PT97571B - Processo para a prparacao de hidrazonas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 97.571

REQUERENTE: CIBA-GEIGI AG, suiça, industrial, com sede em Klybeckstrasse 141, 4002 Basel - SUIÇA

EPÍGRAFE: processo para a preparação de hidrazoNAS

INVENTORES: JAROSLAV STANEK, JORG FREI e GIORGIO

CARAVATTI

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. 7 de Maio de 1990 sob o No.

1538/90-2 na SUIÇA

INPI. MOO. 113 RF 18732

CIBA-BEIBY AB “PROCESSO PARA A PREPARAçSO DE HIDRAZONAS”

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento preparação de um composto dei dís respeito a fórmula I;

um processo para a

em que A, por exemplo, representa uma ligação directa; X representa., por exemplo, um radical -CC =MH)j Rj, R.₇, R-^ e representam, por exemplo, hidrogénio; e R=j representa, por exempio, hidrogénio ou hidroxi; u.m seu tautómero, ou um seu sal«

Estes compostos têm propriedades farmacêuticas valiosas e são especialmente eficazes contra tumores» referido processo de preparação consiste, por exemplo, na condensação de um composto de fórmula 11;

em que o grupo CW^W.-, representa carbonilo, carbonilo modificado na sua função ou carbonilo protegida e A, X, R. e R._, são como X ui definido para a fórmula I, com uma amina de fórmula III;

h₉n

r₅ (Hl) ^R3 R₄ em que Z, Fh»,

R^l e Fé. são como definida para a fórmula I» □ invento diz respeito a compostos de fórmula I;

em que A representa uma ligação directa ou -<CH_O> em que n representa 1,2 ou 3; X representa um radical -C<~Y)-NR_AR_?; Y representa ΝΚθ, 0 ou S; Z representa NR^, 0 ou S? R* e R,_? representam, cada um deles independemtemente do outro, hidrogénio ou um ou mais substituintes diferentes de hidrogénio; os radicais R-,, R^, R^, Rg e R^ represen tam, cada um deles independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior; e R,_ e R-, representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi eterifiçado ou esterifiçado ou amino insubstituído ou mono- ou di-substituido; seu tautómeros, e seus sais, a um processo para a preparação desses compostos, a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, à utilização desses compostos para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal ou para a preparação de composições farmacêuticas»

Os tautómeros podem ocorrer, por exemplo, quando Z representa NR^ e RC- e/ou R^ e/ou Rg representam hidrogénios radical guanilo correspondente, representado por

-iM(R^)~C(-Z)-NR^Rg na fórmula I, pode então, por exemplo, estar também na formai tautomérica -N=CÍ-ZH}~NR.Rc., *+ O'

-M(R-»)-C(-ZH)=NR- ou ·_’« u

-N(R,)-CÍ-ZH>=NR

4*

Um outro exemplos quando Y representa ΝΡθ e R& e/ou Ry representa hidrogénio, então a estrutura amidina correspondente, definida como X=-CC-Y)-NR^R₇ na fórmulas I, pode estar também na formas tautomérica -Cí-YH) =WR-, ou -Cí-YH>=MR,. . A existência desses z &

e de tautómeros semelhantes é familiar para tuna pessoa especialista nesta técnica» Todos esses tautómeros estão abrangidos pela fórmulas geral I»

1M0 caso em que diferente de hidrogénio, ao radical Ft, podeCm) carbono cio grupo -CCFL,)

A representa um grupo — <CH.~,) - e R.-, é xi n xi o(s) substituinteCs) correspondenteís) estar também ligadoís) aos átomos de

R.-, representa, por exemplo, hidrogénio ou de um até quatro substituintes diferentes de hidrogénio e mais especialmente hidrogénio ou um substituinte diferente de hidrogénio»

Rj representa, por exemplo, hidrogénio ou de um a tr'ê's substituintes diferentes de hidrogénio s especialmente hydrogénio ou um ou dois substituintes diferentes de hidrogénio»

Dentro do contexto deste Pedido de Patente, os termos gerais aqui utilizados anteriormente e daqui em diante têm preferivelmente os significados que se seguem» termo inferior representa um radical tendo até 7, inclusive, e especialmente até 4, inclusive, átomos ds carbono»

Alquilo inferior representa, por exemplo, n-propilo, isopropilo, π-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo» n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou π-heptilo, preferivelmente etilo e especialmente metilo.

Um substituir;ta diferente de hidrogénio representa, por exemplo, alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aril—alcoxi inferior; aciloxi, por exemplo alcanoil inferior-oxi; halogénio, amino, M-alquil inferior—amino, Ν,Ν-dí-alquil inferior—amino; acilamino, por exemplo slcano.il inferior-amino; nitro, alcanoilo inferior, arilcarbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo C-CONH^), N-alquil inferior-carbamoilo, N,N-di—alquil inferior-carbamoilo, N-arilcarbamoilo, ciano, mercapto, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfonilo, sulfamoilo C-SO^NH^), •tL jI.

N-alquil inferior—sulfamoilo e Ν,Ν-di-alquil inferior-sulfamoilo»

Arilo é, por exemplo, fenilo ou naftilo, tal como 1- ou

2-naftilo» Os radicais fenilo e naftilo podem ser insubstituídos ou substituídos, especialmente como indicado adiante para fenilo. Arilo é preferivelmente fenilo que está insubstituido ou substituído por um ou. mais, especial mente um ou dois, substituint.es escolhidos de entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoil inferior-oxi, nitro, amino, halogénio, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, Ν—alquil inferior-carbamoilo, N,N—di—alquil inferior- carbamoilo, ciano, alcanoilo inferir, arilcarbonilo, alquil inferior-sulfonilo, sulfamoilo, N-alquil inferior-sulfamoilo ou N,M-di-alquil inferior-sulfamoilo» Arilo representa especialmente fenilo que está insubstituido ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo, e representa mais especialmente fenilo.

Arilcarbonilo representa, por exemplo, foenzoilo que está, insubsti tuido ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo, e representa especialmente benzoilo»

Aril-alquilo inferior representa, por exemplo, fenil-alquilo inferior e especiamente benzilo.

Halogénio representa especialmente cloro ou mais especialmente bromo, mas pode também representar flúor ou iodo.

Alcanoilo inferior representa, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo ou pivaloilo.

Cicloalquilo representa preferivelmente cicloalquilo C_~C~ e especialmente cicloalquilo C^-C,, com o que se pretende significar que ele contem desde 3 até 8 e 5 ou 6 átomos de carbono do anel, respectivamente. Ele pode, todavia, estar também substituído, por exemplo, por alquilo inferior.

Hidroxi eterifiçado representa, por exemplo, alcoxi inferior. Hidroxiesterificada representa, por exemplo, alcanoil inferior-oxi. Amino mono-substituído representa, por exemplo, alquil inferior—amino. Amino di-substituido representa, por exemplo, di~alqu.il inferior-amino, alquileno inferior-amino, por exempla alquileno C-C..,- e especialmente alquileno C.-C^-amino, por exemplo piperidina, ou oxa-, tia- ou aza-alquileno inferior-amino, por exemplo morfolino, tiomorfolino, piperazino ou 4-alqui1 inferior-piperazino.

Sais dos compostos de acordo com o invento são especialroente sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Por exemplo, compostos de fórmula I que têm grupos básicos podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico» ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos adequados carboxí1icos ou sulfónicos, por exemplo ácido acético, ácido fumárico ou ácido metanosulfónico, ou com amino-ácidos, tais como arginina ou lisina. Compostos de fórmula I tendo um grupo aídico, por exempla carboxi, e um grupo básico, por exemplo amino, podem estar, por exemplo, na forma de sais internos, isto é, na forma zwitteriónica, ou parte da molécula pode estar na forma de um sal interna e outra parte na forma de um sal normal.

Para fins de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais não adequados para utilizações farmacêuticas, por exemplo picratos ou percloratos. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos são utilizados terapeuticamente e estes são, por conseguinte, preferidos»

Dependendo da configuração estrutural, os compostos do presente invento podem estar na forma de misturas de isómeros ou na forma de isómeros puros» F‘or exemplo, quando R._, representa um substituinte diferente de hidrogénio, os compostos correspondentes de fórmula I podem estar na forma de racensatos ou de enantióroeros puros»

Os compostos de fórmula I de acordo com o invento possuem propriedades valiosas, em especial farmacologicamente aceitáveis» Em particular, eles têm uma acção inibídora forte, específica, sobre a enzima S-adenosilmetionona-descarboxilase (SAMDC). A SAMDC, como enzima principal, desempenha um papel importante an síntese de poliaminas que tem lugar em virtualmente todas as células de mamíferos, incluindo seres humanos» A concentração de poliamina na célula é regulada pela SAMDC» A inibição da enzima SAMDC resulta numa redução da concentração de poliamina., Visto que a redução da concentração de poliamina provoca a inibição do crescimento celular, é possível, por meio da administração de substâncias inibidoras de SAMDC, inibir o crescimento de células tanto eucariôticas como procaróticas, e mesmo matar células ou inibir o começo da diferenciação celular.

