Ｘへ転化されうる
基であり、Ａ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3，Ｒ4 およびＲ5
は式Ｉで定義されたものである。）で表わされる化合物
において、基Ｗ3 を基Ｘへ転化し；そして所望により得
られる式Ｉで表わされる化合物を式Ｉで表わされる異な
った化合物へ転化し、および／または所望により得られ
る塩を遊離化合物または異なった塩へ転化し、および／
または所望により得られる塩形成性の式Ｉで表わされる
遊離化合物を塩へ転化する。
基であり、Ａ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3，Ｒ4 およびＲ5
は式Ｉで定義されたものである。）で表わされる化合物
において、基Ｗ3 を基Ｘへ転化し；そして所望により得
られる式Ｉで表わされる化合物を式Ｉで表わされる異な
った化合物へ転化し、および／または所望により得られ
る塩を遊離化合物または異なった塩へ転化し、および／
または所望により得られる塩形成性の式Ｉで表わされる
遊離化合物を塩へ転化する。
【００３２】以下のさらに詳しい方法ａ）−ｂ）の記載
において、記号Ａ，Ｘ，Ｙ，ＺおよびＲ1 −Ｒ9 は、特
記しない限り式Ｉで定義されたものである。 方法（ａ）：言及された官能的変性または保護カルボニ
ル基CW1W2 の例は、次のものである；ジ−低級アルコキ
シメチル基、Ｃ1 −Ｃ2 アルキレンジオキシメチル基、
ジハロメチル基、ジ−低級アルキルチオメチル基または
Ｃ1 −Ｃ2 アルキレンジチオメチル基。
において、記号Ａ，Ｘ，Ｙ，ＺおよびＲ1 −Ｒ9 は、特
記しない限り式Ｉで定義されたものである。 方法（ａ）：言及された官能的変性または保護カルボニ
ル基CW1W2 の例は、次のものである；ジ−低級アルコキ
シメチル基、Ｃ1 −Ｃ2 アルキレンジオキシメチル基、
ジハロメチル基、ジ−低級アルキルチオメチル基または
Ｃ1 −Ｃ2 アルキレンジチオメチル基。
【００３３】式IIで表わされる化合物において基CW1W2
は遊離カルボニル基の形が好ましい。方法（ａ）による
縮合反応はヒドラゾン形成についてそれ自体公知の条件
下で行なわれる。酸で触媒化するのが好ましい。式IIで
表わされる化合物において、適当に保護されたカルボニ
ル基CW1W2 は縮合条件下で遊離カルボニル基へ転化され
うる。
は遊離カルボニル基の形が好ましい。方法（ａ）による
縮合反応はヒドラゾン形成についてそれ自体公知の条件
下で行なわれる。酸で触媒化するのが好ましい。式IIで
表わされる化合物において、適当に保護されたカルボニ
ル基CW1W2 は縮合条件下で遊離カルボニル基へ転化され
うる。
【００３４】式Ｉ中Ｒ5 がアミノ基である化合物の調製
に対し、式III で表わされる化合物を過剰に使用するこ
とが得策である。式II中基ＸにおけるＹがNHである中間
体は、たとえば最初に次式Ｖ：
に対し、式III で表わされる化合物を過剰に使用するこ
とが得策である。式II中基ＸにおけるＹがNHである中間
体は、たとえば最初に次式Ｖ：
【００３５】
【化９】
【００３６】で表わされる化合物を硫化水素で処理し相
当するチオカルボキサミド〔−C(＝S)−NH2 〕へ転化す
ることにより調製される。後者はまたロヴェッソン試薬
〔２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４−
ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン〕
と反応させることにより同様のカルボキサミド〔−C(C
＝O)−NH2 〕から出発する異なった方法により得られ
る。チオカルボキサミドはたとえば低級アルキルヨージ
ドまたはトリ−低級アルキルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートでＳ−アルキル化し次いでイミノ−低級アル
キルチオエステルヒドロヨージド〔−C(＝NH）−S −ア
ルキル・HI〕またはテトラフルオロボレートへそれぞれ
転化し、これをただちに式：NHR6R7で表わされるアンモ
ニアまたはアミンと反応させ式IIで表わされる所望のカ
ルボキシミドアミド〔エス パタイ S.Patai著、The Ch
emistry of amidines and imidates, Wiley, London et
c, 1975, p303−304 〕へ転化されうる。
当するチオカルボキサミド〔−C(＝S)−NH2 〕へ転化す
ることにより調製される。後者はまたロヴェッソン試薬
〔２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４−
ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン〕
と反応させることにより同様のカルボキサミド〔−C(C
＝O)−NH2 〕から出発する異なった方法により得られ
る。チオカルボキサミドはたとえば低級アルキルヨージ
ドまたはトリ−低級アルキルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートでＳ−アルキル化し次いでイミノ−低級アル
キルチオエステルヒドロヨージド〔−C(＝NH）−S −ア
ルキル・HI〕またはテトラフルオロボレートへそれぞれ
転化し、これをただちに式：NHR6R7で表わされるアンモ
ニアまたはアミンと反応させ式IIで表わされる所望のカ
ルボキシミドアミド〔エス パタイ S.Patai著、The Ch
emistry of amidines and imidates, Wiley, London et
c, 1975, p303−304 〕へ転化されうる。
【００３７】式Ｖで表わされるシアノ化合物から式IIで
表わされるカルボキサミドの調製は、方法（ｂ）につい
て以下に記載した式IVで表わされるシアノ化合物から式
Ｉで表わされるカルボキサミドの調製と同様にして進行
しここに詳細に記載される。式IIで表わされる化合物の
さらに可能な調製方法において、式Ｖ中基CW1W2 が式II
で定義されたものである化合物を、たとえばクロロホル
ムまたはジエチルエーテル中にてエタノールおよび塩酸
で処理すると相当するイミノエチルエステル塩酸塩が形
成され、これをたとえば式NHR6R7で表わされるアンモニ
アまたは第一もしくは第二アミンおよびたとえばメタノ
ールと反応させることにより式IIで表わされる所望のカ
ルボキシミドアミドへ転化する。しかしながら幾つかの
場合、この方法は、基ＡおよびＲ1 により立体障害の結
果として作用しないこともある。
表わされるカルボキサミドの調製は、方法（ｂ）につい
て以下に記載した式IVで表わされるシアノ化合物から式
Ｉで表わされるカルボキサミドの調製と同様にして進行
しここに詳細に記載される。式IIで表わされる化合物の
さらに可能な調製方法において、式Ｖ中基CW1W2 が式II
で定義されたものである化合物を、たとえばクロロホル
ムまたはジエチルエーテル中にてエタノールおよび塩酸
で処理すると相当するイミノエチルエステル塩酸塩が形
成され、これをたとえば式NHR6R7で表わされるアンモニ
アまたは第一もしくは第二アミンおよびたとえばメタノ
ールと反応させることにより式IIで表わされる所望のカ
ルボキシミドアミドへ転化する。しかしながら幾つかの
場合、この方法は、基ＡおよびＲ1 により立体障害の結
果として作用しないこともある。
【００３８】式Ｖで表わされる出発化合物はそれ自体公
知であるかまたは公知化合物と同様に調製される。式Ｖ
で表わされる化合物は、次式VI：
知であるかまたは公知化合物と同様に調製される。式Ｖ
で表わされる化合物は、次式VI：
【００３９】
【化１０】
【００４０】（式中、Ｗ4 はシアノまたはシアノ前駆体
である。）で表わされるω−フェニル−低級アルカン酸
またはその酸誘導体たとえば酸塩化物もしくは酸無水物
の分子内フリーデルクラフツアシル化反応により調製さ
れうる。遊離酸の場合、使用される触媒は、たとえばポ
リリン酸であり、酸塩化物または無水物の場合触媒はた
とえばAlCl3 である。
である。）で表わされるω−フェニル−低級アルカン酸
またはその酸誘導体たとえば酸塩化物もしくは酸無水物
の分子内フリーデルクラフツアシル化反応により調製さ
れうる。遊離酸の場合、使用される触媒は、たとえばポ
リリン酸であり、酸塩化物または無水物の場合触媒はた
とえばAlCl3 である。
【００４１】この反応において、式VI中Ｗ4 がシアノ基
でなくシアノ前駆体たとえばハロゲン原子特に臭素原子
または保護されたアミノ基たとえばアセチルアミノ基で
ある化合物を使用することが好ましい。閉環段階の後
で、シアノ前駆体をそれ自体公知の方法で、たとえば臭
素原子の場合シアン化銅（Ｉ）と反応させまたはアセチ
ルアミノ基の場合アセチル保護基を除去し、ジアゾ化し
そしてシアン化銅（Ｉ）と反応させることによりシアノ
基へ転化する。
でなくシアノ前駆体たとえばハロゲン原子特に臭素原子
または保護されたアミノ基たとえばアセチルアミノ基で
ある化合物を使用することが好ましい。閉環段階の後
で、シアノ前駆体をそれ自体公知の方法で、たとえば臭
素原子の場合シアン化銅（Ｉ）と反応させまたはアセチ
ルアミノ基の場合アセチル保護基を除去し、ジアゾ化し
そしてシアン化銅（Ｉ）と反応させることによりシアノ
基へ転化する。
【００４２】式Ｖ中基CW1W2 がカルボニル基である化合
物はまた、たとえば三酸化クロム(CrO3)との酸化により
次式VII ：
物はまた、たとえば三酸化クロム(CrO3)との酸化により
次式VII ：
【００４３】
【化１１】
【００４４】（式中、Ｗ4 は上記で定義したようなシア
ノ基またはシアノ前駆体である。）で表わされる相当す
る非−カルボニル化合物からも調製されうる。シアノ前
駆体を使用する場合、たとえば上述したように、酸化完
了後再びシアノ基へ転化されるべきである。式Ｖ中基CW
1W2 がカルボニル基である化合物のさらに可能な調製方
法において、式II中Ｘが水素原子である化合物を出発物
質として使用し、米国特許第 3956363号実施例10と同様
の反応順序を用いてシアノ基を導入する。この方法は、
ニトロ化、ニトロ基のアミノ基への還元、ジアゾ化およ
びシアン化銅（Ｉ）との反応からなる（サンドマイヤー
反応）。
ノ基またはシアノ前駆体である。）で表わされる相当す
る非−カルボニル化合物からも調製されうる。シアノ前
駆体を使用する場合、たとえば上述したように、酸化完
了後再びシアノ基へ転化されるべきである。式Ｖ中基CW
1W2 がカルボニル基である化合物のさらに可能な調製方
法において、式II中Ｘが水素原子である化合物を出発物
質として使用し、米国特許第 3956363号実施例10と同様
の反応順序を用いてシアノ基を導入する。この方法は、
ニトロ化、ニトロ基のアミノ基への還元、ジアゾ化およ
びシアン化銅（Ｉ）との反応からなる（サンドマイヤー
反応）。
【００４５】式III で表わされるアミノグアニジン、ア
ミノウレアおよびアミノチオウレアの調製はそれ自体公
知である。アミノ（チオ）ウレア〔 セミ（チオ）カル
バジド〕は、たとえば相当する単一（チオ）ウレアと同
じ方法で調製される。たとえばアミンの代わりに式 H2N
−NHR3で表わされる相当するヒドラジンを使用しそして
たとえば式 R4N＝C ＝O または R5N＝C ＝O で表わされ
るイソシアネート、式R4N＝C ＝S もしくは R5N＝C ＝S
で表わされるイソチオシアネート、式R4R5N−COClで表
わされるカルバモイルクロリドまたは式R4 R5N−CSClで
表わされるチオカルバモイルクロリドと反応させる。さ
らに、たとえば式 H2N−NHR3で表わされるヒドラジンを
アシルイソチオシアネートたとえばアセチルイソチオシ
アネートと反応させ続いて酸加水分解することも可能で
ある。
ミノウレアおよびアミノチオウレアの調製はそれ自体公
知である。アミノ（チオ）ウレア〔 セミ（チオ）カル
バジド〕は、たとえば相当する単一（チオ）ウレアと同
じ方法で調製される。たとえばアミンの代わりに式 H2N
−NHR3で表わされる相当するヒドラジンを使用しそして
たとえば式 R4N＝C ＝O または R5N＝C ＝O で表わされ
るイソシアネート、式R4N＝C ＝S もしくは R5N＝C ＝S
で表わされるイソチオシアネート、式R4R5N−COClで表
わされるカルバモイルクロリドまたは式R4 R5N−CSClで
表わされるチオカルバモイルクロリドと反応させる。さ
らに、たとえば式 H2N−NHR3で表わされるヒドラジンを
アシルイソチオシアネートたとえばアセチルイソチオシ
アネートと反応させ続いて酸加水分解することも可能で
ある。
【００４６】式III 中ＺがNR9 でありＲ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5
およびＲ9 が式Ｉで定義されたものであるアミノグアニ
ジンはそれ自体公知であり、たとえば式III で表わされ
