HU218221B - Hidrazonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents

Hidrazonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218221B
HU218221B HU519/91A HU151991A HU218221B HU 218221 B HU218221 B HU 218221B HU 519/91 A HU519/91 A HU 519/91A HU 151991 A HU151991 A HU 151991A HU 218221 B HU218221 B HU 218221B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
hydroxy
amidino
Prior art date
Application number
HU519/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57183A (en
Inventor
Giorgio Caravatti
Jörg Frei
Jaroslav Stanek
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HUT57183A publication Critical patent/HUT57183A/hu
Publication of HU218221B publication Critical patent/HU218221B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek,tautomerjeik és sóik – a képletben A jelentése kötés vagy –(CH2)n–általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3, X jelentése–C(=Y)–NR6R7 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentésehidrogénatom, R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, Yjelentése =NH-csoport, Z jelentése =NH-csoport, R1 jelentésehidrogénatom, 1–7 szénatomos alkil- vagy 1–7 szénatomos alkoxicsoport,R2 jelentése R1 jelentésétől függetlenül hidrogénatom vagy 1–7szénatomos alkilcsoport, mimellett mind az R1, mind az R2 kapcsolódhataz X helyettesítőt hordozó fenilcsoporthoz is, R3 és R4 jelentésehidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport –,valamint sóik és tautomerjeik – melyekben, ha R7 jelentésehidroxicsoport, X elsősorban a –C(=NR7)–NHR6 tautomer formában vanjelen, és ha R5 jelentése hidroxicsoport, a –C(=Z)–NR4R5 csoportelsősorban a – C(=NR5)–NHR4 tautomer formában van jelen –előállítására. Az új vegyületek erős specifikus gátlóhatást fejtenekki az S-adenozil-metionin-dekarboxiláz enzimre, így jó- ésrosszindulatú daganatok vagy protozoafertőzések kezelésére szolgálógyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A találmánykiterjed az új hidrazonszármazékokra és az ezeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű hidrazonszármazékok előállítására. A találmány tárgya továbbá az új hidrazonszármazékok.
Az új vegyületek I általános képletében A jelentése kötés vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése -C(=Y)-NR6R7 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
Y jelentése =NH-csoport,
Z jelentése =NH-csoport,
R] jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése R] jelentésétől függetlenül hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport, mimellett mind az Rb mind az R2 kapcsolódhat az X helyettesítőt hordozó fenilcsoporthoz is,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.
A találmány kiterjed továbbá az új vegyületek sóira és tautomerjeire - melyekben, ha R7 jelentése hidroxicsoport, X elsősorban a -C(=NR7)-NHR6 tautomer formában van jelen, és ha R5 jelentése hidroxicsoport, a -C(=Z)-NR4R5 csoport elsősorban a -C(=NR5)-NHR4 tautomer formában van jelen.
A találmány körébe tartoznak továbbá az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek tautomer formában is létezhetnek.
A megfelelő guanilcsoport például, amit az I általános képletben -N(R3)-C(=Z)-NR4R5-tel jelölünk, szintén jelen lehet az -N=C(-NHR3)-NR4R5 vagy -N(R3)-C(-NHR4)=NR5 általános képletű tautomer formákban.
Egy további példája a tautomériának az, amikor az I általános képletben az X jelentésében szereplő -C(=Y)-NR6R7- általános képletű csoport -C(NHR6)=NR7 általános képletű tautomer formában fordul elő. A szakember számára az ilyen és hasonló tautomerek fellépése nyilvánvaló. Az I általános képlet valamennyi ilyen tautomert felöleli.
Abban az esetben, amikor A jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R2 helyén álló helyettesítő kapcsolódhat a -(CH2)n- csoport szénatomjaihoz is.
Leírásunkban egyes általános kifejezések jelentése a következő:
A „rövid szénláncú” kifejezés 1-7 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos csoportot jelent.
Rövid szénláncú alkilcsoport például az n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, t-butil-, n-pentil-, neopentil-, n-hexil- vagy n-heptilcsoport, előnyösen etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.
A halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom, de jelenthet fluor- vagy jódatomot is.
A találmány szerinti vegyületek sói elsősorban a gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sók. A bázisos csoportokkal rendelkező I általános képletű vegyüld ek képezhetnek például savaddíciós sókat, például szervetlen savakat, úgymint sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, úgymint ecetsavval, fumársavval vagy metánszulfonsavval, vagy például aminosavakkal, úgymint argininnel vagy lizinnel. Több bázisos csoport jelenléte esetén mono- vagy polisókat is képezhetünk. A savas csoportot (például karboxilcsoportot) és bázisos csoportot (például aminocsoportot) is tartalmazó I általános képletű vegyületek létezhetnek például belső sók formájában, azaz ikerionos szerkezetben, vagy a molekula egyik része létezhet belső só formájában, a másik fele pedig egyszerű só formájában.
Elkülönítésre és tisztításra használhatjuk a gyógyászatilag nem elfogadható sókat, például a pikrátokat vagy a perklorátokat is. Gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sók alkálin isak, ezért ezek az előnyös sók.
Szerkezeti adottságaik alapján a találmány szerinti vegyületek izomerkeverékek vagy tiszta izomerek alakjában létezhetnek. Ha például R2 jelentése egy hidrogénatomtól eltérő helyettesítő, akkor a megfelelő I általános képletű vegyületek racemátok vagy tiszta enantiomerek alakjában létezhetnek.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes, elsősorban farmakológiailag jelentős tulajdonságai vannak. Különösen fontos az S-adenozil-metionin-dekarboxiláz enzimmel (SAMDC) szemben kifejtett erős, specifikus gátlóhatásuk. Az SAMDC mint kulcsenzim fontos szere iet játszik a poliaminszintézisben, ami az emberek és emlősállatok gyakorlatilag valamennyi sejtjében lezajlik. Az SAMDC szabályozza a poliaminkoncentráciiít a sejtben. Az SAMDC enzim gátlása a poliaminkcncentráció csökkenését eredményezi. Mivel a poliaminkoncentráció csökkenése gátolja a sejt növekedését, SAMDC-gátló anyagok beadásával mind az eukariota, mind a prokarióta sejtek növekedése gátolható, és a sejtek el is pusztíthatok, vagy a sejtdifferenciálódás megindulása gátolható.