A inibição exemplo, utilizando

Schenone, compostos

Biochem» do invento da enzima SAMDC pode ser demonstrada, por o método de H,8. Wil1iaffls-Ashmann e A. Biophys. Res. Communs» 46, 288 (1972)„ Os têm valores de CI„ ‘de um mínimo de aproximadamenC

Uma outra vantagem dos compostos de acordo com o invento reside no facto de, em comparação com a sua acção inibidora forte sobre a SAMDC, a sua acção inbidora sobre a diamina-oxidase é apenas ligeira e eles são bem tolerados. De acorda com J„ Jaenne e D.R» Morris, Biochem. J» 218, 974 C19S4), a inibição da diamina-oxidase é desvantajosa visto que pode resultar numa acumulação de putrescina e na activação indirecta de SAMDC.

Os compostos de fórmula I são, por conseguinte, úteis para o tratamento de tumores benignos e malignos» Eles podem provocar a regressão de tumores e também evitar a dessiminação das células tumorais e o desenvolvimento de micrometaslases» Para além disso, eles podem ser utilizados, por exemplo, para o tratamento de infecçSes por protozoários, por exemplo tripanossomíase, malária, ou inflamação pulmonar causada por Pneumocystis carinii«

Como inibidores selectivos deSAMDC, os compostos de fórmula ϊ podem ser utilizados isoladamente ou alternativamente em combinação com outras substâncias farmacologicamente activas. Possíveis combinações são, por exemplo, uma combinação com Ca) inibidores de outras enzimas da biossíntese de pollaminas, por exemplo inibidores de ornitina-descarboxilase, Cb) inibidores de proteína-quinase C, <c> inibidores de tirosina proteína-quinase, Cd) citoquinas, Ce) reguladores de crescimento negativo, Cf) inibidores de aromatase, Cg) anti-estrogénios ou Ch) ingredientes citostâticos activos clássicos.

invento diz resppeito preferivelmente a compostos de fórmula I, em que A representa uma liqação directa ou -CCH.__S) em que n representa 1 ou 2; X representa um radical -CC=Y)-NR^R₇; Y representa ΝΠθ, G ou S; Z representa NR^, 0 ou S; Rj e R₇ representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio ou um ou dois substituintes seleccionadas de entre o grupo constituído por alquilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, ariloxi, alcanoil inferior-oxi, halogénio, amino, N-alquil inferior-amino, M,M-di-alqui1 inferior-amino, alcanoil inferior—amino, nitro, alcanoilo inferior, arilcarbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, M-alquil inferior-carbamoilo, N,M-di-alqui1 inferior-carbarooi1o, N-ari1carbamoilo, ciano, mercapto, alquil inferior—tio, alquil inferior-sulfonilo, sulfamoilo, N-alquil inferior-sulfamoilo e N,N-di-alquil inferior-sulfamoilo, em que arilo é fenilo que está insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trif luorometilo; os radicais R-». F‘ , R,, R_ e R_ representam, cada um deles independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior? e R^ e R^ representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoil inferior-oxi, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alquileno inferior-amino ou oxa-, tia- ou aza-alquileno inferior-amino; seus tautómeros, e seus sais.

É dada especial preferência a compostos de fórmula I, em que A representa uma ligação directa ou —<CH_O) em que n

V representa 1 ou 2; X representa ura radical -C(=V)-NR&Ryρ representa NH, 0 ou S; Z representa NH, 0 ou S; Rj e R^, representara, cada ura deles independentemente do outro, hidrogénio ou um ou dois suhstituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo inferior, trifluorometilo, fenil-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e halogénio? os radicais R_T,

R, e R, representam hidrogénio? e R₌ a R~» representam, cada um & ~ · .J z deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo hidroxi ou amino? seus tautómeros, e seus sais» inferior, é dada mais especial preferência a compostos de fórmula I, em que A representa uma. ligação directa ou -CH..,-? X representa um radical -C(~Y)-NR&Ry, Y representa NH ou S; Z representa NH? R^ representa hidrogénio ou um ou dois suhstituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e halogénio; R_o representa hidrogénio ou alquilo inferior? os radicais R-,·, R„ e R. representam hidrogénio? e R,_ e

-J' ** O

R-» representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi? seus tautómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis„ é dada muito especial preferência a compostos de fórmula I, em que A representa uma ligação directa; X representa um radical -C<-NH)-NH^; Z representa NH? R^ representa hidrogénio ou um ou dois suhstituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo inferior, hidroxi e alcoxi inferior; os radicais R.₇, R^ e F‘ representam hidrogénio; e R,_ representa hidrogénio ou hidroxi? seus tautómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Deve ser feita especial menção a cada um dos sub-grupos seguintes de um grupo de compostos de fórmula I;

ii

Ca) compostos ds fórmula I em que A representa uma ligação directa? Cb) compostos cie fórmula I em que X representa um radical -CC~NH)-NH_n; (c) compostos de fórmula I em que Z representa NH, R,, representa hidrogénio e R=. representa hidrogénio ou hidroxi5 e Cd) compostos de fórmula 1 em que Rj e R._, representam hidrogénio.

invento diz respeito especialmente aos compostos específicos descritos nos Exemplos e seus sais.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de:

a) condensação de um composto de fórmula II:

>

em que o grupo CW^W^ representa carbonilo, carbonilo modificado na sua função ou carbonilo protegido e A, X, Rj e R.-. são como definido para a fórmula I, com uroa amina de fórmula III;

OU)

Ra r₄ em que Z, R-^, R^ e R,_ são como definido para a fórmula I, ou

b) nua composto de fórmula IVs

em que W~, representa um radical que pode ser convertido num grupo X na formulai e ft, Z, R^ , R₉, R^, R^ e Rg são como definido para a fórmula I, conversão do radicai W-» no grupo X; e, se desejado, conversão do composto resultante de fórmula I num composto diferente de fórmula I e/ou, se desejado, conversão de um sal resultante no composto livre ou num sal diferente e/ou, se desejado, conversão de um composto livre resultante de fórmula I, tendo propriedades de formação de sais, num sal»

Na descrição mais pormenorizada que se segue dos processos a)~ b), a menos que indicado em contrário, cada um dos símbolos A, X, Y, Z, e R^-R_Q são como definidos relativamente â fórmula 1«

Processo ía):

Exemplos de carbonilo CW,H₂ protegido ou modificado na sua função que podem ser mencionados sãos di-alcoxi inferior-metilo, alquileno Cj-C^-dioxi-metilo, di-halometilo, di-alquil inferior-tio-metilo ou alquileno Cj-C₀-ditio~metilo.

grupo CW^W,-, em compostos de fórmula II está preferiX ·»£· velmente na forma de carbonilo livre»

A reacção de condensação de acordo com o processo Cal é levada a cabo sob condições conhecidas per se para a formação de hidrazonas. É preferivelmente catalisada por ácidos. Em compostos de fórmula II, os grupos carbonilo CW^W^ adequadas protegidos são os que são convertidos em carbonilo livre sob as condiçSes da condensação.

Para a preparação de compostos de fórmula I em que representa amino ê aconselhável utilizar o composto de fórmula III em excesso.

Os intermediários de fórmula II em que Y no radical X representa NH são obtidos, por exemplo, por meio de conversão, em primeiro lugar, de um composto de fórmula Vs

par tratamento com sulfureto de hidrogénio na correspondente tiocarboxamida E~C(=S)~NH^3. Esta última pode também ser obtida por um método diferente partindo do análogo carboxamida E~C<-0/— -NH^.3, por exemplo por meio de reacção com o reagente de Lawesson E2,4~bis~C4-metoxifeniI>-2,4-ditioxo-i,3,2,4-ditisdifosfetanol.