る相当するアミノチオウレアから、これをたとえばアル
キルトシレートまたはハライドでアルキル化して相当す
るＳ−アルキルイソチオウロニウム塩へ転化し、次いで
NHR4R5で表わされるアミンと反応することにより調製さ
れうる。 方法（ｂ）：式IVで表わされる中間体において、Ｗ3 は
たとえば遊離または官能的に変性されたカルボキシ基特
にハロカルボニル、シアノ、イミノ−低級アルコキシカ
ルボニルまたはイミノ−低級アルキルチオカルボニル基
である。
およびＲ9 が式Ｉで定義されたものであるアミノグアニ
ジンはそれ自体公知であり、たとえば式III で表わされ
る相当するアミノチオウレアから、これをたとえばアル
キルトシレートまたはハライドでアルキル化して相当す
るＳ−アルキルイソチオウロニウム塩へ転化し、次いで
NHR4R5で表わされるアミンと反応することにより調製さ
れうる。 方法（ｂ）：式IVで表わされる中間体において、Ｗ3 は
たとえば遊離または官能的に変性されたカルボキシ基特
にハロカルボニル、シアノ、イミノ−低級アルコキシカ
ルボニルまたはイミノ−低級アルキルチオカルボニル基
である。
【００４７】式Ｉで表わされるアミジン（Ｙ＝NR8)の調
製について、式IVで表わされる化合物における基Ｗ
3 は、たとえば次のようである：イミノ−低級アルキル
エステルの酸付加塩（＝イミノ−低級アルキルエーテ
ル）またはイミノ−低級アルキルチオエステルたとえば
−C(＝NH）−OC2H5 ・HCl もしくは−C(＝NH）−SC2H5
・HIもしくはシアノ基。
製について、式IVで表わされる化合物における基Ｗ
3 は、たとえば次のようである：イミノ−低級アルキル
エステルの酸付加塩（＝イミノ−低級アルキルエーテ
ル）またはイミノ−低級アルキルチオエステルたとえば
−C(＝NH）−OC2H5 ・HCl もしくは−C(＝NH）−SC2H5
・HIもしくはシアノ基。
【００４８】式IVで表わされるイミノ−低級アルキルエ
ステル（塩形）のアンモニアまたは第一もしくは第二ア
ミンとの反応の結果は、式Ｉで表わされる非置換または
モノ−もしくはジ−置換アミジンとなる。式IVで表わさ
れるシアノ化合物は、たとえばアルカリ金属アミドたと
えばKNH2との反応または第一もしくは第二（ジ−）低級
アルキルアンモニウムハライドたとえば +NH3CH3Cl- と
の反応により式Ｉで表わされる非置換またはモノ−もし
くはジ−置換アミジンへ転化される。
ステル（塩形）のアンモニアまたは第一もしくは第二ア
ミンとの反応の結果は、式Ｉで表わされる非置換または
モノ−もしくはジ−置換アミジンとなる。式IVで表わさ
れるシアノ化合物は、たとえばアルカリ金属アミドたと
えばKNH2との反応または第一もしくは第二（ジ−）低級
アルキルアンモニウムハライドたとえば +NH3CH3Cl- と
の反応により式Ｉで表わされる非置換またはモノ−もし
くはジ−置換アミジンへ転化される。
【００４９】式Ｉで表わされるカルバモイル化合物（Ｙ
＝Ｏ）の調製に対し、式IVで表わされる化合物における
基Ｗ3 はたとえば次のようである：カルボキシ、ハロカ
ルボニル（たとえば−COCl）、低級アルコキシカルボニ
ルまたはシアノ基。式Ｉで表わされる非置換またはモノ
−もしくはジ−置換カルバモイル化合物の、式IV中Ｗ 3
がカルボキシ、ハロカルボニルまたは低級アルコキシカ
ルボニル基である相当する中間体からのアンモニアまた
は第一もしくは第二アミンとの反応による形成はそれ自
体公知である。式IV中Ｗ3 がシアノ基である中間体は、
たとえばグラフ−リッター反応の方法における部分的加
水分解により、またはカルボン酸エステルイミド塩を介
して式Ｉで表わされる非置換またはモノ−もしくはジ−
置換カルバモイル化合物へ転化されうる。シアノ中間体
の加水分解に対する条件は、反応がアミド段階で中断す
るように選択される。この目的に特に適するのは、酸た
とえば80％硫酸（加熱して）、ポリリン酸(110− 150
℃）、臭化水素／氷酢酸（室温にて、ギ酸の存在下また
は別の溶媒なしで）またはエーテル溶液中のHCl ガスを
用いて加水分解し続いて水または塩酸水溶液を添加する
か、またはボロンハライドとの反応である。
＝Ｏ）の調製に対し、式IVで表わされる化合物における
基Ｗ3 はたとえば次のようである：カルボキシ、ハロカ
ルボニル（たとえば−COCl）、低級アルコキシカルボニ
ルまたはシアノ基。式Ｉで表わされる非置換またはモノ
−もしくはジ−置換カルバモイル化合物の、式IV中Ｗ 3
がカルボキシ、ハロカルボニルまたは低級アルコキシカ
ルボニル基である相当する中間体からのアンモニアまた
は第一もしくは第二アミンとの反応による形成はそれ自
体公知である。式IV中Ｗ3 がシアノ基である中間体は、
たとえばグラフ−リッター反応の方法における部分的加
水分解により、またはカルボン酸エステルイミド塩を介
して式Ｉで表わされる非置換またはモノ−もしくはジ−
置換カルバモイル化合物へ転化されうる。シアノ中間体
の加水分解に対する条件は、反応がアミド段階で中断す
るように選択される。この目的に特に適するのは、酸た
とえば80％硫酸（加熱して）、ポリリン酸(110− 150
℃）、臭化水素／氷酢酸（室温にて、ギ酸の存在下また
は別の溶媒なしで）またはエーテル溶液中のHCl ガスを
用いて加水分解し続いて水または塩酸水溶液を添加する
か、またはボロンハライドとの反応である。
【００５０】グラフ−リッター反応を用いて、式IVで表
わされるニトリルからＮ−置換アミドを調製することも
できる。この目的のために、強酸特に85−90％硫酸また
はこれに代わってポリリン酸、ギ酸、三フッ化ホウ素ま
たは他のルイス酸、ただし塩化アルミニウムではないも
のの存在下に、ニトリルを、酸性媒体中でカルベニウム
イオンを形成しうる化合物すなわちたとえばオレフィン
たとえばプロピレンまたはアルコールたとえばエタノー
ルと反応させる。
わされるニトリルからＮ−置換アミドを調製することも
できる。この目的のために、強酸特に85−90％硫酸また
はこれに代わってポリリン酸、ギ酸、三フッ化ホウ素ま
たは他のルイス酸、ただし塩化アルミニウムではないも
のの存在下に、ニトリルを、酸性媒体中でカルベニウム
イオンを形成しうる化合物すなわちたとえばオレフィン
たとえばプロピレンまたはアルコールたとえばエタノー
ルと反応させる。
【００５１】カルボン酸エステルイミドは、たとえば式
IVで表わされるニトリルへアルコールの酸触媒化添加す
ることにより得られる。アミドは、ほぼ80℃以上の温度
でエステルイミド塩の熱分解によるピンナー開裂の方法
でエステルイミドから得られる。式IV中Ｗ3 がシアノ基
である化合物は、たとえば方法ａ）にしたがって式Ｖで
表わされる化合物を式III で表わされる化合物と反応さ
せることにより調製されうる。式IV中Ｗ3 がシアノ基で
ある化合物から、それ自体公知の方法でまたは上述のよ
うにして、式IV中Ｗ3 が遊離カルボキシ基または幾つか
の他の方法で官能的に変性されたカルボキシ基である他
の化合物を調製することができる。
IVで表わされるニトリルへアルコールの酸触媒化添加す
ることにより得られる。アミドは、ほぼ80℃以上の温度
でエステルイミド塩の熱分解によるピンナー開裂の方法
でエステルイミドから得られる。式IV中Ｗ3 がシアノ基
である化合物は、たとえば方法ａ）にしたがって式Ｖで
表わされる化合物を式III で表わされる化合物と反応さ
せることにより調製されうる。式IV中Ｗ3 がシアノ基で
ある化合物から、それ自体公知の方法でまたは上述のよ
うにして、式IV中Ｗ3 が遊離カルボキシ基または幾つか
の他の方法で官能的に変性されたカルボキシ基である他
の化合物を調製することができる。
【００５２】式Ｉで表わされる化合物を式Ｉで表わされ
る別の化合物へ転化することができる。たとえば、式Ｉ
中Ｘが−C(＝S)−NH2 である化合物をたとえばトリ−低
級アルキルオキソニウムテトラフルオロボレートでＳ−
アルキル化し、続いて式NHR6R7で表わされるアンモニア
もしくはアミンまたは特にその相当するアンモニウム塩
と反応させて、式Ｉ中Ｘが−C(＝NH）−NR6R7 である化
合物へ転化する。
る別の化合物へ転化することができる。たとえば、式Ｉ
中Ｘが−C(＝S)−NH2 である化合物をたとえばトリ−低
級アルキルオキソニウムテトラフルオロボレートでＳ−
アルキル化し、続いて式NHR6R7で表わされるアンモニア
もしくはアミンまたは特にその相当するアンモニウム塩
と反応させて、式Ｉ中Ｘが−C(＝NH）−NR6R7 である化
合物へ転化する。
【００５３】式Ｉ中ＸがＮ−ヒドロキシアミジノ基−C
(＝NR8)−NHOHである化合物は、たとえば五カルボニル
鉄〔Fe(CO)5 〕と反応させて式Ｉ中Ｘが同様のアミジノ
基−C(＝NR8)−NH2 である別の化合物へ転化されうる
（たとえば、J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1975, 761 参
照）。塩形成性を有する方法にしたがって得られうる式
Ｉで表わされる遊離化合物はそれ自体公知の方法でその
塩へ転化されうる；塩基性を有する化合物は、たとえば
酸またはその適当な誘導体で処理することによりその塩
へ転化され、酸特性を有する化合物はたとえば塩基また
はその適当な誘導体で処理することによりその塩へ転化
されうる。遊離形および塩形の式Ｉで表わされる化合物
間の密接な関係の結果、本明細書を通して遊離化合物ま
たはその塩についてのいかなる言及もそれぞれ相当する
塩または遊離化合物を含むものと理解されるのが適切で
あり便利である。
(＝NR8)−NHOHである化合物は、たとえば五カルボニル
鉄〔Fe(CO)5 〕と反応させて式Ｉ中Ｘが同様のアミジノ
基−C(＝NR8)−NH2 である別の化合物へ転化されうる
（たとえば、J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1975, 761 参
照）。塩形成性を有する方法にしたがって得られうる式
Ｉで表わされる遊離化合物はそれ自体公知の方法でその
塩へ転化されうる；塩基性を有する化合物は、たとえば
酸またはその適当な誘導体で処理することによりその塩
へ転化され、酸特性を有する化合物はたとえば塩基また
はその適当な誘導体で処理することによりその塩へ転化
されうる。遊離形および塩形の式Ｉで表わされる化合物
間の密接な関係の結果、本明細書を通して遊離化合物ま
たはその塩についてのいかなる言及もそれぞれ相当する
塩または遊離化合物を含むものと理解されるのが適切で
あり便利である。
【００５４】塩を含む化合物はまた水和物形でも得ら
れ、またはこれらの結晶はたとえば結晶化のために使用
された溶媒をも含む。本発明により得られうる異性体の
混合物はそれ自体公知の方法で個々の異性体へ分離され
うる：ラセミ体は、たとえば光学的に純粋な塩形成性試
薬を用いて塩を形成し、得られたジアステレオマー混合
物をたとえば分別結晶により分離することができる。
れ、またはこれらの結晶はたとえば結晶化のために使用
された溶媒をも含む。本発明により得られうる異性体の
混合物はそれ自体公知の方法で個々の異性体へ分離され
うる：ラセミ体は、たとえば光学的に純粋な塩形成性試
薬を用いて塩を形成し、得られたジアステレオマー混合
物をたとえば分別結晶により分離することができる。
【００５５】上述の反応は、それ自体公知の反応条件下
で、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用される試薬に
対し不活性でありこれに対する溶媒である溶媒または希
釈剤の不存在または通常は存在下に、触媒、縮合剤また
は中和剤の不存在または存在下に、そして反応および／
または反応物の性質にしたがって、低温、中温または高
温にてたとえばほぼ−70℃〜ほぼ 190℃の温度範囲、好
ましくはほぼ−20℃〜ほぼ 150℃の温度範囲、たとえば
使用される溶媒の沸点にて、大気圧下または適当な圧力
下の密閉容器中、および／または不活性雰囲気中たとえ
ば窒素雰囲気下にて行なわれる。
で、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用される試薬に
対し不活性でありこれに対する溶媒である溶媒または希
釈剤の不存在または通常は存在下に、触媒、縮合剤また
は中和剤の不存在または存在下に、そして反応および／
または反応物の性質にしたがって、低温、中温または高
温にてたとえばほぼ−70℃〜ほぼ 190℃の温度範囲、好
ましくはほぼ−20℃〜ほぼ 150℃の温度範囲、たとえば
使用される溶媒の沸点にて、大気圧下または適当な圧力
下の密閉容器中、および／または不活性雰囲気中たとえ
ば窒素雰囲気下にて行なわれる。
【００５６】本発明の方法において、特に有用であると
して最初に記載した化合物が得られる出発物質を使用す
ることが好ましい。本発明はまた方法のいずれかの段階
で中間体として得られうる化合物を出発物質として用