Az SAMDC enzim gátlását például H. G. WilliamsAshmann és A. Schenone módszerével [Biochem. Biophys. Rés. Communs., 46, 288 (1972)] lehet kimutaini. A találmány szerinti vegyületek minimális IC50ér éke legalább körülbelül 0,005 μΜ.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnye, hegy az SAMDC-re kifejtett erős gátlóhatásukhoz képest csak kismértékben gátolják a diamin-oxidázt és jól elviselhetők. A diamin-oxidáz gátlása J. Jaenne és D. R. Morris szerint [Biochem. J., 218, 974 (1984)] azért kedvezőtlen, mert a putreszcin felhalmozódásához és ke zvetett S AMDC-aktiváláshoz vezethet. Ebben a közleményben ismertetik a metilén-glioxál-bisz(guanilhi Jrazon)-t (A képletű vegyület) néhány rokon szerkezetű vegyülettel együtt. Ezek a vegyületek szerkezetileg eltérnek az I általános képletű vegyületektől.
A fentiek következtében az I általános képletű vegyüld ek hasznosak például jó- és rosszindulatú daganatok kezelésére. Befolyásolhatják a daganatok regresszióját, és meggátolhatják a daganatsejtek teijedését, valamint a m kroáttétek növekedését. Alkalmazhatók továbbá pél2
HU 218 221 Β dául protozoafertőzések - mint például trypanosomiasis vagy malária - vagy Pneumocystis carinii által okozott tüdőgyulladás kezelésére.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket egymagukban vagy más farmakológiailag hatásos anyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk szelektív SAMDC-gátlókként. Kombináció alatt értjük például az a) poliamin-bioszintézis más inhibitoraival, például omitin-dekarboxiláz-gátlókkal, b) protein-kináz C inhibitorokkal, c) tirozin-protein-kináz inhibitorokkal, d) citokinekkel, e) negatív növekedésszabályozókkal, f) aromatázgátlókkal, g) antiösztrogénekkel vagy h) klasszikus citosztatikus hatóanyagokkal való kombinációkat.
A legelőnyösebbek azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése kötés, X jelentése -C(=NH)-NH2-csoport, Z jelentése =NHcsoport, R| jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, továbbá e vegyületek tautomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói.
Az I általános képletű vegyületek egy csoportjából a következő alcsoportokat emeljük ki:
a) olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése kötés, b) olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -C(=NH)-NH2-csoport, és c) olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbek a példákban ismertetett vegyületek és sóik.
Az I általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, amelyek során
a) egy II általános képletű vegyületet - a képletben a -(CW[W2)- csoport jelentése karbonilcsoport, A, X, Rt és R2 jelentése a fenti - egy III általános képletű aminnal - a képletben Z, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - kondenzálunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyület - a képletben W3 jelentése ciano- vagy imino-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport, A, Z, Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - W3-csoportját amidino-, illetve N-hidroxiamidino-csoport jelentésű X csoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott, X helyén hidroxi-amidino-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet egy X helyén amidinocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy sóképző tulajdonságokkal rendelkező kapott szabad I általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
Az a) és b) eljárások további, részletesebb ismertetésében A, X, Y, Z és R1-R5 jelentése a fenti, hacsak mást nem adunk meg.
a) eljárás
Az a) eljárás szerinti kondenzációs reakció önmagában ismert körülmények között, hidrazonok képződésével megy végbe. A reakciót előnyösen savval katalizáljuk.
A II általános képletű kiindulási anyagokat - ezekben Y jelentése az X helyettesítőben NH-csoport - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületet először hidrogén-szulfiddal kezelve a megfelelő tickarboxamiddá [-C(=S)-NH2] alakítunk. Ezt a vegyületet más úton is előállíthatjuk az analóg karboxamidból [-C(=O)-NH2] kiindulva, például Lawesson-reagensse l [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditia-difoszfetán] kezelve. A tiokarboxamidot S-alkilezzük például rövid szénláncú alkil-jodiddal vagy tri(rövid szénláncú alkilj-oxónium-tetrafluoro-boráttal, és így iminc -(rövid szénláncú alkil)-tiol-észter-hidrojodiddá [-C(=NH)-S-alkil-HI], illetve -tetrafluoro-boráttá alakírjuk át, ami könnyen a kívánt, II általános képletű karbe ximidamiddá alakítható ammóniával, illetve NHR6R7 ál· alános képletű aminnal reagáltatva [vö. Patai, S. (Ed.): The Chemistry of amidines and imidates, 3C3-304. oldal, Wiley, London (1975)].
A II általános képletű karboxamidokat az V általáncs képletű cianovegyületekből a b) eljárásban leírttal analóg módon állítjuk elő, az ott az I általános képletű karboxamidoknak a IV általános képletű cianovegyülei ékből való előállítására részletesen leírt módon.
A II általános képletű vegyületek további előállítási módja egy V általános képletű vegyület - ahol a -<CW1W2)- csoport a II képletű vegyületnél megadott - kezelése például etanollal és sósavval, például kloroformban vagy dietil-éterben, melynek során a megfe elő imino-etil-észter-hidroklorid képződik, amit a kívánt II általános képletű karboximidamiddá alakíthatu ík például ammóniával vagy NHR6R7 általános képletű primer vagy szekunder aminnal és például metanollal reagáltatva. Ez a módszer azonban egyes esetekben nem alkalmazható az A, illetve R] csoport által képezett szférikus akadályok miatt.
Az V általános képletű kiindulási vegyületek önmagukban ismertek vagy az ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatok.
Az V általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a VI általános képletű ω-fenil-rövid szénláncú alkánsavak - ahol W4 jelentése cianocsoport vagy azzá alakítható csoport - vagy savszármazékaik, például sav-kloridjaik vagy savanhidridjeik intramolekuláris Friedel-Crafts-acilezésével. Katalizátorként szabad savak esetében például polifoszforsavat, és sav-kloridoknál és savanhidrideknél például alumínium-trikloridot alkalmazhatunk.
Ennél a reakciónál előnyösen olyan VI általános képlel ű vegyületet alkalmazunk, amelyben W4 cianocsopcrttól eltérő, azaz egy cianocsoporttá alakítható csoport, például halogénatom, különösen brómatom vagy védett aminocsoport, például acetil-amino-csoport. A gyűrűzárási lépés után azután a cianocsoporttá alakítható csoport önmagában ismert módon cianocsoporttá abikítható át, például a brómatom réz(I)-cianiddal reagáltatva, vagy az acetil-amino-csoport az acetil-védőcsaport lehasításával, diazotálással vagy réz(I)-cianiddal reagáltatva.
Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyekben a -(CW]W2)— csoport jelentése karbonil3
HU 218 221 Β csoport, előállíthatjuk továbbá például oxidálással is, például króm-trioxiddal a megfelelő, karbonilcsoportot nem tartalmazó VII általános képletű vegyületből, amelyben W4 jelentése cianocsoport vagy a fent meghatározott, cianocsoporttá alakítható csoport. Ha cianocsoporttá alakítható csoportot tartalmazó vegyületet használunk, ezt a csoportot az oxidáció után újra cianocsoporttá kell alakítani, például a fent megadott módon.
Egy további lehetőség a -(CW,W2)- helyén karbonilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületek előállítására egy egyébként II általános képletű vegyületbe - melyben X jelentése hidrogénatom - cianocsoport bevitele, például a 3 956 363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 10. példájában leírttal analóg módon, ami nitrálásból, a nitrocsoport aminocsporttá redukálásából, diazotálásból és réz(I)cianiddal való reagáltatásból (Sandmeyer-reakció) áll.
A III általános képletű amino-guanidinek előállítása önmagában ismert. Az eduktokat, az amino-(tio)-karbamidokat [szemi-(tio)-karbazidokat] például a megfelelő egyszerű (tio)-karbamidokkal analóg módon állítjuk elő. Ennek során például aminok helyett a megfelelő, H2N-NHR3 általános képletű hidrazinokat adagolunk, és például egy R4N=C=S vagy R5N=C = S általános képletű izotiocianáttal vagy egy R4R5N-CSC1 általános képletű tio-karbamoil-kloriddal reagáltatunk.
Lehetséges továbbá egy H2N-NHR3 általános képletű hidrazin reagáltatása egy acil-izotiocianáttal, például acetil-izotiocianáttal és ezt követő savas hidrolízis.
A III általános képletű amino-guanidinek, melyekben Zjelentése=NH-csoport és R3, R4 és R5 jelentése a fenti, önmagukban ismert vegyületek, és előállíthatók például egy megfelelő, II általános képletű’ amino-tiokarbamidokból; ennek során a kiindulási vegyületet alkilezzük, például egy alkil-toziláttal vagy -halogeniddel, átalakítjuk a megfelelő S-alkil-izotiuróniumsóvá, és ezt egy NHR4R5 általános képletű aminnal reagáltatjuk.
b) eljárás
AIV általános képletű kiindulási anyagokban W3 jelentése cianocsoport vagy imino-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport.
A W3 csoport egy IV általános képletű vegyületben az I általános képletű amidinek (Y=-NH) előállításánál jelentheti például egy imino-(rövid szénláncú alkil)-észter savaddíciós sóját, például -C(=NH)-OC2H5 HCl-ot vagy cianocsoportot.
Egy IV általános képletű imino-(rövid szénláncú alkilj-észtert (só alakjában) ammóniával vagy primer aminnal reagáltatva a helyettesítetlen, illetve egyszeresen helyettesített I általános képletű amidineket kapjuk. A IV általános képletű cianovegyületeket például egy alkálifémamiddal, például monokáliumamiddal reagáltatva átalakíthatjuk egy I általános képletű amidinné.
A karbonsav-észter-imideket például alkoholok savval katalizált, IV általános képletű nitrilekké való átrendeződésével kapjuk.
Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében W3 jelentése cianocsoport, előállíthatjuk például egy V általános képletű vegyületet egy
III általános képletű vegyülettel reagáltatva az a) eljárás szerint. Azokból a IV általános képletű vegyületekbcl, amelyekben W3 jelentése cianocsoport, ismert eljárással vagy a fent leírt módon előállíthatunk olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben W3 jelentése iirino-(rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport.
Az I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk más I általános képletű vegyületekké.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése egy -C(=NH)-NHOH általános képletű N-hidroxiamidino-csoport, átalakíthatjuk például vas-pentakarbonillal [Fe(CO)5] olyan I általános képletű vegyületté, amelynek képletében X jelentése egy analóg -C(=NH)-NH2 általános képletű amidinocsoport [vesd össze például: J. Chem. Soc. Chem. Ccmmun., 761 (1975)].
Azokat az I általános képletű, a találmány szerint előáll tható vegyületeket, amelyeknek sóképző tulajdonságai vannak, önmagában ismert módon alakíthatjuk át sóiklá, a bázisos tulajdonságokkal rendelkező vegyületekei például savval vagy megfelelő savszármazékokkal kezelve, a savas tulajdonságokkal rendelkezőket például bázissal vagy annak megfelelő származékával kezelve.
A szabad formában, illetve só formában lévő I általános képletű vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt lel'ásunkban a szabad vegyület, illetve sója alatt értelemszerűen és a célszerűséget is figyelembe véve adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük.
A vegyületeket, sóikat is beleértve, hidrátok formájában is nyerhetjük, vagy kristályaik tartalmazhatják például a kristályosításhoz használt oldószer bezárt marat ványait.
A találmány szerint előállítható izomerkeverékeket önmagában ismert módon szétválaszthatjuk az egyes izomerekre, a racemátokat például optikailag tiszta sóképző reagensekkel sóvá alakítva, és az így kapott dia sztereomer keveréket szétválasztva, például frakciónál t kristályosítással.
A fent leírt reakciókat önmagukban ismert reakciókörülmények között hajthatjuk végre oldó- vagy hígítószerek nélkül vagy - általában - ilyenek jelenlétében, előnyösen olyanokat alkalmazva, amelyek az alkalmazott reagensekkel szemben közömbösek és azokat oldják, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítőszerek jelenlétében, a reakció és/vagy a reakciópartnerek fajtájától függően csökkentett, környezeti vagy emelt hőmérsékleten, például körülbelül -70 °C és cörülbelül 190 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen köiülbelül -20 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy közömbös atmoszférában, például nitrogénatmoszférában.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen azokat a kiindulási anyagokat alkalmazzuk, amelyek a különöser értékesként ismertetett vegyületek képződéséhez szükségesek.
A találmány kiterjed az eljárásnak azokra a megvalósított módjaira is, amelyeknél egy tetszőleges eljárási
HU 218 221 Β lépésben köztitermékként nyerhető vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket végrehajtjuk, vagy amelyeknél egy kiindulási anyag a reakciókörülményei között képződik, vagy azt egy származéka, például egy sója alakjában alkalmazzuk.
Találmányunk kiterjed a hatóanyagként farmakológiailag hatásos I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. Különösen előnyösek az enterális, még inkább az orális, valamint a parenterális beadásra szánt gyógyszerkészítmények. A készítmények a hatóanyagot egymagában vagy előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyagdózis megválasztása a kezelendő betegségtől, a kezelendő ember vagy állat fajtájától, a kezelendő ember vagy állat korától, tömegétől és egyéni állapotától, valamint a beadás módjától függ.
A gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1% és körülbelül 95% közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak, mimellett az egységadagként kiszerelt formák előnyösen körülbelül 1%-tól körülbelül 90%-ig és a nem egységadagként kiszerelt formák előnyösen körülbelül 0,1%-tól körülbelül 20%-ig terjedő hatóanyagmennyiséget tartalmaznak. Az egységadagok, úgymint drazsék, tabletták vagy kapszulák, körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, például szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő. így például orális beadásra szánt készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve a granulátumot kívánt esetben (szükség esetén további segédanyagok hozzáadásával) tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.
Alkalmazható hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, úgymint cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, úgymint keményítő, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő adalékok, úgymint a fent felsorolt keményítők, továbbá karboxi-metil-keményítő, térhálósított poli(vinilpirrolidon), alginsav vagy sója, például nátrium-alginát.
További segédanyagok elsősorban a folyásszabályozók és a kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, úgymint magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol vagy származékai.
A drazsémagokat elláthatjuk megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonattal, amelyhez egyebek között adott esetben arabgumit, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldatot, megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószerkeverékkel készített lakkoldatot vagy - gyomorsaválló bevonat készítésére - megfelelő cellulózkészítmények, úgymint acetil-cellulóz-ftalá: vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-italát oldatát alké lmazzuk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonathoz színezőanyagokat vagy pigmenteket adhatunk például a különböző hatóanyagdózisok megjelölésére vagy azonosítására.
Orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinkapszulák is, valamint a lágy, lezárt kapszulák zselatinból és egy lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból. A kapszulák tartalmazhatják a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így kukorieakeményítővel, kötőanyagokkal és/vagy síkosítóaryagokkal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyékony segédanyagban, úgymint zsíros olajban, paraffínolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldva vígy szuszpendálva van jelen, mimellett itt is adagolhatunk stabilizátorokat.
További orális alkalmazási formák például a szokásos módon készített szirupok, amelyek a hatóanyagot például szuszpendált formában, körülbelül 0,1% és 10% közötti, előnyösen körülbelül 1% vagy e körüli koncentrációban tartalmazzák, egy megfelelő egységár ag 5 vagy 10 ml-nyi mennyiségében. Szóba jönnek továbbá például a shake-ek készítésére - például tejjé - alkalmazható por alakú vagy folyékony koncentrátumok is. Az ilyen koncentrátumokat is csomagolhatjuk egységdózisnyi mennyiségekben.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények lehrtnek például a kúpok, amelyek a hatóanyagnak és egy kúp alapmasszának a kombinációjából állnak. Kúp alapmasszaként megfelelnek például a természetes ví gy szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilénglikol vagy hosszabb szénláncú alkanolok.
Parenterális beadásra elsősorban egy vízoldható formában, például vízoldható sója alakjában lévő hatóaryag vizes oldata vagy vizes injekciós szuszpenzió alkí lmas, mely utóbbi viszkozitásnövelő anyagokat, példrul nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dcxtránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaz. Emellett a hatóanyagot, adott esetben segédanyagokkal együtt, liofilizátum alakjában is alkalmazhatjuk, és a pt renterális beadás előtt megfelelő oldószerek hozzáacásával oldatba vihetjük.
Az oldatok, amelyeket például parenterális beadásra használunk, infúziós oldatok formájában is alkalmazhítók.
Az I általános képletű vegyületek alkalmazhatók a fent említett betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk megelőzésre vagy gyógyításra, mimellett előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában adagoljuk őket. Körülbelül 70 kg testtömeg esetén a találmány szerinti vegyület napi dózisa körülbelül 1 mg és körülbelül 1000 mg között van, előnyösen körülbelül 25-100 mg orálisan, illetve 2-50 mg perenterálisan.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkrl szemléltetjük; a hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. A következő rövidítéseket alkalmazzuk:
HU 218 221 Β
DMF=N,N-dimetil-forrnamid, éter=dietil-éter,
THF=tetrahidrofürán,
MS (FAB)=tömegspektrum (gyors atombombázásos).
1. példa
4-Amidino-l-indanon-2 '-amidino-hidrazondihidroklorid
3.8 g (27,9 millimol) amino-guanidin-hidrogénkarbonát 200 ml vízzel és 14,7 ml 2 n sósavoldattal készített oldatát 60°-ra melegítjük, és keverés közben 30 perc alatt elegyítjük 5,85 g (27,8 millimol) 4-amidino-l-indanon-hidroklorid 200 ml metanollal készített oldatával. A reakcióelegyet 24 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt és lehűlés után szárazra pároljuk. A maradékot szuszpendáljuk 50 ml etanolban, szűrjük, etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1 mól kristályvizet tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: >330°; MS (FAB): (M+H)+ =231; 'H-NMR (D2O): 0=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H);
3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(Tio-karbamoil)-l-indanon
12,1 g (77 millimol) 4-ciano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 43, 3227 (1978)] 220 ml piridinnel és 10,6 ml (77 millimol) trietil-aminnal készített oldatát 40°-on 3 óra alatt telítjük hidrogénszulfiddal, és még 16 órát keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűlés után szárazra pároljuk, és a maradékot elegyítjük 300 ml vízzel. A kikristályosodott sárga terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott a) kiindulási vegyület olvadáspontja 197° (bomlik).
b) 4-Amidino-1 -indanon-hidroklorid
9.8 g (51,3 millimol) 4-(tio-karbamoil)-l-indanon 500 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten, argonatmoszférában elegyítjük 10,8 g (54 millimol) trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal. 16 óra múlva a reakcióelegyhez 4,2 g kálium-karbonát és 4,2 ml víz keverékét adjuk. Rövid ideig még keveijük, szűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az így kapott nyers etil-tio-imino-étert feloldjuk 160 ml abszolút etanolban, elegyítjük 3,3 g (60 millimol) ammónium-kloriddal, és 20 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A b) kiindulási vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk 1000 ml Amberlite® ER-180 jelű gyantán (eluálószer: víz) és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; olvadáspont: 215-218° (bomlik).