As tiocarboxamidas são S—alquiladas, por exemplo com iodeto de alquilo inferior ou tetrafluoroborsto de tri-alquil inferior-oxónio, e deste modo convertidas em hidroiodetos C-CÍ=NH)-S-alquil Hl 3 ou tetrafluoroboratos de imino-alquil inferior-tioésteres, respectivamente, os quais poden? ser facilmente convertidos, por meio de reacção com amoníaco ou aminas da fórmula NHR.R-, nas

O / * carboximida-amidas de fórmula II Cver S.Patai íEd.), The Chemistry of amidines and imidatos, Wiley, London etc. 1975, ρ 303-3Ô43.

A preparação das carboxamidas de fórmula II a partir de compostos ciano de fórmula V processa-se analogamente à preparação de carboxamidas de fórmula I a partir de compostos ciano de fórmula IV a seguir descrito sob o processo <b> e está aí descrito em pormenor.

Num método também possível de preparação de compostos de fórmula II, um composto de fórmula V, em que o grupo CW^W^ é como definido para a fórmula II, é tratado, por exemplo, com etanol e ácido clorídrico em, por exemplo, clorofórmio e éter dietílico, para formar o correspondente hidrocloreto do éster de iminometilo o qual pode ser convertido, por exemplo por meio de reacção com amoníaco ou com uma amina primária ou secundária da fórmula NHR.R-, e, por exemplo, metanol, na carboximida-amida w / desejada de fórmula II, Em alguns casos, contudo, este método pode não poder ser utilizada coma resultado da impedimento estereoqúimico pelos grupos A e R,„

Os compostos de partida de fórmula são conhecidos per se ou são preparados analogamente aos compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula V podem ser preparados, por exemplo, por meio de acilação intramolecular de Friedel-Crafts de ácidos Ω-fenil-alcanoicos inferiores de fórmula VI s

em que representa ciano ou um precursor de ciano, ou seus derivados de ácido, por exemplo cloretos de ácido ou anidridos de ácido» No caso dos ácidos livres, o catalisador utilizado pode ser, por exemplo, ácido polifosíórico, e no caso de cloretos ou anidridos de ácido o catalisador pode ser, por exemplo, AlCl-x»

Nesta reacção é preferível utilizar compostos de fórmula VI em que não representa ciano mas um precursor de ciano, por exemplo halogénio, especialmente bromo, ou amino protegido, por exemplo acetilamino. Depois do passo de ciclização, os precursores de ciano podem em seguida ser convertidos em ciano numa maneira conhecida per se, por exemplo no caso de bromo por meio de reacção com cianeto de cobreCl) ou no caso de ace— tilamino por meio de remoção do grupo protector de acetilo, diazotação e reacção com cianeto de cobreCl).

)

Qs compostos de fórmula V em que o grupo representa carbonilo pode também ser preparado, por exemplo, por meio de oxidação, por exemplo com tróxido de crómio (CrO^.), a partir dos compostos não carbonilo correspondentes de fórmula VII;

em que representa ciano ou um precursor de ciano como anterior-mente definido. Se for utilizado um precursor de ciano, ele deve ser novamente convertido em ciano depois da oxidação estar completa, por exemplo como indicado anteriormente.

Num método também possível de preparação dos compostos de fórmula V, em que o grupo CW-jUb, representa carbonilo, são utilizados, como materiais de partida, compostos de fórmula II em que X representa hidrogénio, e o grupo ciano é introduzido, por exemplo», por meio da utilização de uma sequência de reacção análoga à da Patente dos E.U.A. 3 956 363, Exemplo 1Θ, o qual consiste na nitração, redução do grupo nitro a amino, diazotação e reacção com cianeto de cobreCI) (reacção de Sandmeyer),

A preparação de aminoguanidinas, aminoiureias e aminotioureias de fórmula III é conhecida per se. fts aminoítio)ureias C — semi(tio)carbazidas3 são preparadas, por exemplo, de uma maneira análoga ás correspondentes (tio-)ureias simples. Por exemplo, em vez de uma amina, é utilizada a hidrazina correspondente da fórmula H^N-NHR-, e é feita reagir, por exempla, com um isocianato da fórmula R,,N~C=O ou R^-N-C-Q, um isotiocianato da fórmula R^N-C^S ou R_crN=C=S, um cloreto de carbamoilo da fórmula

RnRerN-COCl ou um cloreto de tiocarbamoilo da fórmula R«R^N-CSC 1» *» '-· 4 --J

Para além disso, é também possível, por exemplo, fazer reagir uma hidrazina da fórmula H.^N-NHR^. com acilisotiocianato, por exemplo acetilisotiocianato, seguido por hidrólise ácida.

As aminoguanidinas de fórmula III em que Z representa iMR_n e R-y, R_, Rj- e R« são como definido relativamente à fórmula

Ύ ·-« *r vJ Ύ

1, são conhecidas per se e podem ser preparadas, por exemplo, a partir das correspondemtes aminotioureias de fórmula III por meio de conversão destas últimas por meio de alquilação, por exemplo com um tosilato ou haleto de alquilo, nos correspondentes sais de

S-alquilisotiourónio, os quais são em seguida feitos reagir com uma amina da fórmula NHR^Rc;.

Processo < b):

iMos intermediários de fórmula IV, W·? representa, por exemplo, carboxi livre ou modificado na sua função, especialmente halocarbonilo, ciano, imino-alcoxi inferior-carbonilo ou imino-alqui1 in feriar-tiocarbon i1o.

Λ

Para a preparação de amidinas de fórmula I ÍY ~ NR ) o

O grupo W-,. num composto de fórmula IV pode representar, por exemplos um sal de adição de ácidos de um éster de imino-alquilo inferior í= éter da imino-alquilo inferior) ou um tio-éster de imino-alquil inferior, por exemplo -Cí^NH)-OC^H^-HCl ou -CÍ=NH)-SC_?H,_«HC1 ou ciano.

A reacção de um éster de imino-alquilo inferior de fórmula IV ína forma de sal) com amoníaca ou com aminas primárias ou secundárias resulta nas amidinas insubstituídas ou mono- ou di-substituídas de fórmula I. Os compostos ciano de fórmula IV podem ser convertidos, por exemplo por meio de reacção com um ameto de metal alcalino, por exemplo KNH^, ou por meio de reacção com um haleto de (di-)alquil inferior primário ou secundário-amónia, por exemplo ⁺NH._TCH_TC1~, numa amidina insubstituída ou mono- ou di-substituída de fórmula I»

Para a preparação de compostos carbamoilo de fórmula I CY - 0) o grupo W₇ num composto de fórmula IV pode representar, por exemplos: carboxi, halocarbonilo Cpor exemplo -CQC1), alcoxi inferior-carbonilo ou ciano. A formação de compostos carbamoilo insubstituídos ou mono- ou di-substituídas de fórnula I, a partir dos correspondentes intermediários de fórmula IV em que W_v representa carboxi, halocarbonilo ou alcoxi inferior-carbonilo, por meio de reacção com amoníaco ou com aminas primárias ou secundárias é conhecida per se. Os intermediários de fórmula IV em que W., representa ciano podem ser convertidos, por exemplo por meio de hidrólise parcial, do mesmo modo que uma reacção de Sraf-Ritter, ou por meio de sais de imidas de ésteres de ácidos carboxílicos, nos compostos carbamoilo insubstituídos ou mono·- ou di-substituídos de fórmula I. fts condições para a hidrólise dos intermediários ciano podem ser de tal modo escolhidas que a reacção seja interrompida na fase amida. é especialmente adequada para este fim a hidrólise com ácidos, por exemplo com ácido sulfãrico a Q02 ícom aquecimento), ácido polifosfórico Ca Í10-i5®^oC), brometo de hidrogénio/ácido acético glacial Cá temperatura ambiente, na presença de ácido térmico ou sem um solvente adicional) ou gás HC1 em solução etérea seguido pela adição de água ou ácido clorídrico aquoso, ou reacção com haletos de boro.

Utilizando a reacção de Sraf-Ritter é também possivel preparar amidas N-substituídas a partir de nitrilos de fórmula IV. Para este fim os nitrilos são feitos reagir na presença de um ácido forte, especialmente ácido sulfãrico a 85-902, ou alternativamente ácido polifosfórico, ácido fórmico, frifluoreto de boro ou ácidos de Lewis, mas não cloreto de alumínio, com compostos capazes de formar iões carbénio no meio acídico, quer isto dizer, por exemplo, com olefinas, ou álcoois, tais como etanol.