い、そして残りの方法段階を行なうか、または出発物質
を反応条件下で形成するかまたは誘導体たとえばその塩
の形で使用する方法の形成に関する。
して最初に記載した化合物が得られる出発物質を使用す
ることが好ましい。本発明はまた方法のいずれかの段階
で中間体として得られうる化合物を出発物質として用
い、そして残りの方法段階を行なうか、または出発物質
を反応条件下で形成するかまたは誘導体たとえばその塩
の形で使用する方法の形成に関する。
【００５７】本発明はまた有効成分として式Ｉで表わさ
れる薬理学的に活性な化合物の１つを含む薬剤組成物に
関する。経腸特に経口用の組成物および腸管外投与用の
組成物が特に好ましい。組成物は有効成分それ自体また
は好ましくは薬剤上許容されうる担体と一緒に含む。有
効成分の投与量は処理されるべき疾患および種族、その
年齢、体重および個々の状態ならびに投与形態に因るも
のである。
れる薬理学的に活性な化合物の１つを含む薬剤組成物に
関する。経腸特に経口用の組成物および腸管外投与用の
組成物が特に好ましい。組成物は有効成分それ自体また
は好ましくは薬剤上許容されうる担体と一緒に含む。有
効成分の投与量は処理されるべき疾患および種族、その
年齢、体重および個々の状態ならびに投与形態に因るも
のである。
【００５８】薬剤組成物は有効成分約0.１％〜約95％を
含み、一回投与形態における剤形は有効成分約１％〜約
90％を含むことが好ましく、一回投与形態ではない剤形
は有効成分約0.１％〜約20％を含むことが好ましい。単
位投与形態たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤は有
効成分約１mg〜約500mg を含む。本発明薬剤組成物は、
それ自体公知の方法でたとえば混合、造粒、糖衣、溶解
または凍結方法を用いて調製されうる。たとえば経口用
の薬剤組成物は有効成分を１つ以上の固形担体と組合
せ、場合により得られた混合物を造粒化し、所望により
混合物まはた粒状物を必要に応じて賦形剤を追加して加
工し錠剤または糖衣錠コアを形成する。
含み、一回投与形態における剤形は有効成分約１％〜約
90％を含むことが好ましく、一回投与形態ではない剤形
は有効成分約0.１％〜約20％を含むことが好ましい。単
位投与形態たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤は有
効成分約１mg〜約500mg を含む。本発明薬剤組成物は、
それ自体公知の方法でたとえば混合、造粒、糖衣、溶解
または凍結方法を用いて調製されうる。たとえば経口用
の薬剤組成物は有効成分を１つ以上の固形担体と組合
せ、場合により得られた混合物を造粒化し、所望により
混合物まはた粒状物を必要に応じて賦形剤を追加して加
工し錠剤または糖衣錠コアを形成する。
【００５９】適当な担体は特に充てん剤たとえば糖類た
とえばラクトース、サッカロース、マンニトールもしく
はソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸
カルシウムたとえばリン酸三石灰、もしくはリン酸水素
カルシウムならびに結合剤たとえばデンプンたとえばト
ウモロコシ、コムギ、コメもしくはジャガイモデンプ
ン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
／またはポリビニルピロリドン、および／または所望に
より崩壊剤たとえば上述のデンプンならびにカルボキシ
メチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、アル
ギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムで
ある。
とえばラクトース、サッカロース、マンニトールもしく
はソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸
カルシウムたとえばリン酸三石灰、もしくはリン酸水素
カルシウムならびに結合剤たとえばデンプンたとえばト
ウモロコシ、コムギ、コメもしくはジャガイモデンプ
ン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
／またはポリビニルピロリドン、および／または所望に
より崩壊剤たとえば上述のデンプンならびにカルボキシ
メチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、アル
ギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムで
ある。
【００６０】追加の賦形剤は特に流量調節剤および滑剤
たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩
たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウ
ム、および／またはポリエチレングリコールまたはその
誘導体である。糖衣錠コアは適当な場合により腸溶性の
コーティングを備え、これらはとりわけアラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび／または二酸化チタンを含んでもよい濃厚砂糖
溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコ
ーティング液または腸溶性コーティングの製造用に適当
なセルロース製剤たとえばフタル酸アセチルセルロース
またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
溶液である。着色剤または顔料は、同定の目的でまたは
有効成分の異なった投与量を示すために錠剤または糖衣
錠へ添加されうる。
たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩
たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウ
ム、および／またはポリエチレングリコールまたはその
誘導体である。糖衣錠コアは適当な場合により腸溶性の
コーティングを備え、これらはとりわけアラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび／または二酸化チタンを含んでもよい濃厚砂糖
溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコ
ーティング液または腸溶性コーティングの製造用に適当
なセルロース製剤たとえばフタル酸アセチルセルロース
またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
溶液である。着色剤または顔料は、同定の目的でまたは
有効成分の異なった投与量を示すために錠剤または糖衣
錠へ添加されうる。
【００６１】経口投与可能な薬剤組成物はまたゼラチン
からなる乾燥充てんカプセルならびにゼラチンと可塑剤
たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質
のシールカプセルを含む。乾燥充てんカプセルは、粒状
形の有効成分を、たとえばコンースターチのような充て
ん剤、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムのよう
な結合剤および／または滑剤および場合により安定剤と
混合して含有してもよい。軟質カプセルにおいて、有効
成分を適当な液状賦形剤たとえば脂肪油、パラフィン油
または液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁
するのが好ましく、安定剤をこれへ添加してもよい。
からなる乾燥充てんカプセルならびにゼラチンと可塑剤
たとえばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質
のシールカプセルを含む。乾燥充てんカプセルは、粒状
形の有効成分を、たとえばコンースターチのような充て
ん剤、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムのよう
な結合剤および／または滑剤および場合により安定剤と
混合して含有してもよい。軟質カプセルにおいて、有効
成分を適当な液状賦形剤たとえば脂肪油、パラフィン油
または液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁
するのが好ましく、安定剤をこれへ添加してもよい。
【００６２】他の経口投与形態は、有効成分をたとえば
懸濁形で濃度約0.１％〜10％好ましくは約１％含むかま
たはたとえば５もしくは10mlの量で投与した場合適当一
回投与量をもたらす同様な濃度で含有するように常法に
より調製されたシロップである。また、たとえば牛乳中
で振とう調製するための粉末または液状濃厚物も適す
る。このような濃厚物はまた一回投与量で包装されう
る。
懸濁形で濃度約0.１％〜10％好ましくは約１％含むかま
たはたとえば５もしくは10mlの量で投与した場合適当一
回投与量をもたらす同様な濃度で含有するように常法に
より調製されたシロップである。また、たとえば牛乳中
で振とう調製するための粉末または液状濃厚物も適す
る。このような濃厚物はまた一回投与量で包装されう
る。
【００６３】適当な直腸投与可能な薬剤組成物は、たと
えば有効成分と坐剤用基剤との組合せからなる坐剤であ
る。適当な坐剤用基剤はたとえば天然もしくは合成トリ
グリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコ
ールまたは高級アルカノールである。腸管外投与のため
に、特に水溶性塩の形のような水溶性形の有効成分の適
当な水溶液または増粘剤たとえばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキス
トランと所望により安定剤とを含む水性注射用懸濁液が
特に適する。場合により賦形剤と一緒の有効成分は凍結
乾燥形であり、溶液とした後に適当な溶媒の添加により
腸管外投与を行なう。
えば有効成分と坐剤用基剤との組合せからなる坐剤であ
る。適当な坐剤用基剤はたとえば天然もしくは合成トリ
グリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコ
ールまたは高級アルカノールである。腸管外投与のため
に、特に水溶性塩の形のような水溶性形の有効成分の適
当な水溶液または増粘剤たとえばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキス
トランと所望により安定剤とを含む水性注射用懸濁液が
特に適する。場合により賦形剤と一緒の有効成分は凍結
乾燥形であり、溶液とした後に適当な溶媒の添加により
腸管外投与を行なう。
【００６４】たとえば腸管外投与に使用されるような溶
液はまた注入液としても使用されうる。本発明はまた上
述の病原状態の治療方法に関する。本発明化合物は予防
または治療上薬剤組成物形で投与される。体重約70kgの
個人の場合、投与される日用量は、経口投与の場合本発
明化合物の約１mg〜約1000mg、好ましくは約25mg〜 100
mgであり腸管外投与の場合約２〜50mgである。
液はまた注入液としても使用されうる。本発明はまた上
述の病原状態の治療方法に関する。本発明化合物は予防
または治療上薬剤組成物形で投与される。体重約70kgの
個人の場合、投与される日用量は、経口投与の場合本発
明化合物の約１mg〜約1000mg、好ましくは約25mg〜 100
mgであり腸管外投与の場合約２〜50mgである。
【００６５】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが温度
は摂氏度である。次の略号が使われる： DMF＝Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド；エーテル＝ジエチルエーテル；
THF＝テトラヒドロフラン；MS(FAB）＝質量スペクトル
（“迅速原子爆撃”） 例１：４−アミジノ−１−インダノン−２′−アミジノ
ヒドラゾン二塩酸塩水 200mlと２Ｎ塩酸14.7ml中に炭酸
水素アミノグアニジン3.８ｇ（27.9ミリモル）が溶解し
た液を60°まで加熱し、攪拌しながらメタノール 200ml
中に４−アミジノ−１−インダノン塩酸塩5.85ｇ（27.8
ミリモル）が溶解している液を30分以内にこれへ添加す
る。反応混合物を24時間還流沸とうさせ、冷却後蒸発に
より濃縮乾固する。残渣をエタノール50mlに懸濁し、濾
過し、エタノールとエーテルで洗い、乾燥すると結晶水
１モルを含む標題化合物が得られる；m.p.＞ 330°；MS
(FAB）：(M＋H)+ ＝231 ；1H−NMR(D2O)：δ＝8.08（d,
1H) ；7.75（d,1H) ；7.58（t,1H) ；3.35（m,2H）；2.