2. példa
4-Amidino-l-indanon-2 ’-(N-hidroxi-amidino)hidrazon-dihidroklorid
316 mg (1,5 millimol) 4-amidino-l-indanon-hidroklorid [lb) példa] 7 ml metanollal készített oldatát elegyítjük 394 mg (1,5 millimol) l-amino-3-hidroxiguanidin-4-toluolszulfonát 6 ml vízzel és 0,75 ml (1,5 millimol) 2 n sósavoldattal készített oldatával, órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepárolju<, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (Pharmicia SR-28-100 oszlop) OPTI-UP C12 kovasavgéle:i (eluálószer: víz, 5 ml-es frakciók, átfolyási sebesség 27,5 ml/óra). Az 58-78. frakciókat egyesítjük, bepereljük, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk viasszerű kristályok formájában; MS (FAB): (M+H)+ =247; 'H-NMR (D2O): 5=8,06 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,16 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).
3. példa
5-Amidino-l-tetralon-2’-amidino-hidrazondihidroklorid
0,41 g (3 millimol) amino-guanidin-hidrogén-karbc nát 31,5 ml 0,1 n sósavoldattal készített oldatát elegyítjük 0,675 g (3 millimol) 5-amidino-l-tetralonhidrokloriddal, és 72 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után szárazra pároljuk, és a cím szerinti vegyületet metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; olvadáspont: >250°; MS (FAB): (M + H)+=245; Ή-NMR (DMSO-d6): 5 11,3 (s, 1H); 9,5 (m, 4H); 8,65 (d, 1H); 7,92 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 2,7-2,85 (m, 4H); 1,9 (m, 4H).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítottuk elő:
a) 5-Ciano-l-tetralon
1,0 g (4,4 millimol) 5-bróm-tetralon [J. Org. Chem., 49, 4226 (1984)] 1,3 ml DMF-dal készített oldatát elegyítjük 0,41 g (4,5 millimol) réz(I)-cianiddal, és 6 órát keverjük 160°-on. A reakciókeveréket ezután 80 °C-ra hí tjük, és hozzáadjuk 1,6 g vas(III)-klorid-hexahidrát 2,5 ml vízzel és 0,44 ml tömény sósavoldattal készített oldatát. Még 45 percig keverjük, lehűtjük, a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az a) kiindulási anyagot kapjuk sárgás-narancssárgás kristályok alakjában;
IR (CH7CI7): 2220, 1690 cm ';
'F -NMR (CDCI3): 5=8,26 (q, 1H); 7,81 (q, 1H);
7,43 (t, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,23 (m, 2H).
b) 5-(Tio-karbamoil)-l-tetralon
Az la) példában leírttal analóg módon 10,6 g (62 millimol) 5-ciano-l-tetralont hidrogén-szulfiddal kezelünk 200 ml piridinben és 8,6 ml trietil-aminban, és az elegyet feldolgozzuk. A b) kiindulási vegyületet sárga kristályok formájában kapjuk, olvadáspont: 2C 0-205°.
c) 5-Amidino-l-tetralon-hidroklorid
Az lb) példában leírttal analóg módon 8,6 g (42 millimol) 5-(tio-karbamoil)-l-tetralont kezelünk 8,3 g (44 millimol) trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal és 2,6 g (49 millimol) ammónium-kloriddal. A c) kiindi lási vegyületet kapjuk enyhén rózsaszínes kristályok alakjában; MS (FAB): (M+H)+ = 189.
4. példa
4-Amidino-l-indanon-2 ’-amidino-hidrazondihidroklorid
HU 218 221 Β
Az lb) példával analóg módon 4-(tio-karbamoil)-lindanon-2’-amidino-hidrazon-hidrokloridot reagáltatunk trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal és ammóniumkloriddal, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont >330° MS (FAB): (M+H)+=231; Ή-NMR (D2O): 8=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H);
3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).
5. példa
4-Amidino-l-indanon-2'-amidino-hidrazonhidroklorid
0,26 g (1 millimol) 4-ciano-l-indanon-2’-amidinohidrazon-hidroklorid 5 ml abszolút metanollal készített oldatát elegyítjük egy 1 n metanolos nátrium-metoxid oldat 1,2 ml-ével, majd 16 órát hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakciókeverékhez - mely 4(imino-metoxi-karbonil)-l-indanon-2’-amidino-hidrazon-hidrokloridot tartalmaz - 0,16 g (3 millimol) szilárd ammónium-kloridot adunk, és 1 órát keverjük 60°on. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, és a maradékot híg etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyültet kapjuk, olvadáspont >330°.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-Ciano-l-indanon-2 ’-amidino-hidrazonhidroklorid
Az 1. példában leírttal analóg módon 314 mg (2 millimol) 4-ciano-l-indanont feloldunk 20 ml metanolban, elegyítjük 272 mg (2 millimol) aminoguanidin-hidrogén-karbonát 9 ml vízzel és 1 ml 2 n sósavoldattal készített oldatával, és 4 napig keverjük visszafolyatás közben forralva. Lehűlés után a reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot vízből kristályosítjuk. Az a) kiindulási vegyületet kapjuk, olvadáspont >230 °C;
Ή-NMR (DMSO-d6/D2O): 8=8,16 (d, 1H); 7,9 (d,
1H); 7,55 (t, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); IR (Nujolban): 2190 cm-' (CN).
6. példa
4-(N-Hidroxi-amidino)-l-indanon-2’-amidinohidrazon-dihidroklorid
0,2 g (3 millimol) hidroxil-amin-hidrokloridot szuszpendálunk 1 ml abszolút etanolban, és elegyítjük egy 1 n etanolos nátrium-etoxid-oldat 2 ml-ével. Ezt a keveréket 1 órát keverjük és szüljük. A szűrlethez hozzáadjuk 0,26 g (1 millimol) 4-ciano-l-indanon-2’amidino-hidrazon-hidroklorid [5 a) példa] 2 ml vízzel készített oldatát, és 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakciókeveréket bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet vízből kristályosítjuk; olvadáspont >250°; Ή-NMR (DMSO-d6+D2O): 8=8,12 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,83 (m, 2H).
7. példa
4-Amidino-l-indanon-2’-amidino-hidrazondihidroklorid
6,12 g (45 millimol) amino-guanidin-hidrogén-karbonát 100 ml vízzel és 46 ml 1 n sósavoldattal készített oldatát elegyítjük 9,45 g (44,9 millimol) 4-amidino-lindanon-hidrokloriddal [lb) példa] és 24 órát keverjük 24°-on. A kikristályosodott terméket leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és 300 ml vízből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 1 mól kristályvízzel; olvadáspont >330°; MS (FAB): (M+H)+=231; Ή-NMR (U2O): 8=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H);
3.35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).