As imidas de ésteres de ácidos carboxílicos são obtidas, por exemplo, por adição de álcoois catalisada por ácidos aos nitrilos de fórmula IV. As amidas são obtidas s partir de imidas de éster, do mesmo modo que uma clivagem de Pinner, por meio de decomposição térmica dos sais das imidas de éster a temperaturas acima de aproximadamente 80°C«

Os compostos de fórmula IV em que representa ciano podem ser preparados, por exemplo, por meio de reacção de um composto de fórmula V com um composto de fórmula ΙΪΪ de acordo com o processo a). A partir de compostos de fórmula IV em que W-, representa ciano é possível preparar., de uma maneira conhecida per se ou como anteriormente descrito, 05 outros compostos de fórmula IV em que W-» representa carboxi livre ou carboxi modificado na sua função, por qualquer outra via.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em compostos de fórmula I diferentes.

Por exemplo, os compostos de fórmula I em que X representa um radical ~C(=S)-NH,₇ podem ser convertidos por meio de

S-alquilação, por exemplo com tetrafluoroborato de tri-alquil inferior-oxónio, e reacção subsequente com amoníaco ou com uma amina da fórmula NHR^R^, ou especialroente com um seu sal de amónio correspondente, em compostos de fórmula I em que X representa um radical -C{=NH)-NR R ò /

Ds compostos de fórmula 1 em que X representa um radical N-hidroxiamidino -C(=NR._)-NHOH podem ser convertidos, por exempla por meio de reacção com ferro-pentacarbonilo CFeCCOlc-l, noutros compostos de fórmula I em que X representa um radical amidino análogo -C(=ΝΚθ)-NH^ (ver, por exemplo, J» Chem. Soc. Chem. Commun. 1975„ 7óí)«

Os compostos livres de fórmula I, tendo propriedades de formação de sais, que são obteníveis de acordo com o processo, podem ser convertidos nos seus sais de uma maneira conhecida per se; os compostos tendo propriedades básicas podem ser convertidos nos seus sais, por exemplo por meio de tratamento com ácidos ou com seus derivados adequados, e os compostos tendo propriedades ácidas podem ser convertidos nos seus sais, por exemplo por meio de tratamento com bases ou com seus derivados adequados»

Como resultado da relação íntima entre os compostos de •fórmula 1 na forma livre s na forma de sais, qualquer referência feita anteriormente nesta Memória Descritiva ou daqui em diante, aos compostos livres ou aos seus sais deve ser entendida como incluindo ou correspondentes sais ou compostos livres, respectivamente, conforme apropriado e conveniente.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem ser também obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente utilizado para a cristalização»

As misturas de isómeros obteníveis de acordo com o invento podem ser separadas nos isómeros individuais de uma maneia conhecida per seg os racematos podem ser separados, por exemplo, por meio da formação de sais com reagentes formadores de sais ópticamente puros e separação de mistura diastereomérica assim obtida, por exemplo por meio de cristalização ffaccionada.

As reacções anteriormente descritas podem ser levadas a cabo sob condições de reacção que são conhecidas per se. na ausência ou, habitual .mente, na presença de solventes ou diluentes, de preferência daqueles solventes ou diluentas que são inertes relativamente aos reagentes utilizados e são solventes para essa finalidade, na ausência ou na presença de catalisadores, de agentes de condensação ou de agentes de neutralização, e, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes, a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo dentro de uma gama de temperaturas de desde aproximadamente -70*0 até aproximadamente 190°C, de preferência desde aproximadamente -20*C até aproximadamente 150*C, por exemplo no ponto de ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado, quando for apropriado ser sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de azoto.

Os materiais de partida utilizados- no processa da presente invento são preferivelmente os que resultam nos compostos descritos no principio como -sendo especial men te valiosos» invento diz também respeito aquelas formas do processo, nas quais é utilizado como material de partida um composto obtenível como intermediário em qualquer etapa do processo, e são levados a cabo os passos que faltam, ou na qual um material de partida é formado sob as condições da reacção ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo um seu sal.

invento diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm um dos compostos farmacologicamente activas de fórmula I, como ingrediente activo» São especialmente preferidas composições para, administração entérica, em especial oral, e para administração parentérica. A composição contem o ingrediente activa isoladamente au, de preferência, em conjunta com um material de suporte farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente activa depende da doença a ser tratada e da espécie, sua idade, peso e situação individual, e também do modo de admin istração.

As composições farmacêuticas contêm desde aproximadamente ô,12 até aproximadamente 952 de ingediente activo contendo as formas de dosagem, que estão na forma de dosagem individual, de preferência desde aproximadamente 1% até aproximadamente 902 de ingrediente activo, e as formas de dosagem, que não estão na forma de dosagem individual, de preferência desde aproximadamente 0,12 até aproximadamente 202 de ingediente activo. As formasunitárias de dose, tais como drageias, comprimidos e cápsulas, contêm desde aproximadamente 1 mg até aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.

fts composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio da processos convencionais de mistura, granulação, confeição, dissolução ou liofilização, Por exemplo, as composições farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas por meio de combinação do ingrediente activo com um ou mais suportes sólidos, facutativamente granulação de uma mistura resultante, e, se desejado, processamento da mistura ou grânulos, em núcleos de comprimidos ou drageias, quando necessário com adição de excipientes suplementares.

Suportes adequados são, em particular, agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, também ligantes, tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilcelulose, hidroxipropilme~ tilcelulose, carboximetilcelulose sádica e/ou polivini1pirroli~ dona, e/ou se desejado, desintegrantes, tais como os amidos anteriormente mencionados, para além disso carboximetil-amirio, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio»

Excipientes adicionais são, especialmente, condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ãcido silicico, talco, ácido esteárica · ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polistileno-glicol, ou seus derivados»

Os núcleos de drageias podem ser fornecidos com revestimentos adequados, facultativamente revestimentos entéricos, sendo aí utilizados, inter alia, soluções concentradas de açúcar as quais podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido de tit'ânía^:,· ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, para a produção de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulase. Podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos de drageias, corantes ou pigmentos, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

As preparações farmacêuticas oralmente administráveis incluem também as cápsulas cheias a seco constituídas por gelatina, e também cápsulas fechadas moles constituídas por gelatina e por um plastificador, tal como glicerol ou sorbitol. fts cápsulas de gelatina cheias a seco podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo numa mistura com agentes de enchimento, tais como amido de milho, ligantes, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, facultativamente, estabilizadores. Nas cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleos parafínicos ou polietileno-glicois líquidos, sendo também possível adicionar estabilizadores .

Outras formas de dosagem oral são, por exemplo, xaropes preparados de maneira habitual que contêm o ingrediente activo, por exemplo, em forma suspensa e numa concentração de aproximadamente desde 0,1% até 10%, preferivelmente aproximadamente 1% ou numa concentração semelhante, que forneça uma dose individual adequada, por exemplo, quando é administrado em quantidades de 5 ou 10 ml. São também adequados, por exemplo, concentrados em pó ou. líquidos para a preparação de batidos, por exemplo em leite» Estes concentrados podem também ser embalados em quantidades de dose individual.

Η3 preparações farmacêuticas rectalmente administráveis adequadas são, por exemplo, supositórios, os quais consistem de uma combinação do ingrediente activa com uma base para supositórios» São bases adequadas para supositórios, por exemplo, triglicerideos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno-glicois e alcanois superiores»

Para administração parentérica são adequadas, especialmente, soluções aquosas de um ingrediente activo numa forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas para injecção que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemple? carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizadores» Neste caso, o ingrediente activo, facultativamente juntamente com excipientes, pode estar também na forma de um liofilizado e ser transformado em solução por meio da adição de solventes adequados antes de administração parentérica»

Soluções, tais como as que são utilizadas, por exemplo, para administração parentérica, podem ser também utilizadas na forma de soluções de infusão»

O invento diz também respeito a um método para o tratamento das condições patológicas anteriormente mencionadas» Os compostos do presente invento podem ser administrados profilacticamente ou terapeuticamsnte, de preferência na forma de composições farmacêuticas» Mo caso de um indivíduo tendo um peso corporal de aproximadamente 70 kg, será administrada uma dose diária de desde aproximadamente í mg até aproximadamente 100© mg, de preferência desde aproximadamente 25 rog até aproximadamente 10© mg, no caso da administração oral, e aproximadamente desde 2 até 5© mg, no caso da administração parentérica, de um composto do presente invento»

Os Exemplas que se seguem ilustram o presente invento? as temperaturas são dadas em graus Celsius. São utilizadas as abreviaturas que se seguem; DMF = dimetilformamida; éter = éter dietílico; THE = tetra-hidrofurano? EMCBAR) - espectro de massa CBombardeamento Atómico Rápido).