96（m,2H）。 出発化合物を次のように調製する：
は摂氏度である。次の略号が使われる： DMF＝Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド；エーテル＝ジエチルエーテル；
THF＝テトラヒドロフラン；MS(FAB）＝質量スペクトル
（“迅速原子爆撃”） 例１：４−アミジノ−１−インダノン−２′−アミジノ
ヒドラゾン二塩酸塩水 200mlと２Ｎ塩酸14.7ml中に炭酸
水素アミノグアニジン3.８ｇ（27.9ミリモル）が溶解し
た液を60°まで加熱し、攪拌しながらメタノール 200ml
中に４−アミジノ−１−インダノン塩酸塩5.85ｇ（27.8
ミリモル）が溶解している液を30分以内にこれへ添加す
る。反応混合物を24時間還流沸とうさせ、冷却後蒸発に
より濃縮乾固する。残渣をエタノール50mlに懸濁し、濾
過し、エタノールとエーテルで洗い、乾燥すると結晶水
１モルを含む標題化合物が得られる；m.p.＞ 330°；MS
(FAB）：(M＋H)+ ＝231 ；1H−NMR(D2O)：δ＝8.08（d,
1H) ；7.75（d,1H) ；7.58（t,1H) ；3.35（m,2H）；2.
96（m,2H）。 出発化合物を次のように調製する：
【００６６】（ａ）４−チオカルバモイル−１−インダ
ノン ピリジン 220mlとトリエチルアミン10.6ml（77ミリモ
ル）中に４−シアノ−１−インダノン〔Coll.Czechoslo
v.Chem.Commun. 43 , 3227(1978)〕12.1ｇ（77ミリモ
ル）が溶解した液を、40°にて３時間硫化水素で飽和
し、次いで同温にてさらに16時間攪拌する。冷後、反応
混合物を蒸発により濃縮乾固し、次いで水 300mlを残渣
へ加える。晶出した黄色生成物を吸引濾去し、水洗し、
乾燥し、酢酸エチルから再結晶すると出発物質（ａ）が
得られる；m.p. 197°（分解）。
ノン ピリジン 220mlとトリエチルアミン10.6ml（77ミリモ
ル）中に４−シアノ−１−インダノン〔Coll.Czechoslo
v.Chem.Commun. 43 , 3227(1978)〕12.1ｇ（77ミリモ
ル）が溶解した液を、40°にて３時間硫化水素で飽和
し、次いで同温にてさらに16時間攪拌する。冷後、反応
混合物を蒸発により濃縮乾固し、次いで水 300mlを残渣
へ加える。晶出した黄色生成物を吸引濾去し、水洗し、
乾燥し、酢酸エチルから再結晶すると出発物質（ａ）が
得られる；m.p. 197°（分解）。
【００６７】（ｂ）４−アミジノ−１−インダノン塩酸
塩 トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート10.8ｇ
（54ミリモル）を、無水塩化メチレン 500ml中に４−チ
オカルバモイル−１−インダノン9.８ｇ（51.3ミリモ
ル）が溶解している液へアルゴン下に室温にて添加す
る。16時間後、炭酸カリウム4.２ｇと水4.２mlの混合物
を反応溶液へ加える。次いで混合物を短時間攪拌し、濾
過し、濾液を水洗する。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過しそして蒸発濃縮する。得られた粗エチル
チオイミノエーテルを無水エタノール160ml中に溶か
し；塩化アンモニウム3.３ｇ（60ミリモル）を加え、そ
して混合物を20時間還流加熱する。冷後、反応混合物を
蒸発により濃縮乾固する。出発物質（ｂ）はアンバーラ
イト(Amberlite）登録商標ER−180 樹脂1000mlにおける
クロマトグラフィ（溶出液として水）により精製しおよ
びエタノール／エーテルから再結晶する；m.p. 215− 2
18°（分解）。
塩 トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート10.8ｇ
（54ミリモル）を、無水塩化メチレン 500ml中に４−チ
オカルバモイル−１−インダノン9.８ｇ（51.3ミリモ
ル）が溶解している液へアルゴン下に室温にて添加す
る。16時間後、炭酸カリウム4.２ｇと水4.２mlの混合物
を反応溶液へ加える。次いで混合物を短時間攪拌し、濾
過し、濾液を水洗する。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過しそして蒸発濃縮する。得られた粗エチル
チオイミノエーテルを無水エタノール160ml中に溶か
し；塩化アンモニウム3.３ｇ（60ミリモル）を加え、そ
して混合物を20時間還流加熱する。冷後、反応混合物を
蒸発により濃縮乾固する。出発物質（ｂ）はアンバーラ
イト(Amberlite）登録商標ER−180 樹脂1000mlにおける
クロマトグラフィ（溶出液として水）により精製しおよ
びエタノール／エーテルから再結晶する；m.p. 215− 2
18°（分解）。
【００６８】例２：４−アミジノ−１−インダノン−
２′−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ヒドラゾン二塩酸
塩 水６mlと２Ｎ塩酸0.75ml（1.５ミリモル）中に１−アミ
ノ−３−ヒドロキシグアニジン−４−トルエンスルホネ
ート394mg(1.５ミリモル）が溶解している液を、メタノ
ール７ml中に４−アミジノ−１−インダノン塩酸塩（例
１ｂ)316mg（1.５ミリモル）が溶解している液へ加え、
混合物を２時間還流加熱しそして室温にて16時間攪拌す
る。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル
OPTI−UPC12 中でクロマトグラフィ（ファルマシアカラ
ムSR−28−100)（溶出液として水、５mlフラクション、
流速27.5ml／ｈ）により精製する。フラクション58−78
の内容物を集め蒸発により濃縮し、そして残渣をエタノ
ールから結晶化すると、ワックス状結晶の形で標題化合
物が得られる；MS(FAB) ：(M＋H)+ ＝247 ；1H−NMR(D2
O)：δ＝8.06（d,1H）；7.73（d,1H）；7.58（t,1H）；
3.36（m,2H）；2.98（m,2H）。
２′−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ヒドラゾン二塩酸
塩 水６mlと２Ｎ塩酸0.75ml（1.５ミリモル）中に１−アミ
ノ−３−ヒドロキシグアニジン−４−トルエンスルホネ
ート394mg(1.５ミリモル）が溶解している液を、メタノ
ール７ml中に４−アミジノ−１−インダノン塩酸塩（例
１ｂ)316mg（1.５ミリモル）が溶解している液へ加え、
混合物を２時間還流加熱しそして室温にて16時間攪拌す
る。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル
OPTI−UPC12 中でクロマトグラフィ（ファルマシアカラ
ムSR−28−100)（溶出液として水、５mlフラクション、
流速27.5ml／ｈ）により精製する。フラクション58−78
の内容物を集め蒸発により濃縮し、そして残渣をエタノ
ールから結晶化すると、ワックス状結晶の形で標題化合
物が得られる；MS(FAB) ：(M＋H)+ ＝247 ；1H−NMR(D2
O)：δ＝8.06（d,1H）；7.73（d,1H）；7.58（t,1H）；
3.36（m,2H）；2.98（m,2H）。
【００６９】例３：５−アミジノ−１−テトラロン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ５−アミジノ−１−テトラロン塩酸塩 0.675ｇ（３ミリ
モル）を、0.１Ｎ塩酸31.5ml中に炭酸水素アミノグアニ
ジン0.41ｇ（３ミリモル）が溶解した液へ加え、混合物
を72時間還流加熱する。冷後、混合物を蒸発により濃縮
乾固し、標題化合物をメタノール／エーテルから再結晶
する；m.p.＞ 250°；MS(FAB) ：(M＋H) + ＝245 ；1H−
NMR(DMSO−d6）：δ＝11.3（s,1H) ；9.５（m,4H）；8.