8. példa
4-Amidino-2-metil-l-indanon-2’-amidinohidrazon-dihidroklorid
1,0 g (5,0 millimol) 4-amidino-2-metil-1-indanonhidroklorid és 0,68 g (5,0 millimol) amino-guanidinhidrogén-karbonát 10 ml 0,5 n sósavoldattal készített oldatát 120 órát keverjük 25°-on. A kikristályosodott terméket leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont >250°; MS(FAB): (M+H)+=245; Ή-NMR (D2O): 8=7,95 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,45 (m, 2H);
2.35 (d, 1H); 1,12 (d, 3H).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítottuk elő:
a) 4-(Tio-karbamoil)-2-metil-l-indanon
Az la) példában leírttal analóg módon 11,1 g (65 millimol) 4-ciano-2-metil-indanont (3 956 363 számi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 200 ml piridinben és 9,7 ml trietil-aminban hidrogénszulfiddal kezelünk, majd feldolgozzuk. Az a) vegyülete kapjuk sárga kristályok formájában, olvadáspont 195-198° (bomlik); Ή-NMR (DMSO-d6): 8=9,61 (s 1H); 7,71 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,31 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).
b) 4-Amidino-2-metil-l-indanon-hidroklorid
Az lb) példában leírttal analóg módon 10,2 g (50 millimol) a) kiindulási vegyületet 11,0 g (55 milliinol) trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal és 3,2 g (60 millimol) ammónium-kloriddal kezelünk. A b) kiindulási vegyületet kapjuk rózsaszín kristályok formájában, amelyeket közvetlenül továbbalakítunk.
9. példa
4-Amidino-6,7-dimetil-l-indanon-2 ’-amidinohidrazon-dihidroklorid
Az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a ci n szerinti vegyületet 4-amidino-6,7-dimetil-l-indanon-hidrokloridból kiindulva; olvadáspont >240°; MS (FAB): (M+H)+=259; Ή-NMR (D2O): 8=7,43 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-Ciano-6,7-dimetil-l-indanon
17,8 g (74,5 millimol) 4-bróm-6,7-dimetil-l-indanon [J. Hét. Chem., 24., 677. (1987)] és 7,3 g (82 millimol) réz(I)-cianid 18 ml DMF-dal készített keverékét 6 órát keverjük 170°-on. A reakcióelegyet ezután 100°-ra hűtjük, és egymás után 200 ml toluollal és 31,2 g vas (Ill)-klorid-hexahidrát 47 ml vízzel és 8,2 ml tömény sósavoldattal készített oldatával elegyítjük.
HU 218 221 Β
Még 20 percig keverjük 70°-on, lehűtjük, és a reakcióelegyet toluollal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból és éterből kristályosítjuk, és az megfelel az a) kiindulási vegyületnek; bézs kristályok, olvadáspont 160-163°, IR (CH2C12): 2220, 1710 cm '.
b) 4-(Tio-karbamoil)-6,7-dimetil- 1-indanon
Az la) példában leírttal analóg módon 10 g (54,1 millimol) a) kiindulási vegyületet 200 ml piridinben és 7,5 ml trietil-aminban hidrogén-szulfíddal kezelünk és feldolgozzuk. A b) kiindulási anyagot kapjuk sárga kristályok formájában, olvadáspont 207-208°; Ή-NMR (DMSO-d6); δ=10,03 (s, 1H); 9,49 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
c) 4-Amidino-6,7-dimetil-1-indanon-hidroklorid
Az lb) példában leírttal analóg módon 4,4 g (20 millimol) b) kiindulási vegyületet 4,26 g (21 millimol) trietiloxónium-tetrafluoro-boráttal és 1,2 g (24 millimol) ammónium-kloriddal kezelünk. A c) kiindulási vegyületet kapjuk bézs kristályok formájában.
10. példa
4-Amidino-6,7-dimetoxi- 1-indanon-2 ’-amidinohidrazon-hidroklorid
0,4 g (3 millimol) amino-guanidin-hidrogénkarbonát 6 ml 0,5 n sósavoldattal készített oldatát elegyítjük 0,73 g (2,7 millimol) 4-amidino-6,7-dimetoxi1-indanon-hidrokloriddal és 24 órát keverjük 50°-on. Lehűlés után a kikristályosodott terméket leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk; olvadáspont >220°; MS (FAB): (M + H)+=291; Ή-NMR (D2O): δ = 7,45 (s, 1H); 3,97 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-Ciano-6,7-dimetoxi-1-indanon
6,57 g (24,2 millimol) 4-bróm-6,7-dimetoxi-lindanon [Can. J. Chem., 57., 1603. (1979)] és 2,5 g (28 millimol) réz(I)-cianid 7 ml DMF-dal készített keverékét 5,75 órát keveijük 170°-on. A reakciókeveréket azután 100°-ra hűtjük, és egymás után 70 ml toluollal és 9,7 g (36 millimol) vas(III)-klorid-hexahidrát 15,6 ml vízzel és 3,5 ml tömény sósavoldattal készített oldatával elegyítjük. Még 30 percig keveijük 80°-on, lehűtjük, és a reakcióelegyet toluollal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150-160°/0,1 mbar nyomáson golyós desztillálóban desztilláljuk, így az a) kiindulási vegyületet kapjuk, olvadáspont 150°; IR (CH2C12): 2220, 1710 cm”'; Ή-NMR (CDC13): δ=7,33 (s, 1H); 4,12 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,76 (m, 2H).
b) 4-(Tio-karbamoil)-6,7-dimetoxi-1-indanon
Az la) példában leírttal analóg módon 3,7 g (17 millimol) a) kiindulási vegyületet 100 ml piridinben és 2,4 ml trietil-aminban hidrogén-szulfíddal kezeljük és feldolgozzuk. A b) kiindulási anyagot kapjuk világossárga kristályok formájában, olvadáspont 196-199°; Ή-NMR (DMSO-dé): δ=10,06 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 7/-1 (s, 1H); 3,84 (s, 6H); 3,13 (m, 2H); 2,63 (m, 2H).
c) 4-Amidino-6,7-dimetoxi-l-indanon-hidroklorid
Az lb) példában leírttal analóg módon 3,3 g (13 millimol) b) kiindulási vegyületet 2,8 g (14 millimol) trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal és 0,8 g (15 millimol) ammónium-kloriddal kezelünk. A c) kiindulási vegyületet kapjuk bézs kristályok formájában, olvadáspont 188° (bomlik); Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,4 (s, 3FÍ); 7,63 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 2,68 (m, 2H).