Exemplo 1

Di-hidrocloreto de amidino-l-indanona^'’-amidino-hidrazona

Uma solução de 3,8 g C27,9 mmol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 2&Q ml de água e 14,7 ml de ácido clorídrico 2N é aquecida até 60°C e, com agitação, é adicionada a ela uma solução de 5,85 g (27,8 mmol) de hidrocloreto de 4-smidino-l-in~ danona em 200 ml de metanol durante um período de 30 minutos» A mistura reaccional é levada à ebulição sob refluxo durante 24 horas e, depois de arrefecimento, ê concentrada atê à secura por meio de evaporação. 0 resídua é suspenso em 50 ml de etanol, filtrado, lavado com etanol e éter e seco, produzindo o composto em epígrafe eomtendo 1 mol de água de cristalização, p.f. >330°C; EM (BAR): CM+H)⁺ = 231; ¹H~RMM CD^O)s S = 8,08 (d, 1H>; 7,75 Cd, 1H>§ 7,58 Ct, 1H>; 3,35 Cm, 2H); 2,96 Cm 2H).

Os compostos de partida são preparados como se segues (aí 4-Tiocarbamoil—1—indanona

Uma solução de 12,1 g (77 mmol) de 4-ciano~l~indanona EColl. Czechoslov, Chem» Com/nun, 43, 3227 í 1978) 3 em 22© ml de piridina e 10,8 ml (77 mmol) de trietilamina ê saturada com sulfureto de hidrogénio durante 3 horas a 4©°C e em seguida agitada durante mais i* horas à mesma temperatura. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até á secura por meio de evaporação e em seguida são adicionados 30© ml de âgu.a ao resíduo., 0 produto amarelo que se separa por cristalização é filtrado com sucção, lavado com água, seco e recristalizado a partir de acetato de etilo, produzindo composto de partida (a), p.f, Í97°C Cdecomp»)» í b) Hidrocloreto de amidino-l-indanonas

10,8 g (54 mmol) de tetrafluoroborato de tretioxónio são adicionados, à temperatura ambiente, sob ârgon, a uma solução de 9,8 g (51,2) mmol) de 4~tiocarbamoil-í-indanona em 50© ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de 16 horas uma mistura de 4,2 g de carbonato de potássio e 4,2 ml de água é adicionada à solução reaccional, A mistura é em seguida agitada brevemente e filtrada, e o filtrado é lavado com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por meio de evaporação. D etiltioimino-éter bruto resultante é dissolvido em 160 ml de etanol absoluto; são adicionados 3,3 g (60 mmol) de cloreto de amónio e a mistura ê aquecida ao refluxo durante 2© horas. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até à secura por meio de evaporação. 0 composto de partida (b) é purificado por meio de cromatografia sobre 1000 ml

R ' de resina Amberlite ER-180 (água como eluente) e recristalizado a partir de etanol/éter, p.f. 215-2I8°C Cdecomp.).

Exemplo 2

Di-hidrocloreto de 4-amidino-l-indangna-2^, -CN-hidroxiamidino)-hidrazona

Uma solução de 394 mg <1,5 mmol) de l-amino-3-hidroxiguanidina-4-tolueno-sulfonato em 6 ml de água e 0,75 ml (1,5 mmol) de ácido clorídrico 2N é adicionada a uma solução de 316 mg (1,5 mmol) de hidrocloreto de 4-amidino-l-indanona (Exemplo íb) em 7 ml de metanol, e a mistura é aquecida ao refluxo durante 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada por meio de evaporação e o resíduyo é purificado por meio de cromatografia (coluna Pharmacia SR-28-100) sobre gel de sílica OPTl—UP C,_ (água como eluente, fracçSes de 5 ml, caudal de 27,5 ml/h)» Q conteúdo das fracçSes 58-78 são combinados e concentrados por meio de evaporação, ε o resíduo é cristalizado a partir de etanol, produzindo o composto em epígrafena forma de cristais semelhantes a cera. EM (BAR):(M+H)

7,58 (t, ÍH);

= 247;

3,36 Cm, 2H)s

H-RMhi ÍD 0>s S

8»06 (d , 98 Cm, 2H)„

1H) ,73 (d, ÍH>

Exemplo 3

Di-hidroclareto ds 5-amidino-l-tetralona-2'-amidino-hidrazpna

0,675 g Í3 ramal) de hidraclareta 5-amidina-l-tetralona são adicionados a uma solução de 0,41 g i.3 mraol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 31,5 ral de ácido clorídrico 0,iM e a mistura é aquecida ao refluxo durante 72 horas, depois de arrefecimento, a mistura é concentrada atré à secura por meio de evaporação e o composto em epígrafe é recristalizado a partir de p.f» >250*C; EM ÍBAR):ÍM+H)⁺ ~ ¹ metanol/éter, í DMSO-d,)s 8 a .1,3 ís, lH)s 9,5 ím, 4H> ϊ 8,65 íd.

245; H-RMIM lH)s 7,92 ím.

3H) 5 ,52 íd, 1H)í 7,46 ít, iH>;

_}8O ím, 4H>? 1,9 ím, 4H>

ía) 5-Ciano-i-tetralona

0,41 g C4,5 mmol) de cianeto de cobreíl) são adicionados a uma solução de i,0 g (4,4 mmol) de 5-bromo-l-tetralona EJ. Org. Chem. 49, 4226 (1984)3 em 1,3 ml de DMF e agitados durante 6 horas a 160*C, A mistura reaccional é em seguida arrefecida até 80‘^:‘C e e é adicionada uma solução de 1,6 g de hexa-hidrato do cloreto de ferrai III) em 2,5 ml de água e 0,44 ml de ácido clorídrico concentrado» A mistura reaccional é agitada durante 45 minutos, arrefecida, diluída com água e extraída com tolueno. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por meio de evaporação, produzindo composto de partida ía) na forma de cristais laranja-araarelados» IV ÍCH^Cl^)! 2220, 1690 cm”¹; ¹H-RMN ÍCDCl^ls 8 = 8,26 Íq, 1H);

7,81 (q, 1H>5 7,43 ít, 1H>;

ít, 2H) ím,

2H) íb) 5-Tiocarbamoil-l-tetralona

Analogamente ao Exemplo la, 10,6 g Í62 mmol) de 5-cia~ no-í-tetralona em 20© ml de piridina e 8,6 ml de trietilamina são » tratados com sulfureto de hidrogénio e processados, produzindo o * composto de partida íb) na forma de cristais amarelos, p.f. 2©©~

-205*8.

íc) Hidrocloreto de 5-amidino-l-tetralona

Analogamente ao Exempla ib, 8,6 g (42 ffimal) de 5-tiacarbamoil-l-tetralona são tratados com tetrafluorohorato de fcrietiloxánio e 2,6 g (49 mmol) de cloreto de amónio, produzindo o composto de partida (c) na forma de cristais ligeiramente cor de rosa, EM ÍBAR)sÍM+H)⁺ = ÍB8.

Exemplo 4

Hidrocloreto de 4-tiocarbamoí1-1-índanona—2'—amidino-hidrazona

1,36 g (1© mmol) de hidrogenocarbonato de aminoguani™ dina e 1© ml d® ácido clorídrico 2N são adicionados a uma solução de 1,8 g (1© mmol) de 4-tiocarbamoil-l-indanona (Exemplo la) em ml de etanol s a mistura é aquecida ao refluxo durante 24 horas. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até à secura por meio de evaporação, produzindo o composto em epígrafe.

Exemplo 5

Di-hidrocloreto de 4-amidino-l-índanQna-2^J-amidino-hidrazona

Analogamente ao Exemplo íb, o hidrocloretD de 4-tio~ carbamoil-í-indanona—2’-amino-hidrazona (Exemplo 4) é feito cloreto de >330°C; EM 75 Cd, ÍH);

reagir com tetrafluoroborato de trietiloxónio e amónio, produzindo o composto em epígrafe, p.f» CBAR);CM+H)⁺ = 231; ¹H-RMN ÍD^OÍs S = 8,08 Cd, 1H); 7, 7,58 Ct, 1H>5 3,35 Cm, 2H>; 2,96 Cm, 2H).