65（d,1H) ；7.92（m,3H) ；7.52（d,1H) ；7.46（t,1
H) ；2.７−2.85（m,4H) ；1.９（m,4H) 。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ５−アミジノ−１−テトラロン塩酸塩 0.675ｇ（３ミリ
モル）を、0.１Ｎ塩酸31.5ml中に炭酸水素アミノグアニ
ジン0.41ｇ（３ミリモル）が溶解した液へ加え、混合物
を72時間還流加熱する。冷後、混合物を蒸発により濃縮
乾固し、標題化合物をメタノール／エーテルから再結晶
する；m.p.＞ 250°；MS(FAB) ：(M＋H) + ＝245 ；1H−
NMR(DMSO−d6）：δ＝11.3（s,1H) ；9.５（m,4H）；8.
65（d,1H) ；7.92（m,3H) ；7.52（d,1H) ；7.46（t,1
H) ；2.７−2.85（m,4H) ；1.９（m,4H) 。
【００７０】出発化合物を次のように調製する： （ａ）５−シアノ−１−テトラロン シアン化銅（Ｉ）0.41ｇ（4.５ミリモル）を、ＤＭＦ1.
３ml中に５−ブロモ−１−テトラロン〔J.Org.Chem. 4
9, 4226(1984)〕1.０ｇ（4.４ミリモル）が溶解してい
る液へ加え、 160°で６時間攪拌する。次いで反応混合
物を80°まで冷却し、塩化鉄（III)六水和物1.６ｇが水
2.５mlと濃塩酸0.44ml中に溶解した液を加える。反応混
合物を45分間攪拌し、冷却し、水で希釈し、トルエンで
抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして蒸発により濃縮すると出発化合物
（ａ）が黄橙色結晶形状で得られる。IR(CH2Cl2)：222
0, 1690cm -1；1H−NMR(CDCl3)：δ＝8.26（q,1H) ；7.8
1（q,1H) ；7.43（t,1H) ；3.21（t,2H) ；2.72（t,2H)
；2.23（m,2H) 。
３ml中に５−ブロモ−１−テトラロン〔J.Org.Chem. 4
9, 4226(1984)〕1.０ｇ（4.４ミリモル）が溶解してい
る液へ加え、 160°で６時間攪拌する。次いで反応混合
物を80°まで冷却し、塩化鉄（III)六水和物1.６ｇが水
2.５mlと濃塩酸0.44ml中に溶解した液を加える。反応混
合物を45分間攪拌し、冷却し、水で希釈し、トルエンで
抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして蒸発により濃縮すると出発化合物
（ａ）が黄橙色結晶形状で得られる。IR(CH2Cl2)：222
0, 1690cm -1；1H−NMR(CDCl3)：δ＝8.26（q,1H) ；7.8
1（q,1H) ；7.43（t,1H) ；3.21（t,2H) ；2.72（t,2H)
；2.23（m,2H) 。
【００７１】（ｂ）５−チオカルバモイル−１−テトラ
ロン 例１ａと同様に、ピリジン 200mlとトリエチルアミン8.
６ml中の５−シアノ−１−テトラロン10.6ｇ（62ミリモ
ル）を硫化水素で処理しそして仕上げると、出発化合物
（ｂ）が黄色結晶形状で得られる；m.p. 200− 205°。 （ｃ）５−アミジノ−１−テトラロン塩酸塩 例１ｂと同様に、５−チオカルバモイル−１−テトラロ
ン8.６ｇ（42ミリモル）をトリエチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート8.８ｇ（44ミリモル）および塩化ア
ンモニウム2.６ｇ（49ミリモル）で処理すると、標題化
合物（ｃ）がややピンク色の結晶形状で得られる；MS(F
AB) ：(M＋H)+ ＝189 。
ロン 例１ａと同様に、ピリジン 200mlとトリエチルアミン8.
６ml中の５−シアノ−１−テトラロン10.6ｇ（62ミリモ
ル）を硫化水素で処理しそして仕上げると、出発化合物
（ｂ）が黄色結晶形状で得られる；m.p. 200− 205°。 （ｃ）５−アミジノ−１−テトラロン塩酸塩 例１ｂと同様に、５−チオカルバモイル−１−テトラロ
ン8.６ｇ（42ミリモル）をトリエチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート8.８ｇ（44ミリモル）および塩化ア
ンモニウム2.６ｇ（49ミリモル）で処理すると、標題化
合物（ｃ）がややピンク色の結晶形状で得られる；MS(F
AB) ：(M＋H)+ ＝189 。
【００７２】例４：４−チオカルバモイル−１−インダ
ノン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩 炭酸水素アミノグアニジン1.36ｇ（10ミリモル）および
２Ｎ塩酸10mlを、エタノール50ml中に４−チオカルバモ
イル−１−インダノン（例１ａ）1.９ｇ（10ミリモル）
が溶解している液へ加え、混合物を24時間還流加熱す
る。冷後、反応混合物を蒸発により濃縮乾固すると、標
題化合物が得られる。
ノン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩 炭酸水素アミノグアニジン1.36ｇ（10ミリモル）および
２Ｎ塩酸10mlを、エタノール50ml中に４−チオカルバモ
イル−１−インダノン（例１ａ）1.９ｇ（10ミリモル）
が溶解している液へ加え、混合物を24時間還流加熱す
る。冷後、反応混合物を蒸発により濃縮乾固すると、標
題化合物が得られる。
【００７３】例５：４−アミジノ−１−インダノン─
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１ｂと同様に、４−チオカルバモイル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例４）をトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび塩化ア
ンモニウムと反応させると標題化合物が得られる；m.p.
＞ 330°；MS(FAB) ：(M＋H)+ ＝231 ；1H−NMR(D2O)：
δ＝8.08（d,1H）；7.75（d,1H）；7.58（t,1H）；3.35
（m,2H）；2.96（m,2H）。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１ｂと同様に、４−チオカルバモイル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例４）をトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび塩化ア
ンモニウムと反応させると標題化合物が得られる；m.p.
＞ 330°；MS(FAB) ：(M＋H)+ ＝231 ；1H−NMR(D2O)：
δ＝8.08（d,1H）；7.75（d,1H）；7.58（t,1H）；3.35
（m,2H）；2.96（m,2H）。
【００７４】例６：４−アミジノ−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 １Ｎナトリウムメトキシド−メタノール溶液1.２mlを無
水メタノール５ml中に４−シアノ−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩0.26ｇ（１ミリモル）
が溶解している液へ加え、混合物を16時間還流加熱す
る。冷後、固形塩化アンモニウム0.16ｇ（３ミリモル）
を反応混合物へ加え、次いでこれを１時間60°にて攪拌
する。次いで反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を希
エタノールから結晶化すると標題化合物が得られる；m.
p.＞ 330°。出発物質を次のように調製する： （ａ）４−シアノ−１−インダノン−２′−アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩 例１と同様に、４−シアノ−１−インダノン314mg(２ミ
リモル）をメタノール20mlに溶かす；炭酸水素アミノグ
アニジン272mg(２ミリモル）が水９mlと２Ｎ塩酸１mlに
溶解している液を加え、混合物を４日間還流にて攪拌す
る。冷後、反応混合物を蒸発により濃縮乾固し、残渣を
水から結晶化すると、出発化合物（ａ）が得られる；m.
p.＞ 230°；1H−NMR(DMSO−d6／D2O)：δ＝8.16（d,1
H）；7.９（d,1H）；7.55（t,1H）；3.28（m,2H）；2.
９（m,2H）；IR（Nujol)：2190cm-1（CN）。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 １Ｎナトリウムメトキシド−メタノール溶液1.２mlを無
水メタノール５ml中に４−シアノ−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩0.26ｇ（１ミリモル）
が溶解している液へ加え、混合物を16時間還流加熱す
る。冷後、固形塩化アンモニウム0.16ｇ（３ミリモル）
を反応混合物へ加え、次いでこれを１時間60°にて攪拌
する。次いで反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を希
エタノールから結晶化すると標題化合物が得られる；m.
p.＞ 330°。出発物質を次のように調製する： （ａ）４−シアノ−１−インダノン−２′−アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩 例１と同様に、４−シアノ−１−インダノン314mg(２ミ
リモル）をメタノール20mlに溶かす；炭酸水素アミノグ
アニジン272mg(２ミリモル）が水９mlと２Ｎ塩酸１mlに
溶解している液を加え、混合物を４日間還流にて攪拌す
る。冷後、反応混合物を蒸発により濃縮乾固し、残渣を
水から結晶化すると、出発化合物（ａ）が得られる；m.
p.＞ 230°；1H−NMR(DMSO−d6／D2O)：δ＝8.16（d,1
H）；7.９（d,1H）；7.55（t,1H）；3.28（m,2H）；2.
９（m,2H）；IR（Nujol)：2190cm-1（CN）。
【００７５】例７：４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−
１−インダノン−２′−アミジノヒド ラゾン二塩酸塩 ヒドロキシルアミン塩酸塩0.２ｇ（３ミリモル）を無水
エタノール１mlに懸濁させ、１Ｎナトリウムエトキシド
−エタノール溶液２mlを加える。この混合物を１時間攪
拌し濾過する。水２ml中に４−シアノ−１−インダノン
−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例６ａ）0.26ｇ
（１ミリモル）が溶解した液を濾過へ加え、混合物を６
時間還流加熱する。冷後、反応混合物を蒸発により濃縮
し、標題化合物を水から結晶化する；m.p.＞ 250°；1H
−NMR(DMSO−d6＋D2O)：δ＝8.12（m,1H）；7.55（m,2
H）；3.22（m,2H）；2.83（m,2H）。
１−インダノン−２′−アミジノヒド ラゾン二塩酸塩 ヒドロキシルアミン塩酸塩0.２ｇ（３ミリモル）を無水
エタノール１mlに懸濁させ、１Ｎナトリウムエトキシド
−エタノール溶液２mlを加える。この混合物を１時間攪
拌し濾過する。水２ml中に４−シアノ−１−インダノン
−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例６ａ）0.26ｇ
（１ミリモル）が溶解した液を濾過へ加え、混合物を６
時間還流加熱する。冷後、反応混合物を蒸発により濃縮
し、標題化合物を水から結晶化する；m.p.＞ 250°；1H
−NMR(DMSO−d6＋D2O)：δ＝8.12（m,1H）；7.55（m,2
H）；3.22（m,2H）；2.83（m,2H）。
【００７６】例８：４−アミジノ−２−メチル−１−イ
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１と同様に、標題化合物を４−シアノ−２−メチル−
１−インダノンから調製する（米国特許第 3956363号参
照）。 例９：５−アミジノ−６−メトキシ−１−テトラロン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１と同様に、標記化合物を５−シアノ−６−メトキシ
−１−テトラロンから調製する〔Chem.Pharm.Bull. 31
, 2329(1983)〕。 例10：４−アミジノ−６−メチル−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例３と同様に、標題化合物を４−ブロモ−６−メチル−
１−インダノン（Bull.Soc.Chim.France 1964 , 3103）
から調製する。
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１と同様に、標題化合物を４−シアノ−２−メチル−
１−インダノンから調製する（米国特許第 3956363号参
照）。 例９：５−アミジノ−６−メトキシ−１−テトラロン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１と同様に、標記化合物を５−シアノ−６−メトキシ
−１−テトラロンから調製する〔Chem.Pharm.Bull. 31
, 2329(1983)〕。 例10：４−アミジノ−６−メチル−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例３と同様に、標題化合物を４−ブロモ−６−メチル−
１−インダノン（Bull.Soc.Chim.France 1964 , 3103）
から調製する。
【００７７】例11：４−アミジノ−６−メトキシ−７−
メチル−１−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン二
塩酸塩 例３と同様に、４−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル
−１−インダノン（J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1974
,1911）から標題化合物が調整される。 例12：４−アミジノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例３と同様に、標題化合物を４−ブロモ−６，７−ジメ
チル−１−インダノン〔J.Het.Chem. 24, 677(1987) 〕
から調製する。
メチル−１−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン二
塩酸塩 例３と同様に、４−ブロモ−６−メトキシ−７−メチル
−１−インダノン（J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1974
,1911）から標題化合物が調整される。 例12：４−アミジノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例３と同様に、標題化合物を４−ブロモ−６，７−ジメ
チル−１−インダノン〔J.Het.Chem. 24, 677(1987) 〕
から調製する。
【００７８】例13：４−アミジノ−７−ヒドロキシ−３
−メチル−１−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン
二塩酸塩 例３と同様に、標題化合物を４−ブロモ−７−ヒドロキ
シ−３−メチル−１−インダノン〔Indian J.Chem.Sec
t.B 24B, 1061(1985)〕から調製する。 例14：４−（メチルアミジノ）−１−インダノン−２′
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１ｂと同様に、４−チオカルバモイル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例４）をトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよびメチル
アンモニウムクロリドと反応させると、標題化合物が得
られる。
−メチル−１−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン
二塩酸塩 例３と同様に、標題化合物を４−ブロモ−７−ヒドロキ
シ−３−メチル−１−インダノン〔Indian J.Chem.Sec
t.B 24B, 1061(1985)〕から調製する。 例14：４−（メチルアミジノ）−１−インダノン−２′
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１ｂと同様に、４−チオカルバモイル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例４）をトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよびメチル
アンモニウムクロリドと反応させると、標題化合物が得
られる。
【００７９】例15：４−アミジノ−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−アミジノ−１−インダノン塩酸塩（例１ｂ参照）9.
45ｇ（44.9ミリモル）を、水100ml と１Ｎ塩酸46ml中に
炭酸水素アミノグアニジン6.12ｇ（45ミリモル）が溶解
している液へ加え、混合物を24°で24時間攪拌する。晶
出した生成物を吸引濾過し、少量の水で洗い、水300ml
から再結晶すると、結晶水１モルを含む標題化合物が得
られる；m.p.＞ 330°；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝231 ；1H
−NMR(D2O)：δ＝8.08（d,1H）；7.75（d,1H）；7.58
（t,1H）；3.35（m,2H）；2.96（m,2H）。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−アミジノ−１−インダノン塩酸塩（例１ｂ参照）9.
45ｇ（44.9ミリモル）を、水100ml と１Ｎ塩酸46ml中に
炭酸水素アミノグアニジン6.12ｇ（45ミリモル）が溶解
している液へ加え、混合物を24°で24時間攪拌する。晶
出した生成物を吸引濾過し、少量の水で洗い、水300ml
から再結晶すると、結晶水１モルを含む標題化合物が得
られる；m.p.＞ 330°；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝231 ；1H
−NMR(D2O)：δ＝8.08（d,1H）；7.75（d,1H）；7.58
（t,1H）；3.35（m,2H）；2.96（m,2H）。
【００８０】例16：４−アミジノ−２−メチル−１−イ
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 0.５Ｎ塩酸10ml中に４−アミジノ−２−メチル−１−イ
ンダノン塩酸塩1.０ｇ（5.０ミリモル）および炭酸水素
アミノグアニジン0.68ｇ（5.０ミリモル）が溶解してい
る液を25°で 120時間攪拌する。晶出した生成物を吸引
濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥すると標題化合物が得
られる；m.p.＞ 250°；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝245 ；1H
−NMR(D2O)：δ＝7.95（d,1H）；7.66（d,1H）；7.48
（t,1H）；3.45（m,2H）；2.85（d,1H）；1.12（d,3
H）。
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 0.５Ｎ塩酸10ml中に４−アミジノ−２−メチル−１−イ
ンダノン塩酸塩1.０ｇ（5.０ミリモル）および炭酸水素
アミノグアニジン0.68ｇ（5.０ミリモル）が溶解してい
る液を25°で 120時間攪拌する。晶出した生成物を吸引
濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥すると標題化合物が得
られる；m.p.＞ 250°；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝245 ；1H
−NMR(D2O)：δ＝7.95（d,1H）；7.66（d,1H）；7.48
（t,1H）；3.45（m,2H）；2.85（d,1H）；1.12（d,3
H）。
【００８１】出発化合物を次のように調製する： （ａ）４−チオカルバモイル−２−メチル−１−インダ
ノン 例１ａと同様に、ピリジン200ml とトリエチルアミン9.
７ml中に４−シアノ−２−メチル−１−インダノン〔米
国特許第 3956363号参照〕11.1ｇ（65ミリモル）を硫化
水素で処理し仕上げると、出発化合物（ａ）が黄色結晶
形状として得られる；m.p. 195− 198°（分解）；1H−
NMR(DMSO−d6) ：δ＝9.61（s,1H）；7.71（m,2H）；7.
48（m,1H）；3.48（m,1H）；2.81（m,2H）；1.23（s,3
H）；1.19（s,3H）。
ノン 例１ａと同様に、ピリジン200ml とトリエチルアミン9.
７ml中に４−シアノ−２−メチル−１−インダノン〔米
国特許第 3956363号参照〕11.1ｇ（65ミリモル）を硫化
水素で処理し仕上げると、出発化合物（ａ）が黄色結晶
形状として得られる；m.p. 195− 198°（分解）；1H−
NMR(DMSO−d6) ：δ＝9.61（s,1H）；7.71（m,2H）；7.
48（m,1H）；3.48（m,1H）；2.81（m,2H）；1.23（s,3
H）；1.19（s,3H）。
【００８２】（ｂ）４−アミジノ−２−メチル−１−イ
ンダノン塩酸塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ａ）10.2ｇ（50ミリモ
ル）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
11.0ｇ（55ミリモル）とアンモニウムクロリド3.２ｇ
（60ミリモル）で処理するとピンク色結晶形状の出発化
合物（ｂ）が得られる。これは直ちに別に反応する。 例17：４−アミジノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１と同様に、標題化合物を４−アミジノ−６，７−ジ
メチル−１−インダノン塩酸塩から調製する；m.p.＞ 2
40℃；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝259 ；1H−NMR(D2O)：δ＝
7.43（s,1H）；3.12（m,2H）；2.75（m,2H）；2.43（s,
3H）；2.24（s,3H）。
ンダノン塩酸塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ａ）10.2ｇ（50ミリモ
ル）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
11.0ｇ（55ミリモル）とアンモニウムクロリド3.２ｇ
（60ミリモル）で処理するとピンク色結晶形状の出発化
合物（ｂ）が得られる。これは直ちに別に反応する。 例17：４−アミジノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例１と同様に、標題化合物を４−アミジノ−６，７−ジ
メチル−１−インダノン塩酸塩から調製する；m.p.＞ 2
40℃；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝259 ；1H−NMR(D2O)：δ＝
7.43（s,1H）；3.12（m,2H）；2.75（m,2H）；2.43（s,
3H）；2.24（s,3H）。
【００８３】出発化合物を次のように調製する： （ａ）４−シアノ−６，７−ジメチル−１−インダノン DMF 18ml中の４−ブロモ−６，７−ジメチル−１−イン
ダノン〔J.Het.Chem. 24, 677(1987) 〕17.8ｇ（74.5ミ
リモル）とシアン化銅（Ｉ）7.３ｇ（82ミリモル）の混
合物を 170°にて６時間攪拌する。次いで反応混合物を
100°まで冷却し、トルエン200ml および水47mlと濃塩
酸8.２mlに塩化鉄（III)六水和物31.2ｇが溶解している
液を連続してこれへ加える。反応混合物を70°で20分間
攪拌し、冷却しそしてトルエンと水で希釈する。有機層
を分離し、水、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再び水
で洗浄し、乾燥しそして蒸発により濃縮する。残渣を酢
酸エチルとエーテルから結晶化すると出発化合物（ａ）
に相当する。融点 160− 163°のベーシュ色結晶が得ら
れる；IR（CH2Cl2）：2220, 1710cm-1。
ダノン〔J.Het.Chem. 24, 677(1987) 〕17.8ｇ（74.5ミ
リモル）とシアン化銅（Ｉ）7.３ｇ（82ミリモル）の混
合物を 170°にて６時間攪拌する。次いで反応混合物を
100°まで冷却し、トルエン200ml および水47mlと濃塩
酸8.２mlに塩化鉄（III)六水和物31.2ｇが溶解している
液を連続してこれへ加える。反応混合物を70°で20分間
攪拌し、冷却しそしてトルエンと水で希釈する。有機層
を分離し、水、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再び水
で洗浄し、乾燥しそして蒸発により濃縮する。残渣を酢
酸エチルとエーテルから結晶化すると出発化合物（ａ）
に相当する。融点 160− 163°のベーシュ色結晶が得ら
れる；IR（CH2Cl2）：2220, 1710cm-1。
【００８４】（ｂ）４−チオカルバモイル−６，７−ジ
メチル−１−インダノン 例１ａと同様に、ピリジン200ml とトリエチルアミン7.
５ml中の出発化合物（ａ）10ｇ（54.1ミリモル）を硫化
水素で処理し仕上げると、黄色結晶形の出発化合物
（ｂ）が得られる；m.p. 207− 208°；1H−NMR(DMSO−
d6)：δ＝10.03(s,1H）；9.49（s,1H）；7.49（s,1
H）；3.12（m,2H）；2.61（m,2H）；2.54（s,3H）；2.2
9（s,3H）。 （ｃ）４−アミジノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ン塩酸塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ｂ）4.４ｇ（20ミリモ
ル）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
4.26ｇ（21ミリモル）およびアンモニウムクロリド1.２
ｇ（24ミリモル）で処理すると、ベージュ色結晶形の出
発化合物（ｃ）が得られる。
メチル−１−インダノン 例１ａと同様に、ピリジン200ml とトリエチルアミン7.
５ml中の出発化合物（ａ）10ｇ（54.1ミリモル）を硫化
水素で処理し仕上げると、黄色結晶形の出発化合物
（ｂ）が得られる；m.p. 207− 208°；1H−NMR(DMSO−
d6)：δ＝10.03(s,1H）；9.49（s,1H）；7.49（s,1
H）；3.12（m,2H）；2.61（m,2H）；2.54（s,3H）；2.2
9（s,3H）。 （ｃ）４−アミジノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ン塩酸塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ｂ）4.４ｇ（20ミリモ
ル）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
4.26ｇ（21ミリモル）およびアンモニウムクロリド1.２
ｇ（24ミリモル）で処理すると、ベージュ色結晶形の出
発化合物（ｃ）が得られる。
【００８５】例18：４−アミジノ−６，７−ジメトキシ
−１−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−アミジノ−６，７−ジメトキシ−１−インダノン塩
酸塩0.73ｇ（2.７ミリモル）を0.５Ｎ塩酸に炭酸水素ア
ミノグアニジン0.４ｇ（３ミリモル）が溶解した液へ加
え、混合物を50°で24時間攪拌する。冷後、晶出した生
成物を吸引濾過し、少量の水で洗い乾燥すると標題化合
物が得られる；m.p.＞ 220°；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝29
1 ；1H−NMR(D2O)：δ＝7.45（s,1H）；3.97（s,6H）；
3.27（m,2H）；2.98（m,2H）。
−１−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−アミジノ−６，７−ジメトキシ−１−インダノン塩
酸塩0.73ｇ（2.７ミリモル）を0.５Ｎ塩酸に炭酸水素ア
ミノグアニジン0.４ｇ（３ミリモル）が溶解した液へ加
え、混合物を50°で24時間攪拌する。冷後、晶出した生
成物を吸引濾過し、少量の水で洗い乾燥すると標題化合
物が得られる；m.p.＞ 220°；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝29
1 ；1H−NMR(D2O)：δ＝7.45（s,1H）；3.97（s,6H）；
3.27（m,2H）；2.98（m,2H）。
【００８６】出発化合物を次のように調製する。 （ａ）４−シアノ−６，７−ジメトキシ−１−インダノ
ン DMF ７ml中の４−ブロモ−６，７−ジメトキシ−１−イ
ンダノン〔Can.J.Chem. 57, 1603(1979 ）〕6.57ｇ（2
4.2ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）2.５ml（28ミリ
モル）の混合物を 170°で5.75時間攪拌する。次いで反
応混合物を 100°まで冷却し、トルエン70mlおよび水1
5.6mlと濃塩酸3.５ml中に塩化鉄（III)六水和物9.７ｇ
（36ミリモル）が溶解した液を連続的にこれへ加える。
次いで反応混合物を80°にて30分間攪拌し、冷却し、ト
ルエンと水で希釈する。有機層を分離し、水、半飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発濃縮する。残渣をバルブチューブ蒸留器中で
150− 160°／0.１ミリバールにて蒸留すると出発化合
物（ａ）に相当する；m.p. 150°；IR(CH2Cl2)：2220,
1710cm-1；1H−NMR(CDCl3)：δ＝7.33（s,1H）；4.12
（s,3H）；3.90（s,3H）；3.19（m,2H）；2.76（m,2
H）。
ン DMF ７ml中の４−ブロモ−６，７−ジメトキシ−１−イ
ンダノン〔Can.J.Chem. 57, 1603(1979 ）〕6.57ｇ（2
4.2ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）2.５ml（28ミリ
モル）の混合物を 170°で5.75時間攪拌する。次いで反
応混合物を 100°まで冷却し、トルエン70mlおよび水1
5.6mlと濃塩酸3.５ml中に塩化鉄（III)六水和物9.７ｇ
（36ミリモル）が溶解した液を連続的にこれへ加える。
次いで反応混合物を80°にて30分間攪拌し、冷却し、ト
ルエンと水で希釈する。有機層を分離し、水、半飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発濃縮する。残渣をバルブチューブ蒸留器中で
150− 160°／0.１ミリバールにて蒸留すると出発化合
物（ａ）に相当する；m.p. 150°；IR(CH2Cl2)：2220,
1710cm-1；1H−NMR(CDCl3)：δ＝7.33（s,1H）；4.12
（s,3H）；3.90（s,3H）；3.19（m,2H）；2.76（m,2
H）。
【００８７】（ｂ）４−チオカルバモイル−６，７−ジ
メトキシ−１−インダノン 例１ａと同様に、ピリジン100ml とトリエチルアミン2.
４ml中の出発化合物（ａ）3.７ｇ（17ミリモル）を硫化
水素で処理しそして仕上げると、明黄色結晶形状の出発
化合物（ｂ）が得られる；m.p. 196− 199°；1H−NMR
(DMSO−d6）：δ＝10.06(s,1H）；9.50（s,1H）；7.41
（s,1H）；3.84（s,6H）；3.13（m,2H）；2.63（m,2
H）。 （ｃ）４−アミジノ−６，７−ジメトキシ−１−インダ
ノン塩酸塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ｂ）3.３ｇ（13ミリモ
ル）を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレー
ト2.８ｇ（14ミリモル）とアンモニウムクロリド0.８ｇ
（15ミリモル）で処理するとベージュ色結晶形状の出発
化合物（ｃ）が得られる；m.p. 188°（分解）；1H−NM
R(DMSO−d6）：δ＝9.４（s,3H）；7.63（s,1H）；3.92
（s,3H）；3.89（s,3H）；3.18（m,2H）；2.68（m,2
H）。
メトキシ−１−インダノン 例１ａと同様に、ピリジン100ml とトリエチルアミン2.
４ml中の出発化合物（ａ）3.７ｇ（17ミリモル）を硫化
水素で処理しそして仕上げると、明黄色結晶形状の出発
化合物（ｂ）が得られる；m.p. 196− 199°；1H−NMR
(DMSO−d6）：δ＝10.06(s,1H）；9.50（s,1H）；7.41
（s,1H）；3.84（s,6H）；3.13（m,2H）；2.63（m,2
H）。 （ｃ）４−アミジノ−６，７−ジメトキシ−１−インダ
ノン塩酸塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ｂ）3.３ｇ（13ミリモ
ル）を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレー
ト2.８ｇ（14ミリモル）とアンモニウムクロリド0.８ｇ
（15ミリモル）で処理するとベージュ色結晶形状の出発
化合物（ｃ）が得られる；m.p. 188°（分解）；1H−NM
R(DMSO−d6）：δ＝9.４（s,3H）；7.63（s,1H）；3.92
（s,3H）；3.89（s,3H）；3.18（m,2H）；2.68（m,2
H）。
【００８８】例19：４−アミジノ−３−メチル−１−イ
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 0.５Ｎ塩酸４ml中の炭酸水素アミノグアニジン300mg(2.
３ミリモル）を、水６ml中に４−アミジノ−３−メチル
−１−インダノン塩酸塩300mg(1.３ミリモル）が溶解し
ている液へ加え、混合物を80°にて24時間攪拌する。反
応混合物を冷却し、蒸発により濃縮し、残渣をアンバー
ライト登録商標 ER −180 樹脂中溶出液として水を用い
てクロマトグラフィにより精製する。標題化合物をメタ
ノール／エーテルから再結晶する；m.p.＞ 250°；Rf＝
0.18（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アン
モニア５：３：１）；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝245 ；1H−
NMR(D2O)：δ＝7.97（d,1H）；7.64（d,1H）；7.49（t,
1H）；3.86（m,1H）；3.17（q,1H）；2.49（d,1H）；1.
24（d,3H）。
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 0.５Ｎ塩酸４ml中の炭酸水素アミノグアニジン300mg(2.
３ミリモル）を、水６ml中に４−アミジノ−３−メチル
−１−インダノン塩酸塩300mg(1.３ミリモル）が溶解し
ている液へ加え、混合物を80°にて24時間攪拌する。反
応混合物を冷却し、蒸発により濃縮し、残渣をアンバー
ライト登録商標 ER −180 樹脂中溶出液として水を用い
てクロマトグラフィにより精製する。標題化合物をメタ
ノール／エーテルから再結晶する；m.p.＞ 250°；Rf＝
0.18（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アン
モニア５：３：１）；MS(FAB）：(M＋H)+ ＝245 ；1H−
NMR(D2O)：δ＝7.97（d,1H）；7.64（d,1H）；7.49（t,
1H）；3.86（m,1H）；3.17（q,1H）；2.49（d,1H）；1.
24（d,3H）。
【００８９】出発化合物を次のように調製する： （ａ）４−シアノ−３−メチル−１−インダノン DMF 2.５ml中の４−ブロモ−３−メチル−１−インダノ
ン〔J.Org.Chem. 22, 1019(1957)〕2.６ｇ（11.5ミリモ
ル）およびシアン化銅（Ｉ）1.14ｇ（12.7ミリモル）の
混合物を 170°で６時間攪拌する。次いで反応混合物を
100°まで冷却し、トルエン50mlおよび水７mlと濃塩酸
1.７ml中に塩化鉄（III)六水和物4.５ｇ（16.5ミリモ
ル）が溶解している液を連続的にこれへ添加する。反応
混合物を70°で20分間攪拌し、冷却し、水とトルエンで
希釈する。有機層を分離し、水、半飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥しそして蒸発によ
り濃縮する。残渣をバルブチューブ蒸留器中 100− 120
°／0.05ミリバールにて蒸留すると出発化合物（ａ）に
相当する；m.p. 109− 111°；IR(CH2Cl2)：2220，1710
cm-1；1H−NMR(CDCl3)：δ＝7.92（m,2H) ；7.52（t,1
H）；3.73（m,1H) ；3.03（q,1H）；2.40（q,1H）；1.5
5（d,3H）。
ン〔J.Org.Chem. 22, 1019(1957)〕2.６ｇ（11.5ミリモ
ル）およびシアン化銅（Ｉ）1.14ｇ（12.7ミリモル）の
混合物を 170°で６時間攪拌する。次いで反応混合物を
100°まで冷却し、トルエン50mlおよび水７mlと濃塩酸
1.７ml中に塩化鉄（III)六水和物4.５ｇ（16.5ミリモ
ル）が溶解している液を連続的にこれへ添加する。反応
混合物を70°で20分間攪拌し、冷却し、水とトルエンで
希釈する。有機層を分離し、水、半飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥しそして蒸発によ
り濃縮する。残渣をバルブチューブ蒸留器中 100− 120
°／0.05ミリバールにて蒸留すると出発化合物（ａ）に
相当する；m.p. 109− 111°；IR(CH2Cl2)：2220，1710
cm-1；1H−NMR(CDCl3)：δ＝7.92（m,2H) ；7.52（t,1
H）；3.73（m,1H) ；3.03（q,1H）；2.40（q,1H）；1.5
5（d,3H）。
【００９０】（ｂ）４−チオカルバモイル−３−メチル
−１−インダノン 例１ａと同様に、ピリジン25mlとトリエチルアミン1.２
ml中の出発化合物（ａ）1.45ｇ（8.47ミリモル）を硫化
水素で処理し仕上げると、淡黄色結晶形状の化合物
（ｂ）が得られる；m.p. 198− 200°；1H−NMR(DMSO−
d6）：δ＝9.78（s,1H）；7.65（m,2H）；7.46（m,1
H）；3.98（m,1H）；2.95（q,1H）；2.26（q,1H）；1.2
5（d,3H）。 （ｃ）４−アミジノ−３−メチル−１−インダノン塩酸
塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ｂ）0.96ｇ（4.68ミリモ
ル）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
1.０ｇ（4.93ミリモル）とアンモニウムクロリド0.３ｇ
（６ミリモル）で処理するとベージュ色結晶形状の出発
化合物（ｃ）が得られる；1H−NMR(DMSO−d6）：δ＝9.
59（s,4H）；7.65（m,2H）；7.46（m,1H）；3.98（m,1
H）；2.95（q,1H）；2.26（q,1H）；1.25（d,3H）。
−１−インダノン 例１ａと同様に、ピリジン25mlとトリエチルアミン1.２
ml中の出発化合物（ａ）1.45ｇ（8.47ミリモル）を硫化
水素で処理し仕上げると、淡黄色結晶形状の化合物
（ｂ）が得られる；m.p. 198− 200°；1H−NMR(DMSO−
d6）：δ＝9.78（s,1H）；7.65（m,2H）；7.46（m,1
H）；3.98（m,1H）；2.95（q,1H）；2.26（q,1H）；1.2
5（d,3H）。 （ｃ）４−アミジノ−３−メチル−１−インダノン塩酸
塩 例１ｂと同様に、出発化合物（ｂ）0.96ｇ（4.68ミリモ
ル）をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
1.０ｇ（4.93ミリモル）とアンモニウムクロリド0.３ｇ
（６ミリモル）で処理するとベージュ色結晶形状の出発
化合物（ｃ）が得られる；1H−NMR(DMSO−d6）：δ＝9.
59（s,4H）；7.65（m,2H）；7.46（m,1H）；3.98（m,1
H）；2.95（q,1H）；2.26（q,1H）；1.25（d,3H）。
【００９１】例20：４−アミジノ−１−インダノン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 無水THF 10ml中の４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−１
−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩（実
施例７）、トリエチルアミン0.36ml（２ミリモル）およ
び五カルボニル鉄0.２ｇ（１ミリモル）の混合物を16時
間還流沸とうさせる。次いで反応混合物を蒸発により濃
縮し、残渣を希塩酸から結晶化すると、標題化合物が得
られる：m.p.＞ 330°。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 無水THF 10ml中の４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−１
−インダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩（実
施例７）、トリエチルアミン0.36ml（２ミリモル）およ
び五カルボニル鉄0.２ｇ（１ミリモル）の混合物を16時
間還流沸とうさせる。次いで反応混合物を蒸発により濃
縮し、残渣を希塩酸から結晶化すると、標題化合物が得
られる：m.p.＞ 330°。
【００９２】例21：４−アミジノ−２−エチル−１−イ
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ３−（２−ブロモフェニル）−２−エチルプロピオン酸
（ドイツ国特許第 2733868号）を高められた温度でポリ
リン酸で閉環すると相当する１−インダノンが形成され
これを例３と同様にして標題化合物へ転化する。 例22：４−アミジノ−２−ｎ−ブチル−１−インダノン
−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ３−（２−ブロモフェニル）−２−ｎ−ブチルプロピオ
ン酸（ドイツ国特許第2733868号）を高められた温度に
てポリリン酸で処理すると相当する１−インダンが形成
され、これを例３と同様にして標題化合物へ転化する。
ンダノン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ３−（２−ブロモフェニル）−２−エチルプロピオン酸
（ドイツ国特許第 2733868号）を高められた温度でポリ
リン酸で閉環すると相当する１−インダノンが形成され
これを例３と同様にして標題化合物へ転化する。 例22：４−アミジノ−２−ｎ−ブチル−１−インダノン
−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ３−（２−ブロモフェニル）−２−ｎ−ブチルプロピオ
ン酸（ドイツ国特許第2733868号）を高められた温度に
てポリリン酸で処理すると相当する１−インダンが形成
され、これを例３と同様にして標題化合物へ転化する。
【００９３】例23：有効成分、たとえば例１〜22の化合
物の１つ0.25ｇを含むカプセルは次のように調製されう
る： 組成（カプセル剤 5,000個に対し） 有効成分 1250ｇ タルク 180ｇ コムギデンプン 120ｇ ステアリン酸マグネシウム 80ｇ ラクトース 20ｇ 粉末物質を0.６mmメッシュ径の篩に通過させ一緒に混合
する。混合物の0.33ｇをカプセル充てん機を用いてゼラ
チンカプセルへ導入する。
物の１つ0.25ｇを含むカプセルは次のように調製されう
る： 組成（カプセル剤 5,000個に対し） 有効成分 1250ｇ タルク 180ｇ コムギデンプン 120ｇ ステアリン酸マグネシウム 80ｇ ラクトース 20ｇ 粉末物質を0.６mmメッシュ径の篩に通過させ一緒に混合
する。混合物の0.33ｇをカプセル充てん機を用いてゼラ
チンカプセルへ導入する。
【００９４】例24：有効成分たとえば例１〜22により調
製された化合物の１つ５mgを含む錠剤10,000個を調製す
る： 組成 有効成分 50.00ｇ ラクトース 2535.00ｇ コーンスターチ 125.00ｇ ポリエチレングリコール6000 150.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 純水 適量 手法：すべての粉末成分を0.６mmメッシュ径の篩に通過
させる。次いで有効成分、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびデンプンの半分を適当なミキサー中で
一緒に混合する。デンプンの残りの半分を水65mlに懸濁
させ、得られた懸濁液を水260ml 中のポリエチレングリ
コール沸とう溶液へ加える。得られたペーストを粉末混
合物へ加え、必要ならばさらに水を加えて粒状化する。
粒状体を35℃で一晩乾燥し、1.２mmメッシュ径の篩を通
過させ圧縮すると破断ノッチを有する錠剤が形成され
る。
製された化合物の１つ５mgを含む錠剤10,000個を調製す
る： 組成 有効成分 50.00ｇ ラクトース 2535.00ｇ コーンスターチ 125.00ｇ ポリエチレングリコール6000 150.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 純水 適量 手法：すべての粉末成分を0.６mmメッシュ径の篩に通過
させる。次いで有効成分、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびデンプンの半分を適当なミキサー中で
一緒に混合する。デンプンの残りの半分を水65mlに懸濁
させ、得られた懸濁液を水260ml 中のポリエチレングリ
コール沸とう溶液へ加える。得られたペーストを粉末混
合物へ加え、必要ならばさらに水を加えて粒状化する。
粒状体を35℃で一晩乾燥し、1.２mmメッシュ径の篩を通
過させ圧縮すると破断ノッチを有する錠剤が形成され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョルジオ カラバッティ スイス国，4103 ボットミンゲン，ビル ンバウムベク 13
Claims (12)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ａは直接結合または−(CH2) n −を表わし、そ
の際ｎは１，２または３であり；Ｘは基−C(＝Y)−NR6R
7 であり；ＹはNR8 ，ＯまたはＳであり；ＺはNHであ
り；Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立して水素または水
素以外の置換基１個以上であり；基Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ8 お
よびＲ9 は各々互いに独立して水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ 4 は水素であり；Ｒ5 は水素又はヒド
ロキシであり；そしてＲ7 は水素、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ
基または非置換もしくはモノ−もしくはジ−置換アミノ
基である）で表わされる化合物、その互変異性体または
その塩。 - 【請求項２】 式Ｉ中、Ａは直接結合または−(CH2) n
−であり、その際ｎは１または２であり；Ｘは基−C(＝
Y)−NR6R7 であり；ＹはNR8 ，ＯまたはＳであり；Ｚは
NHであり；Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立して水素ま
たは低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキ
ル、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、アリール−低級アルコキシ、アリールオキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級ア
ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリ
ールカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリール
カルバモイル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低
級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイル基からなる群からの１個又は２個の
置換基であり、アリール基は非置換または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチル基により置換されたフェニル基であり；
基Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ8 およびＲ9 は各々互いに独立して水
素または低級アルキル基であり；Ｒ 4 は水素であり；Ｒ
5 は水素又はヒドロキシであり；そしてＲ7 は水素、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ
基またはオキサ−、チア−もしくはアザ−低級アルキレ
ンアミノ基である請求項１に記載の式Ｉで表わされる化
合物またはその互変異性体もしくはその塩。 - 【請求項３】 式Ｉ中、Ａが直接結合または−(CH2) n
−でありその際ｎは１または２であり；Ｘは基−C(＝Y)
−NR6R7 であり；ＹはNH，ＯまたはＳであり；ＺはNHで
あり；Ｒ1 およびＲ2 は各々互いに独立して水素または
低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル−低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンか
らなる群からの１または２個の置換基であり；基Ｒ3 ，
Ｒ4 およびＲ6 は水素であり；Ｒ5 は水素又はヒドロキ
シであり；そしてＲ7 は水素、低級アルキル、ヒドロキ
シまたはアミノ基である式Ｉで表わされる請求項１の化
合物；その互変異性体およびそれらの塩。 - 【請求項４】 式Ｉ中、Ａが直接結合または−CH2 −で
あり；Ｘは基−C(＝Y)−NR6R7 であり；ＹはNHまたはＳ
であり；ＺはNHであり；Ｒ1 は水素または低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンからな
る群からの置換基１または２個であり；Ｒ2 は水素また
は低級アルキル基であり；基Ｒ3 ，Ｒ4およびＲ6 は水
素であり；およびＲ5 は水素又はヒドロキシであり；そ
してＲ7は水素、低級アルキル基またはヒドロキシ基で
ある請求項１の化合物；その互変異性体およびその薬剤
上許容されうる塩。 - 【請求項５】 式Ｉ中Ａが直接結合であり、Ｘが基−C
(＝NH) −NH2 であり；ＺがNHであり；Ｒ1 が水素また
は低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基か
らなる群からの置換基１または２個であり；基Ｒ2 ，Ｒ
3 およびＲ4 が水素であり；そしてＲ5 が水素またはヒ
ドロキシ基である請求項１の化合物；その互変異性体お
よびその薬剤上許容されうる塩。 - 【請求項６】 ４−アミジノ−１−インダノン−２′−
アミジノヒドラゾンである請求項１の化合物又はその製
剤上許容され得る塩。 - 【請求項７】 ４−アミジノ−１−インダノン−２′−
（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ヒドラゾンである請求項
１の化合物又はその製剤上許容され得る塩。 - 【請求項８】 ５−アミジノ−１−テトラロン−２′−
アミジノヒドラゾンである請求項１の化合物又はその製
剤上許容され得る塩。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項の化合物お
よび少なくとも１種の製剤上許容され得る担体を含んで
なる良性および悪性の腫瘍の治療のための医薬組成物。 - 【請求項１０】 動物又はヒトの人体の治療用に用いら
れる請求項１〜８のいずれか１項の化合物。 - 【請求項１１】 酵素Ｓ−アデノシルメチオニンデカル
ボキシラーゼの抑制に応答する疾患の治療に用いるため
の請求項１〜８のいずれかの化合物。 - 【請求項１２】 請求項１の化合物の製造方法であっ
て、 （ａ）次式II 【化２】 （式中、基CW1W2 はカルボニル基、官能的に変性された
カルボニル基または保護されたカルボニル基であり、そ
してＡ，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は式Ｉで定義されたもので
ある）で表わされる化合物を、次式（III) 【化３】 （式中、Ｚ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉで定義された
ものである）で表わされるアミンと縮合させるか；また
は（ｂ）次式（IV） 【化４】 （式中、Ｗ3 は式Ｉ中基Ｘへ転化されうる基であり、そ
してＡ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉ
で定義されたものである）で表わされる化合物におい
て、基Ｗ3 を基Ｘへ転化し；そして所望により得られる
式Ｉで表わされる化合物を式Ｉで表わされる異なった化
合物へ転化し、および／または所望により得られる塩を
遊離化合物または異なった塩へ転化し、および／また
は、所望により、得られる塩形成性の式Ｉで表わされる
遊離化合物を塩へ転化することを含んでなる前記方法。
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