11. példa
4-Amidino-3-metil-l-indanon-2’-amidinohidrazon-dihidroklorid
300 mg (1,3 millimol) 4-amidino-3-metil-l-indanon-hidroklorid 6 ml vízzel készített oldatát elegyítjük 300 mg (2,3 millimol) amino-guanidin-hidrogén-karbonát 4 ml 0,5 n sósavoldattal készített oldatával, és 24 órát keverjük 80°-on. A reakciókeveréket lehűtjük, be rároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 180 ml Amberlite® ER-180 gyantán, vizet alkalmazva eluálószerként. A cím szerinti vegyületet metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont >250°; Rf=0,18 (kovasavgél, metilén-klorid: metanol: tömény ammónium-hidroxid = 5 :3 :1 arányú elegye); MS (FAB): (M+H)+=245; Ή-NMR (D2O): δ=7,97 (s, ll·); 7,64 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,17 (q, H);2,49 (d, 1H); 1,24 (d, 3H).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-Ciano-3-metil- 1-indanon
2,6 (11,5 millimol) 4-bróm-3-metil- 1-indanon [J. Org. Chem., 22., 1019. (1957)] és 1,14 g (12,7 millimol) réz(I)-cianid 2,5 ml DMF-dal készített oldatát 6 órát keverjük 170°-on. A reakcióelegyet ezután 100°ra hűtjük, majd 50 ml toluollal és ezt követően 4,5 g (16,5 millimol) vas(III)-klorid-hexahidrát 7 ml vízzel és 1,7 ml tömény sósavoldattal készített oldatával elegyítjük. Még 20 percig keverjük 70°-on, lehűtjük, és a reakcióelegyet toluollal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, félig telített nátrium-hidrogénka*bonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100-120°/0,05 mbar nyomáson golyós desztillálóban desztilláljuk, így az a) kiindulási vegyületet kapjuk, olvadáspont 109-111°; IR (CH2C12): 2220, 1710 cm-'; Ή-NMR (CDC13): δ= 7,92 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,03 (q, 1F );2,4O (q, 1H); 1,55 (d, 3H).
b) 4-(Tio-karbamoil)-3-metil- 1-indanon
Az la) példában leírttal analóg módon 1,45 g (8.47 millimol) a) kiindulási vegyületet 25 ml piridinbei és 1,2 ml trietil-aminban hidrogén-szulfíddal kezelünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A b) kiindulási vegyületet kapjuk sápadt, sárga kristályok alakjában, olvadáspont 198-200°; Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,78 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,‘»5 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).
HU 218 221 Β
c) 4-Amidino-3-metil-l-indanon-hidroklorid
Az lb) példában leírttal analóg módon 0,96 g (4,68 millimol) b) kiindulási vegyületet 1,0 g (4,93 mól) trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal és 0,3 g (6 millimol) ammónium-kloriddal kezelünk. A c) kiindulási vegyületet kapjuk bézs kristályok alakjában; Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,59 (s, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).
12. példa
4-Amidino-l-indanon-2 ’-amidino-hidrazondihidroklorid
0,32 g (1 millimol) 4-(N-hidroxi-amidino)-l-indanon-2’-amidino-hidrazon-dihidrokloridot (6. példa), 0,36 ml (2 millimol) trietil-amint és 0,2 g (1 millimol) vas-pentakarbonilt 10 ml abszolút THF-ban 16 órát forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakciókeveréket azután bepároljuk, és a maradékot híg sósavoldatból kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont >330°.
13. példa
Kapszulák előállítása
Egyenként 0,25 g hatóanyagot (például az 1-12. példák szerinti vegyületek valamelyikét) tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következőképpen:
Összetétel (5000 kapszulához)
Hatóanyag 1250 g
Talkum 180 g
Búzakeményítő 120 g
Magnézium-sztearát 80 g
Laktóz 20 g
A por alakú anyagokat átnyomjuk egy 0,6 mm lyuk-
bőségű szitán és összekeverjük. A keverék egyenként 0,33 g-nyi mennyiségeit kapszulatöltő géppel zselatinkapszulákba töltjük.
14. példa
Tabletták előállítása
000, egyenként 5 mg hatóanyagot (például az 1-12. példák szerinti vegyületek valamelyikét) tartalmazó tablettákat állítunk elő a következőképpen:
Összetétel:
Hatóanyag 50,00 g
Tejcukor 2535,00 g
Kukoricakeményítő 125,00 g
6000 molekulatömegű
polietilénglikol 150,00 g
Magnézium-sztearát 40,00 g
Tisztított víz q.s.
Valamennyi por alakú alkotórészt átnyomjuk egy
0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, a tejcukrot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 260 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához. A képződött pasztát hozzáadjuk a porkeverékhez, szükség esetén még további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakát 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségí szitán átnyomjuk, és osztó vonalas tablettákká préseljük.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése kötés vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3,
    X jelentése -C(=Y)-NR6R7 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
    Y jelentése =NH-csoport,
    Z jelentése =NH-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,
    R jelentése Rí jelentésétől függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, mimellett mind az Rb mind az R2 kapcsolódhat az X helyettesítőt hordozó fenilcsoporthoz is,
    R, és R4 jelentése hidrogénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport -, valamint sóik és tautomerjeik - melyekben, ha R7 jelentése hidroxicsoport, X elsősorban a -C(=NR7)-NHR6 tautomer formában van jelen, és ha R5 jelentése hidroxicsoport, a -C(=Z)-NR4R5 csoport elsősorban a -C(=NR5)-NHR4 tautomer formában van jelen - előál ítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a -C(W,W2)- molekularész jelentése karbonilcsoport, A, X, R[ és R2 jelentése a tárgyi körben megacott - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben Z, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben W3 jelentése ciano- vagy imino-(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, A, Z, Rb R2, R3, R4 és Rs jele ítése a tárgyi körben megadott - W3 csoportját anidino-, illetve N-hidroxi-amidino-csoport jelentésű X csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott, X helyén hidroxi-amidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülete egy X helyén amidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, észvagy kívánt esetben egy sóképző tulajdonságokkal rendelkező kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I i általános képletű vegyületek, tautomerjeik és sóik előállítására, amelyeknek képletében A jelentése kötés, X jelentése -C(=NH)-NH2 képletű csoport; Z jelentése =NH-csoport; R| jelentése hidrogénatom, vagy egy vrgy két csoport a következők közül: 1-7 szénatomos