Exemplo 6

Di-hidrocloreto de 4—amidino-l-indanona-2'-amidino—hidrazona í,2 ml de solução de metóxido de sódio IN em metanol São adicionados a uma solução de 0,26 g Cl mrool) de hidrocloreto de 4-ciano-í-indanona-2' -amino-hidrazona em 5 ml de metanol absoluto e a mistura é aquecida ao refluxo durantes 16 horas. Depois de arrefecimento, são adicionados 0,íó g <3 mmol) de cloreto de amónio sólido ã mistura reaccional a qual é em seguida agitada durante 1 hora a ó0°C. A mistura reaccional é em seguida concentrada por meio de evaporação e o resíduo é cristalizada a partir de etanol diluído, produzindo o composto em epígrafe, p.f. >330^OC.

composto de partida é preparado como se segues

Ca) Hidrocloreto de 4-ciano—1—indanona—2'—amidino—hidrazona

Analogamente ao Exemplo 1, 314 mg <2 mmcl) de 4-ciano-í--indanorsa são dissolvidos em 20 ml de metanol, são adicionados uma. solução de 272 mg <2 mmol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 9 ml de água e 1 ml de ácido clorídrico 2iM a a mistura é agitada ao refluxo durante 4 dias. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada até â secura por meio de evaporação produzindo o e o resíduo é cristalizado a partir de água compostos de partida Ca), p.f. >230°C;

Ca), p.f. >230«C; H-RMN

8,ió (d, 1H); 7,9 Cd, 1H)“, 7,55 Ct, 1H>; 3,28

ÍDMSO-d,/B„G) i3 z.

Cm,

2H); 2,9 Cm, 2H); IVCNujol): 2190 cm CCN)

Exemplo 7

Di-hidrocloreto de 4-íN-hidroxiamidino)-l-indanQna-2'-amidino-hidrazona

0,2 q C3 mmol) de hidrocloreto de hidroxilamina são suspensos em 1 ml de etanol absoluta, e são adicionados 2 ml ds uma solução de etóxido de sódio IN. Esta mistura é agitada durante 1 hora e filtrada, έ adicionada uma solução de «5,26 g íí mmol) de hidrocloretc de 4-ciano-l-indanona-2'-amidino-hidrazona (Exemplo 6a) em 2 ml ds água ao filtrado, e a mistura é aquecida ao refluxo durante 6 horas. Depois de arrefecimento.

istura reaccional é concentrada por meio de evaporação e composto em p.f. >25ô*C; 2H); 3,22 í m, epígrafe é cristalizado a partir de água.

H-RMN ÍDMSO-d.Í3

2H)5 2,83 (m, 2H)

D.-jO) s 8 = 8,12 ím, ÍH); 7,55 ím.

Exemplo Q

Di-hidrocloreto de 4-amidino-2-metil-í-indanona-2^J-amidino-hidrazona

Analogamente ao Exemplo 1, o composto em epígrafe é preparada a partir da 4~ciano-2-met:Ll--l-indanona íver Patente dos E.U.A 3 956 363).

Exemplo 9

Di-hidrocloreto de 5—amidino—6—metoxi—i—tetralona—2* —amidino—hi— drazona

Analogamente ao Exemplo 1, □ composto em epígrafe é preparado a partir da 5-ciano-6-metoxi-l-tetralona EChem,. Pharm. Buli. 31, 23129 í1983)3.

Exemplo 10

Di-hidrocloreto de 4-amidino—6—metil—i—indanona—2'—amidino—hidrazona

Analogamente ao Exemplo 3, o composto em epígrafe é preparado a partir da 4-bromo-ò-metil-í-indanona (Buli. Soc» Chim» France í964, 3103).

Exemplo 11

Di-hidrocloreto de 4—amidino—ó—metoxi—7—metil—1—indanona—2*—amidino—hidrazona

Analogamente ao Exemplo 3, o composto em epígrafe é preparado a partir da 4-broroo~ó-metoxi-7-meti1-1-indanona CJ» Chem» Soc. Perfcin Trans» i 1974, 1911)« >

Di—hidrocloreto de 4—amidino—6,7—dimeti1—1—indanona—2'—amidino-hidrazona

Analogamente ao Exemplo 3, o composto em epígrafe é preparado a partir da 4“bromo-6₅7-diroetii-l-indanona CJ, Het. Chem.. 24, 677 C1987) 3,

Exemplo 15

Di-hidrocloreto de 4-amidino~7-hidroxi-5-metil-l-indanpna-2‘-amidino-hidrazona

Analogamente ao Exemplo 3, o composto em epígrafe é preparado a partir da 4“bromo-7~hidroxi-3-metil-l~indanona CIndian J. Chem, Sect. B 24B, 1061 (1985)3.

Di—hidrocloreto de 4—(metilamidino)-i—indanona—2^J —amidino—hidra— zona

Exemplo 14

Analogamente ao Exemplo 1b, o hidrocloreto de 4-tiocarbamoil-l-indanona-2'-amino-hidrazona {Exemplo 4) é feito reagir com tetrafluoroborato de trietiloxónio e cloreto de metilamónio, produzindo o composto em epígrafe.

Exemplo Í5

Di-hidrocloreto de 4—amidino—1—indanona—2^J—amidino-hidrazona

9,45 g <44,9 mmol) de hidrocloreto de 4-amidino-l-indanona (ver Exemplo íb) são adicionados a uma solução de 6,12 g <45 mmol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 1®0 ml de água ε 46 ml de ácido clorídrico IN e a mistura é agitada durante 24 horas a 24*C„ 0 produto que se separa por cristalização é separada por filtração com sucção, lavado com uma pequena quantidade de água e recristalizado a partir de 30® ml de água, produzindo o composto em epígrafe contendo í mol de água de cristalização, p.f. >330*0? EM (BAR) s <M-t-H) ⁺ = 231? ¹H-RMN <D,-,0); § = 8,08 <d, ÍH)? 7,75 (d, ÍH)? 7,58 ít, ÍH); 3,35 <m, 2H); 2,9ó <m, 2H).

Exemplo 16

Di-hidrocloreto de 4-amidino-2-metil-í-indanonã-2'-amidino-hidrazona

Uma solução de 1,0 g Í5,€* mmol) de hidrocloreto de 4~affiidino-2-metill“indanona e de 0,68 g <5,0 mmol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 10 ml de ácido clorídrico 0,5N é agitada durante 120 horas a 25°C. □ produto que se separa por cristalização é separado por filtração com sucção, lavado com uma pequena quantidade de água e seco, produzindo o composto em epígrafe, p.f. >250*C; EM (BAR) 5 C M+H)⁺ = 245; ¹H~RMN CD^O); & -~ 7,95 (d, 1H>-, 7,66 Cd, 1H)«, 7,48 Ct, 1H); 3,45 Cm, 2H>; 2,85 íd, 1H>5 1,12 Cd, 3H).

Os compostos de partida são preparadas como se segues (a) 4-T iocarbamoi1-2-meti1-1-indanona

Analogamente ao Exemplo la, 11,1 g C65 mmol) de 4-ciano~2~ffietil-í~indanona Cver Patente dos E.U.ft» 3 956 3633 em 200 ml de piridina e 9,7 ml de trietilamina são tratados com sulfureto de hidrogénio e processados, produzindo o composto de partida Ca) na forma ds cristais amarelos, p.f. 195~198*C Cdecomp«)§ ÍBMSO-d^s S = 9,61 ís, 1H); 7,71 Cm, 2H); 7,48 Cm, 1H); 3,48 Cm, 1H)s 2,81 Cm, 2M)s 1,23 Cs, 3H> ; 1,19 Cs, 3H>.

íb) Hidrocloreto de 4-amidino-2-metil—i—indanona

Analogamente ao Exemplo íb, 10,2 g (50 mmol) de composto de partida Ca) são tratados com 11,0 g (55 mmol) de tetrafluoroborato de trietiloxónio e 3,2 g (60 mmol) de cloreto de amónio, produzindo o composto de partida (b) na forma de cristais cor d© rosa, é imediatamente feito reagir pósteriormente.

Exemplo 17

Di-hidrocloreto de 4-amidino-à,7-dimetil—1—indanona-2'—amidino—

-hidrazona

Analogamente ao Exemplo 1, o composto em epígrafe é preparado a partir da di-hidrocloreto de 4-amidino-6,7-dimetil-r-indanona. p.f. >250°C; EM (BAR) s (M+H)⁺ = 259? ⁱH-RMN íO-,0): $ ~

7,43 (s, 1H); 3,12 (m, 2H>; 2,75 Cm, 2H>? 2,43 ís, 3H); 2,24 Cs, 3H) .

Os compostos de partida sâ'o preparados como se seguei (a) 4-Ciano-ó,7-dimeti1-1-indanona

Uma mistura de 17,8 g (74,5 mmol) de 4-bromo~6,7-dime~ til-í-indanona CJ. Het. Chem. 24, 677 (1987)3 e 7,3 g (82 mmol) de cianeto de cobre(I) em 18 ml de DMF é agitada durante ó horas a 170°C. A mistura reaccional é em seguida arrefecida até Í00°C e são adicionados, em sucessão, 200 ml de tolueno e uma solução de

31,2 g de hexa-hidrato do cloreto de ferro(III) em 47 ml de ãgua e 8,2 ml de ácido clorídrico concentrado, A mistura reaccional é agitada durante 20 minutos a 70°C, arrefecida e diluída com tolueno e água» A fase orgânica é separada, lavada com água, com uma solução semi-saturada de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água, seca e concentrada por meio de evaporação» O resídua é cristalizado a partir de acetato de etilo e de éter e corresponde ao composto de partida (a). Foram obtidos cristais bege tendo um ponto de fusão de tó0-là3^c‘C; IV (CH_?C1_?): 2220, 1710 cm í b) 4—Tiocarbamoil—6,7-dimetil-l—indanona

Analogamente ao Exemplo la, 10 g (54,1 mmol) de composta de partida (a) em 200 ml de piridina e 7,5 ml de trietilamina são tratados com sulfureto de hidrogénio e processados, produzindo o composto de partida (b) na forma de cristais amarela

p.f. 207-208°C; ¹H-RMN íDMSQ-d,); 5 = 10,03 ís, 1H); 7,49 Cs, ò

lH)s 3,12 Cm, 2H)

2H)

1H)

Cs ; 7,49 , 3H).

íc) Hidrocloreto de 4-afflidinQ-ó,7-dimetil-l-indanona

Analogamente ao Exemplo 1b, 4,4 g (20 mmol) de composto de partida (b) são tratados com 4,26 g (21 mmol) de tetrafluoroborato de trietiloxónio e í,2 g (24 mmol) de cloreto de amónio, produzindo o composto de partida íc) na forma de cristais bege»

Exemplo 18

Di-hidrocloreto de 4-amidinQ-6,7-dimetQxi-l-indanona-2'-amidino-hidrazona

0,73 g (2,7 mmol) de hidrocloreto de 4-amidino~6,7-dimetoxi-l-indanona são -adicionados a uma solução de 0,4 g (3 mmol 5 de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em ml de ácido clorídrico 0,5N e a mistura é apitada durante 24 horas a 50*8=

Depois ê de arrefecimento, o produto que se separa por cristalização filtrado com sucção, lavado com uma pequena quantidade de água seco, produzindo o + (BAR)ϊ(M+H) 3,27 ím, 2H) i

2,98 im, composto em epígrafe, p.f. >220°C; H-RMN (D„O)s % - 7,45 (s, 1H)

2H>

e

EM

H)S

Ds compostos de partida são preparados como se segue!

(a) 4-CiãnQ-6,7-dimeto?;i-l-indanona

Uma mistura de 6,57 g <24,2 mmol) de 4-bromo-6,7-dimetoxi-l-indanona CCan. J, Chem» 57, 1603 (1979)3 e 2,5 g (28 mmol) de cianeto de cobrei 1) em 7 ml de DMF é agitada durante 5,75 horas a 170°C. A mistura reaccional é em seguida arrefecida até trado. A mistura reaccional é em seguida agitada durante tos a B0°C, arrefecida e diluída com tolueno e água, orgânica é separada, lavada com água, com uma com uma minuA fase solução

1©0’^:'C e são adicionados, em sucessão, 70 ml de tolueno e uma solução de 9,7 g (36 mmol) de hexa-hidrato do cloreto de ferroílll) em 15,6 ml de áoua ε 3,5 ml de ácido clorídrico concenI

semi-saturada de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água, seca e concentrada por meio de evaporação» 0 resíduo é destilada a 15@~160°C/0,1 mbar num destilador de tubo ampola e corresponde ao composto de partida Ca), p.f. 150*C; IV CCH^Cl.-,) í 2220, 1710 cm¹’, ¹H~RMN CCDCl^>s S = 7,33 Cs, 1HÍ? 4,12 Cs/ 3H>; 3,90 Cs, 3H>; 3,19 Cm, 2H) ; 2,7ó Cm, 2H) .

(b) 4-Tiocarbamoi1 -6,7-dimetox i-í-indanona

Analogamente ao Exemplo la, 3,7 g <17 mmol) de composto ds? partida Ca) em 100 ml de piridina e 2,4 ml de trietilamina são tratados com sulfureto de hidrogénio e processados, produzindo o composto de partida Cb) na forma de cristais amarelos brilhantes,

p.f, 196-199°Cs H-RMN CDMSO-d,)s δ

O

10,06 ís, ÍH); 9,50 Cs, lH)s 7,41 Cs, 1H); 3,84 Cs, ÓHí? 3,13 Cm, 2H); 2,63 Cm, 2H>.

Cc) Hidrocloreto de 4-amidino--ó, 7-d ime tox i-1-indanona

Analogamente ao Exemplo 1b, 3,3 g CÍ3 mmol) de composto de partida (ta) são tratados com 2,8 g (14 mmol) de fcetrafluoroborato de trietiloxónio e 0,8 g Í15 mmol) de cloreto de amónio, produzindo o composto de partida Cc) na forma de cristais bege,

p.f. 183°C Ccom decomp»); ^ΑΗ-ΚΜΝ CDhíSG-d, )s S

Kr

9,4 Cs, 3H>; 7,63 ís, 1H)? 3,92 ís, 3H>; 3,89 Cs, 3H>? 3,13 Cm, 2H); 2,68 Cm, 2H>.

Exemplo 19

Di-hidrocloreto de 4-amidino-5-metil-í-indanona-2^J-amidino-hidrazona

3,86

300 mg (2,3 mmol) de hidrogenocarbonato de aminoguanidina em 4 ml de ácido clorídrico 0,5N são adicionados a uma solução de 30® mg (1,3 mmol) de hidrocloreto de 4-amidino-3-me~ til-i-indanona em 6 ml de água e a mistura é agitada durante horas a 80^,;íC. A mistura reaccional é arrefecida e concentrada por meio de evaporação e o resíduo é purificado por meio de R cromatografia sobre 180 ml de resina Amberlite ER-180 com água como eluente. 0 composto em epígrafe ê recristalizado a partir de metanol/'éter, p.f» >250°C? R_Í=0,Í8 (gel de sílica, cloreto de * 4· metileno/metanol/amónia concentrada 5s3s í 5; EM (BAR)s ÍM+H) ~ ^ΧΗ-ΚΜΜ (D_OD); 8 = 7,97 (d, 1H) 5 7,64 íd, ÍH); 7,49 ít, ÍH); Cm, 1H> 5 3,17 (q, 1H); 2,49 íd, 11-i); 1,24 íd, 3H).

Os compostos de partida são preparados como se segues

4-Ciano—5—metil—í—indanona

Uma mistura de 2,6 g (11,5 mmol) de 4-bromo-3-metil-l-indanona CJ. Drg» Chem. 22, 1019 (1957)3 e 1,14 g (12,7 mmol) de cianeto de cobrei I) em 2,5 ml de DMF é agitada durante 6 horas a 170°C. A mistura reaccional é em seguida arrefecida até 100°C e são adicionados, em sucessão, 50 ml de tolueno e uma solução de 4,5 g (16,5 mmol) de hexa-hidrato do cloreto de ferroCIII) em 7 ml de água e 1,7 ml de ácido clorídrico concentrado. A (a) mistura

reaccional έ agitada durante 20 minutos a 70°C_? arrefecida e diluida com tolueno e água, ft fase orgânica ê separada, lavada com água, com uma solução semi-saiurada de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água, seca e concentrada por meio de evaporação. Q resíduo é destilado a 100-120^0/0,05 mbar num destilador de tubo ampola Ca), p.f» 109-111 ’-C; IV (000¼): S = 7,92 Cm, 2H); ÍH); 2,40 Cq, ÍH); 1,55 (d e corresponde ao composto de partida (CH₇C1^)s 2220, 1710 cm^-1? ¹H~RMN

7,52 Ct, 1H); 3,73 Cm, 1H>; 3,03 Cq, , 3H5.

í b) 4—Tiocarbamoí1—5-meti1—i—indanona

Analogamente ao Exemplo ia, í,45 g C8,47 mmol) de composto de partida Ca) em 25 ml de piridina e 1,2 ml de trietilamina são tratados com sulfureto de hidrogénio e processados, produzindo o composto ds partida los brilhantes, p.f. 198-200^C’C; ÍH); 7,65 Cm, 2H); 7,46 Cm, ÍH); Cq, 1H); 1,25 Cd, 3H).

íb) na forma de cristais amare¹H-RMÍM <DMSO-d,)s S = 9,78 Cs,

O

3,98 Cm, ÍH); 2,95 Cq. ÍH); 2,26

Cc)

Hidrocloreto de 4-amídino-5—metil-1-indanona

Analogamente ao Exemplo 1b, 0,96 g (4,68 mmol) de composto de partida Cb) são tratadas com tetrafluoroborato de trietiloxónio e 0,3 amónio, produzindo o composto de partida bege, ^íH-RMiM (DM5O-d_A>8 $ = 9,59 Cs, 4H>;

ÍH) ,98 Cm, í H) ?5 Cq, ÍH) ; 2,26 Cq, ÍH)

1,0 g <4,93 mmol) de g (6 mmol) de cloreto de íc) na forma de cristais 7,65 Cm, 2H) ; 7,46 Cm,

Í5 Cd,3H)

Exemplo 20

Di-hidrocloreto de 4—amidino—i—indanona-2^J—amidino—hidrazona

Uma mistura de 0,32 g (í mmol) de di-hidrocloreto de 4-(N-hidroxiamidino)-í-indanona-2’-amidino~hidrazona (Exemplo 7), 0,36 ml (2 mmol) de trietilamina e 0,2 g íí mmol) de ferro-pentacarbonilo em 10 ml de THF absoluto são postos em ebulição ao refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional é em seguida concentrada por meio de evaporação e o resíduo é cristalizado a partir de ácido clorídrico dilúido, produzindo α composto em epígrafe, p.f» >330*8.

Exemplo 21

Di-hidrocloreto de 4—amidino—2—eti1-1—indanona—2'—amidino—hidrazona

O ácido 3-(2—bromofenil)-2-etilpropiónico (Patente Alemã 2 733 8635 é ciclizado com ácido polifosfórico a uma temperatura elevada de modo a formar a 1—indanona correspondente e é convertido no composto em epígrafe analogamente ao Exemplo 3.

Exemplo 22

Dí-hidrocloreto de 4—amidino-5-n-butil-í-indanQna-2'—amidino—hidrazona ácido 3-<2-bromofeni15-2-n-hutiIpropiónico (Patente Alemã 2 733 868) ê ciclizado com ácido polifosfórico a uma temperatura elevada de modo a formar a 1-indanona correspondente e é convertido no composto em epígrafe analogamente ao Exemplo 3.

Exemplo 23

Podem ser preparadas cápsulas contendo 0,25 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos í a 22, como se segue;

Composição (para 5 ©©© cápsulas)

ingrediente activo Í25© g talco 180 g amido de trigo 120 g estearato de magnésio S© g lactose 2© g

As substâncias pulverulentas são forçadas através de um crivo de 0,6 mm ds dimensão de malha e misturadas umas com as outras. Porções de 0,33 g da mistura são introduzidas em cápsulas de gelatina duras utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.

Exemplo 24

São preparados 10 000 comprimidos, cada um deles contendo 5 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados de acordo com os Exemplos 1 a '22;

Composição

ingrediente activo lactose amido de milho polietileno-glicol 6000 estearato de magnésio água purificada

50,00 g 2535,00 g

125,00 g 150,00 g

40,00 g quantum satis

Procedimento

Todos os constituintes pulverulentos são passados através de um crivo de 0,6 mm de dimensão de malha. Em seguida o ingrediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido são misturados uns com os outros num misturador adequado, A outra metade cio amido é suspensa em 65 ml de ãgua e a suspensão resultante é adicionada a uma solução fervente do polietileno-glicol em 26® ml de água, ft pasta formada é adicionada è mistura em pó e granulada, se necessário com a adição de mais ãgua. Os grânulos são secos ds um dia para o outro a 35*C, forçados através de um crivo de í,2 mm de dimensão de malha e comprimidos em comprimidos tendo um entalhe próprio para partir.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES !

   lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula Ιϊ em que A representa uma ligação directa ou ~CCH.-,5 -·, em que n representa 1, 2 ou 3; X representa um radical ~C í =Y)-NR^R-,; Y representa ΝΡθ, 0 ou 3; Z representa NRg, □ ou S; R.^ e R,-, representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio ou um ou mais suhstituintes diferentes de hidrogénio; os radicais R^, R^, R&, Ρθ e Rg representam, cada um deles independentemente dos outros, hidrogénio ou alquila inferior; e Rg e Ry representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi eterifiçado ou esterifiçado ou amino insubstituido ou mono- ou di-substituído; um seu tautómero, ou um seu sa1;

   caracterizado por compreender;

   a) a condensação de um composto de fórmula IIs em que o grupo CW^W.- representa carbonilo, carbonilo na sua função ou carbonilo protegido e A, X, R* e R, definido para a fórmula I, com uma amina de fórmula II3 modificado , são como ^H‘^Nx.,/^c-_N^^Rs (III) •N‘ r₃ em que Z, R^, R. e R_s são como definido para a fórmula b> num composto de fórmula IVs em que representa, ura radical que pode ser convertido num grupo X na fórmula! e A, Z, Pt, R^„ R_, R„ e R- são como definido para, a fórmula I, a conversão do radical W-, no grupo X; e, se desejado, a conversão do composto resultante de fórmula 1 num composto diferente de fórmula I e/ou, se desejada, a conversão de um sal resultante no composto 'livre ou num sal diferente e/ou, se desejado, a conversão de um composto livre resultante de fórmula I, tendo propriedades de formação de sais, num sal»
2. 2ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que A representa uma ligação directa ou em que n representa 1 ou 2; X representa um radical -C(=¥)-NR^Ry5 ¥ representa NRg, 0 ou S; Z representa NR^, 0 ou S; R. e R.~, representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquila inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, ariloxi, alcanail inferiar-axi, halogênio, amino, N-alquil inferior-amino, Ν,Ν-di-alquil inferior—amino, alcanoil inferior-amino, nitro, alcanoilo inferior, arilcarbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-di-alquil inferior-carbamcilo, N-arilcarbamoilo, ciano.

   mercapto, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfonilo, sulfamoilo, N-alqu.il inferior-sulfamoilo e Ν,Ν-di-alquil inferior-sulfamailo, em que arilo é fenilo que está insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, haloqénio ou por trifluorometilo; os radicais R_,, R*_, R, , FL· e R_ representam, cada um deles independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior; e R,_ e R_ representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoil inferior-oxi, amino, alquil infe— rior-amino, di-alquil inferior-amino, alquileno inferior-amino ou oxa-, tia- ou aza-alquileno inferior-amino; um seu tautómero, ou um seu sal.
3. 3é, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que A representa uma ligação directa ou -CCH^,) em que n representa i ou 2; X representa um radical -C (~·Υ)-NR^R^; Y representa NH, 0 ou 5; Z representa NH, O ou S; Rj e R^ representam, cada um deles independen temen te do outro, hidrogénio ou um ou. dois substituintes seleccionados de entre in feriar, tri f1uorometilo, o grupo constituído por alquilo fenil-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e halogénio; os radicais R_., R e R_A representam hidrogénio; e Rc- e R·, representam, cada um deles independentemente do outro, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi ou amino; um seu tautómero, ou um seu sal,
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que ft representa uma ligação directa ou -Cí-L.-; X representa um radical

   X.

   -C(=Y)-NR_éRy; Y representa NH ou S; Z representa NH; R^ representa hidrogénio ou um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e halogénio; R-, representa hidrogénio ou alquilo inferior; os radicais R^, e R& representam hidrogénio; e e

   R_? representam, cada um deles independer;temente do outro, hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi; um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»

   51. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que A representa uma ligação directa; X representa um radical -C(=NH)~ Z representa NH; R^ representa hidrogénio ou um ou dois substituir;tes seleccionados de entre o grupo constituído por alquila inferior, hidroxi e alcoxi inferior; os radicais R_, R_ e ’ * Z. ’ 'j‘ representam hidrogénio; e Rç. representa hidrogénio ou hidroxi; um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»

   61« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 4“affiidina-í-indanona-2’-amidino-hidrazona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

   71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 4-amidino-l—indanona-2'-CN-hidroxiamidino)-hidrazona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   81» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 5-amidino-í-~tetraIona-2'-amidino-hidrazona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   91. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a incorporação de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações í a 8 na referida composição, numa percentagem de desde 0,1 até 957.» i©£h ~ Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração de um composto obtenível de acorda com qualquer uma das reivindicações í a 8, sendo a gama de dosagem de composto activo de desde í até 100© mg por dia»