    HU 218 221 Β alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport; R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 4amidino-l-indanon-2’-amidino-hidrazon és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 4amidino-l-indanon-2’-(N-hidroxi-amidino)-hidrazon és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 5amidino-l-tetralon-2’-amidino-hidrazon és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése kötés vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3,
    X jelentése -C(=Y)-NR6R7 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
    Y jelentése =NH-csoport,
    Z jelentése =NH-csoport,
    R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 1 -7 szénatomos alkoxicsoport,
    R: jelentése Rt jelentésétől függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, mimellett mind az Rb mind az R2 kapcsolódhat az X helyettesítőt hordozó fenilcsoporthoz is,
    R és R4 jelentése hidrogénatom,
    R. jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport -, valamint sóik és tautomerjeik - melyekben ha R7 jelentése hidroxicsoport, X elsősorban a -C(=NR7)-NHR6 ta rtomer formában van jelen, és ha R5 jelentése hidroxicsoport, a -C( = Z)-NR4R5 csoport elsősorban a -C(=NR5)-NHR4 tautomer formában van jelen.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyeknek (I i általános képletében A jelentése kötés, X jelentése -3( = NH)-NH2 képletű csoport; Z jelentése = NH-csoport; R, jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két csoport a következők közül: 1-7 szénatomos akilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport; R2, R3 és R.. jelentése hidrogénatom; R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; valamint e vegyületek tautomerje és gyógyászatilag elfogadható sói.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti vegyületek közül a 4anidino-l-indanon-2’-amidino-hidrazon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti vegyületek közül a 4arridino-1 -indanon-2 ’-(N-hidroxi-amidino)-hidrazon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  10. 10. Gyógyszerkészítmények, amelyek a 6-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
    HU 218 221 Β Int. Cl.7: C 07 C 281/18 z
    H2N^%/R5
    I I (Hl)
    R3 R4
    HU 218 221 Β Int. Cl.7: C07C 281/18
HU519/91A 1990-05-07 1991-05-06 Hidrazonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására HU218221B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH153890 1990-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT57183A HUT57183A (en) 1991-11-28
HU218221B true HU218221B (hu) 2000-06-28

Family

ID=4212764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU519/91A HU218221B (hu) 1990-05-07 1991-05-06 Hidrazonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0456133B1 (hu)
JP (1) JP2565602B2 (hu)
KR (1) KR100203234B1 (hu)
AT (1) ATE119878T1 (hu)
AU (1) AU645799B2 (hu)
CA (1) CA2041832C (hu)
CY (1) CY2080B1 (hu)
CZ (1) CZ279340B6 (hu)
DE (1) DE59104930D1 (hu)
DK (1) DK0456133T3 (hu)
ES (1) ES2069768T3 (hu)
FI (1) FI107916B (hu)
GR (1) GR3015574T3 (hu)
HK (1) HK1000919A1 (hu)
HU (1) HU218221B (hu)
ID (1) ID1040B (hu)
IE (1) IE66157B1 (hu)
IL (1) IL98008A (hu)
NO (1) NO175097C (hu)
NZ (1) NZ238033A (hu)
PT (1) PT97571B (hu)
RU (2) RU2057748C1 (hu)
SA (1) SA91120283B1 (hu)
SK (1) SK279136B6 (hu)
TW (1) TW202428B (hu)
ZA (1) ZA913391B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
RU2081108C1 (ru) * 1991-10-16 1997-06-10 Циба-Гейги АГ Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
ATE133939T1 (de) * 1992-04-03 1996-02-15 Innothera Lab Sa Indan-1,3-dion und indan-1,2,3-trionderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer therapeutische verwendung
ES2103166B1 (es) * 1992-08-26 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de amidinohidrazonas biciclicas.
FR2710639B1 (fr) * 1993-10-01 1995-12-22 Innothera Lab Sa Dérivés d'indane cétoniques, leur procédé d'obtention, leur application thérapeutique.
ATE278676T1 (de) * 1995-01-26 2004-10-15 Novartis Pharma Gmbh Imdazol-derivate, deren herstellung und deren verwendung als s-adenosylmethionin decarboxylase (=samdc) inhibitoren
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
EP1834669A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 Heinrich-Pette-Institut Use of specific hydrazone compounds for the treatment of viral infections
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
RS59400B1 (sr) * 2014-07-02 2019-11-29 Inflectis Bioscience O-alkil-benzilidengvanidinski derivati i terapijska upotreba za lečenje poremećaja povezanih sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7407469A (nl) * 1974-06-01 1975-12-03 Akzo Nv Nieuwe amidinohydrazonverbindingen.
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
WO1990007495A1 (en) * 1988-12-27 1990-07-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted semicarbazone arthropodicides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2565602B2 (ja) 1996-12-18
FI107916B (fi) 2001-10-31
PT97571A (pt) 1992-01-31
SK279136B6 (sk) 1998-07-08
ZA913391B (en) 1991-12-24
NO911777L (no) 1991-11-08
TW202428B (hu) 1993-03-21
FI912164A (fi) 1991-11-08
ES2069768T3 (es) 1995-05-16
IL98008A0 (en) 1992-06-21
JPH04225946A (ja) 1992-08-14
PT97571B (pt) 1999-04-30
ATE119878T1 (de) 1995-04-15
NZ238033A (en) 1993-01-27
SA91120283B1 (ar) 2005-12-17
IL98008A (en) 1996-08-04
RU2057748C1 (ru) 1996-04-10
KR910019964A (ko) 1991-12-19
NO911777D0 (no) 1991-05-06
CA2041832A1 (en) 1991-11-08
IE911530A1 (en) 1991-11-20
CA2041832C (en) 2002-09-17
AU7596791A (en) 1991-11-07
HK1000919A1 (en) 1998-05-08
RU2066311C1 (ru) 1996-09-10
DE59104930D1 (de) 1995-04-20
NO175097B (no) 1994-05-24
EP0456133A1 (de) 1991-11-13
CS131791A3 (en) 1992-03-18
AU645799B2 (en) 1994-01-27
IE66157B1 (en) 1995-12-13
DK0456133T3 (da) 1995-05-22
HUT57183A (en) 1991-11-28
CZ279340B6 (cs) 1995-04-12
GR3015574T3 (en) 1995-06-30
FI912164A0 (fi) 1991-05-03
KR100203234B1 (ko) 1999-06-15
EP0456133B1 (de) 1995-03-15
ID1040B (id) 1996-10-25
NO175097C (no) 1994-08-31
CY2080B1 (en) 1998-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU627719B2 (en) Arylhydrazones
US5461076A (en) Hydrazones
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
HU218221B (hu) Hidrazonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
AU2002254911B2 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof
HU226954B1 (en) Process for producing hydrazonic acids and pharmaceutical composition containing them
JPH04312576A (ja) ビピリジル

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees