CZ279340B6

CZ279340B6 - Hydrazony

Info

Publication number: CZ279340B6
Application number: CS911317A
Authority: CZ
Inventors: Jaroslav Dr. Stanek; Jörg Dr. Frei; Giorgio Dr. Caravatti
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-05-07
Filing date: 1991-05-06
Publication date: 1995-04-12
Also published as: RU2066311C1; NO175097C; FI912164A0; SA91120283B1; CY2080B1; JP2565602B2; AU645799B2; PT97571A; CA2041832A1; IE66157B1; KR100203234B1; HU218221B; NZ238033A; NO911777L; NO911777D0; FI107916B; EP0456133A1; SK279136B6; TW202428B; DE59104930D1

Abstract

Hydrazony obecného vzorce I, ve kterém A znamená přímou vazbu nebo skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, kde n má hodnotu 1,2 nebo 3, X znamená zbytek vzorce -C(=Y)-NR.sub.6.n.R.sub.7.n., Y znamená NR.sub.8.n., O nebo S; Z znamená NR.sub.9.n., O nebo S; R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.nezávisle na sobě znamenají vodík nebo jeden nebo více substituentů odlišných od vodíku; zbytky R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.6.n., R.sub.8 .n.a R.sub.9 .n.nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkyl a R.sub.5 .n.a R.sub.7 .n.nezávisle na sobě znamenají vodík, nižší alkyl, hydroxyl, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu; jejich tautomery a jejich soli, vykazující cenné farmaceutické vlastnosti a jsou zejména účinné proti tumorům. Je možno je připravit o sobě známým způsobem.ŕ

Description

Amidinohydrazony, s jejich obsahem pravku způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky a jejich použití k výrobě farmaceutického příOblast techniky

Vynález se týká amidinohydrazonů, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků s jejich obsahem a jejich použití k výrobě farmaceutického přípravku.

Stav techniky

V evropské patentové přihlášce EP 0 163 888, v US patentu č.

076 726 a v J. Ind. Chem. Soc. 37, 443 až 450 /1960/ jsou uvedeny určité sloučeniny, které se zřetelně liší od sloučenin podle tohoto vynálezu (přinejmenším vždy chybí zbytek X, který je obsažen ve sloučeninách podle tohoto vynálezu). Tyto známé sloučeniny nejsou popsány ani jako látky způsobující potlačení enzymu S-adenosylmethionindekarboxylázy.

Podstata vynálezu

Vynález se týká amidinohydrazonů obecného vzorce I

ve kterém

A znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-,

X znamená zbytek vzorce -C(=Y)-NRgRy, kde Y znamená skupinu vzorce NH,

Z znamená skupinu vzorce NH, znamená atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytky R₃, R₄ a R₆ znamenají atom vodíku a

-1CZ 279340 B6

R₅ a Ry nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo hydroxyskupinu, jejich tautomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nacházejí kromě svrchu charakterizovaných použití také využití při terapeutickém ošetření těl lidí nebo zvířat.

Tautomeřy se mohou například vyskytovat tam, kde Z znamená NH a R₃ a/nebo R₄ a/nebo R^ znamenají vodík: odpovídající guanylový zbytek v obecném vzorci I znamená -N(R₃)-C(=Z)-NR₄R₅, a může být také v tautomerních formách -N=C(ZH)-NR₄R₅, -N(R₃)-C-(-ZH)= =NR₅ nebo -N(R₃)-C-(-ZH)=NR₄. Dalším příkladem je Y představující NH a R_g a/nebo Ry znamenající vodík, kdy může být odpovídající amidinová struktura v obecném vzorci I definována jako X = -C(=Y)-NR_gRy, kde také mohou existovat tautomerní formy -C(-YH)= =NRy nebo -C(-YH)=NR_g. Odborníkovi budou takové a podobné tautomerní formy zřejmé. Všechny tyto tautomeřy spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.

V případě, že A znamená skupinu ^-CH₂- a R₂ neznamená vodík, může nebo mohou být zbytku R₂ odpovídající substituent nebo substituenty také připojen nebo připojeny na skupinu -CH₂~.

představuje vodík nebo jeden nebo dva substituenty, lišící se od vodíku.

Obecné výrazy mají zde tyto významy:

Nižší alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, je například n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl nebo n-heptyl, výhodně ethyl a především methyl.

Alkylová skupina v alkoxyskupině má některý z významů uvedených shora.

Solemi sloučenin podle vynálezu jsou v první řadě farmaceuticky přijatelné, netoxické soli. Například mohou sloučeniny obecného vzorce I s bázickými skupinami tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo se vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfokyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou fumarovou nebo kyselinou methansulfonovou, nebo například s aminokyselinami, jako je arginin nebo lysin. Jestliže je přítomno více bázických skupin, mohou se vytvořit mono- nebo polysoli. Sloučeniny obecného vzorce I s jednou kyselou skupinou, například karboxylovou a jednou bázickou skupinou, například aminoskupinou, mohou například být ve formě vnitřních solí, to znamená ve formě zwitteriontu nebo je možné, aby část molekuly byla ve formě vnitřní soli a část ve formě soli normální.

-2CZ 279340 B6

Izolace a čištění mohou také využívat farmaceuticky nevhodné soli, například pikrát nebo perchlorát. Pro terapeutické použití jsou vhodné jen farmaceuticky použitelné, netoxické soli, které jsou proto výhodné.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě směsi isomerů nebo jako čisté isomery. Jestliže například R₂ znamená substituent jiný než vodík, mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat jako racemáty nebo čisté enantiomery.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné, především farmakologicky využitelné . vlastnosti. Zejména silně působí potlačování enzymu S-adenolylmethionondekarboxylázy (SAMDC). SAMDC má důležitou úlohu jako klíčový enzym při syntéze polyaminů, která probíhá prakticky ve všech buňkách savců, tedy i lidí. Pomocí SAMDC se reguluje koncentrace polyaminu v buňce. Potlačení enzymu SAMDS vede ke snížení koncentrace polyaminu. Snížení koncentrace polyaminu způsobí potlačení růstu buněk a je takto možné potlačit zpracováním s SAMDC potlačujícími substancemi jak růst eukaryotických, tak také prokaryotických buněk a dokonce i buňky usmrtit nebo potlačit diferenciaci buněk.

Potlačení enzymu SADMC může být například prokázáno metodou H. G. Williams-Ashmanna a A. Schenonea, Biochem. Biophys, Res. Communs, 46, 288 /1972/. Sloučeniny podle vynálezu vykazují IC_5Q- hodnotu minimálně asi 0,005 §M.

Dále se uvádí důkaz biologického účinku (A) sloučenin podle tohoto vynálezu s ohledem na srovnávací sloučeninu, která patří ke známému stavu techniky (methylglyoxal-bisguanylhydrazon), a kromě toho se sloučeniny podle tohoto vynálezu (B) zařazují s ohledem na svou toxicitu.

(A) Potlačení enzymu S-adenosylmethionindekarboxylázy SAMDC) může být prokázáno metodou, kterou popsal Williams-Ashman a Schenone v-Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 /1972/. Jako naměřená hodnota je na základě změření různých koncentrací potlačující látky stanovená hodnota IC5Q, při které je aktivita enzymu S-adenosylmethionindekarboxylázy snížena na polovinu hodnoty určené při kontrolním stanovení bez potlačující látky. Srovnávací sloučeninou je methylglyoxal-bisguanylhydrazon (MGBG), co je sloučenina reprezentující dosavadní stav techniky. Stanovené hodnoty se uvádějí v tabelární formě dále.

Tabulka

Příklad

IC₅₀ (μΜ) pro potlačení SAMDC

0,0047

0,022

0,087

0,011

0,14

0,0238

0,0319

-3CZ 279340 B6

Srovnávací látka

MGBG*

0,65 (sloučenina vzorce

* viz B.L. Freedlander a F.A. French, Cancer Res. 18, 360-363.

Ukazuje se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu předčí v hodnotě potlačení SAMDC srovnávací sloučeninu (methylglyoxal-bisguanylhydrazon), která je také strukturně pronikavě odlišná od sloučenin podle tohoto vynálezu.

Až dosud zkoušené sloučeniny mají při zkouškách na zvířatech nepatrnou až střední toxicitu. Toto ohodnoceni se také potvrdilo na buněčných kulturách.

Další přednost sloučenin podle vynálezu spočívá v tom, že jen v malém měřítku ve srovnání s jejich silným působením potlačujícím SAMDC inhibují diaminoxidázu a jsou dobře snášitelné. Potlačeni diaminooxidázy je podle J. Jaenne a D. R. Morrise, Biochem. J. 218, 974 /1984/ nepříznivé, protože může vést k akumulaci putrescinu a nepřímo k aktivaci SAMDC.

Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I, například užitečné při léčbě maligních a benigních tumorů. Mohou působit regresi tumorů a dále zabránit rozšíření tumorových buněk a růstu mikrometastáz. Dále mohou.například sloužit k ošetření protozoainfekci jako je Trypanosomiasis, malárie nebo zápal plic vyvolaný Pneumocystis carinii.

Jako selektivní látky působící potlačeni SAMDC mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné nebo také v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými substancemi. V úvahu připadají například kombinace a) s inhibitory jiných enzymů polyaminbiosyntézy, například ornithindekarboxylázu potlačujícími látkami, b) s inhibitory proteinkinázy C, c) inhibitory tyrosinproteinkinázy, d) cytokiny, e) negativními regulátory růstu, f) látkami potlačujícími aromatázu, g) s antiestrogeny nebo h) klasickými cytostatickými účinnými látkami.

Výhodně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená přímou vazbu, X znamená'zbytek -C(=NH)-NH₂, Z znamená skupinu vzorce NH, R-^ představuje atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytky R₂, R₃ a R₄ znamenají atom vodíku a R₅ před

-4CZ 279340 B6 stavuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, jejich tautomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí.

Jako obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uváděj i:

4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon,

4-amidino-l-indanon-2 '-(N-hydroxyamidino)hydrazon a 4-amidino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon.

Vynález se především týká v příkladech popsaných specifických sloučenin a jejich solí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například vyrobeny známým způsobem, který spočívá v tom, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

( Π) ve kterém skupina CW-jý^ znamená karbonyl, funkčně obměněný karbonyl nebo chráněný karbonyl a

A, X, a R₂ mají význam uvedený pod vzorcem I, kondenzuje s aminem obecného vzorce III

(III) ve kterém

Z, R₃, R₄ a R₅ mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, nebo

-5CZ 279340 B6

b) ve sloučenině obecného vzorce iv (IV)

ve kterém

W₃ znamená zbytek, který může být převeden na skupinu X ve vzorci I a

A, Z, , R₂, R₃, R₄ a R5 mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, převede zbytek W₃ na skupinu X a, je-li to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převede získaná sůl na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, je-li to žádoucí, převede získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi na sůl.

V následujícím popise způsobů a)-b) mají symboly A, X, Y, Z a Rj-R_g význam uvedený pod obecným vzorcem I, pokud není uvedeno jinak.

Způsob (a):

Jako funkčně přeměněné popřípadě chráněné karbonyl skupiny je například možno jmenovat: di-nižší alkoxymethyl, C₁-C₂-alkylendioxymethyl, dihalogenmethyl, di-nižší alkylthiomethyl nebo C₁-C₂~alkylendithiomethyl.

Výhodně představuje skupina CW₃W₂ ve sloučeninách obecného vzorce II volný karbonyl.

Kondenzační reakce podle způsobu (a) se provádí za známých podmínek za vzniku hydrazonu. Výhodně je katalyzována kyselinou. Ve sloučenině obecného vzorce II jsou vhodné takové karbonylskupiny CW₃W₂, které za kondenzačních podmínek přecházejí na volný karbonyl.

Výroba sloučenin obecného vzorce I, kde R₅ znamená aminoskupinu se podle doporučení provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce III použije v přebytku.

-6CZ 279340 B6

Meziprodukty obecného vzorce II, kde Y znamená ve zbytku X NH, je možno získat například tak, že se sloučenina obecného vzorce V

(V) nejprve zpracuje se sirovodíkem na odpovídající thiokarboxamid /C(=S)-NH₂/· Tento je také možno získat jiným způsobem, který vychází z analogického karboxamidu /-C(=O)-NH₂/ například reakcí s Lawessonovým činidlem /2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiadifosfetan/. Thiokarboxamidy. se S-alkylují například nižším alkyljodidem nebo trinižsí alkyloxoniumtetrafluoroborátem a tak se převedou na imino-nižsí alkyl-thiolester-hydrojodid /-V(=NH)-S-alkyl-HI/ popřípadě -terafluoroborát, které se mohou snadno reakcí s amoniakem, popřípadě aminy vzorce NHR_gR₇převést na požadovaný karboxyimidamid vzorce II (srov. S. Patai (vyd.), The Chemistry of amidines and imidates, Wiley, London atd. , 1975, str. 303 až 304).

Výroba karboxamidu obecného vzorce II z kyanosloučenin vzorce V probíhá analogicky dále uvedenému způsobu (b), kde je popsána výroba karboxamidů vzorce I z kyanosloučenin vzorce IV a tento popis je detailní.

Další možnost výroby sloučenin obecného vzorce II spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V, kde skupiny která je definována pod vzorcem II zpracuje s ethanolem a kyselinou chlorovodíkovou, (například), přičemž se vytvoří odpovídající imidoethylester-hydrochlorid, který například reakcí s amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem vzorce NHR_gRy a například methanolem, může převést na požadovaný karboximidamid vzorce II. Tento postup však může v některých případech ztroskotat na sférickém bránění skupinami A popřípadě .

Výchozí sloučeniny obecného vzorce V je možno vyrobit analogicky jako známé sloučeniny nebo to jsou sloučeniny známé.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno vyrobit například intramolekulární Friedel-Craftsovou acylací ze co -fenyl- nižších alkanových kyselin vzorce VI

-7CZ 279340 B6 (VI)

kde W₄ znamená kyano nebo předstupeň kyanoskupiny, nebo její kyselý derivát, například chlorid kyseliny nebo anhydrid kyseliny. Jako katalyzátory mohou být použity u volných kyselin například kyseliny polyfosforečná a u chloridů kyselin nebo anhydridů například AICI3.

Výhodně se v těchto reakcích používají sloučeniny obecného vzorce VI, kde W₄ neznamená kyanoskupinu, ale předstupeň kyanoskupiny, například halogen, zejména brom, nebo chráněnou aminoskupinu, například acetylaminoskupinu. Po otevření kruhu mohou být předstupně kyanoskupiny známým způsobem převedeny na kyanoskupinu, například brom reakcí s kyanidem mědným nebo acetylamino odštěpením acetylové chránící skupiny, diazotací a reakcí s kyanidem mědným.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde skupina CV^V^ znamená karbonyl, je možno vyrobit dále například oxidací, například oxidem chromitým (CrO₃), z odpovídajících nekarbonylových sloučenin obecného vzorce VII

(VII) kde W₄ znamená kyano nebo předstupeň kyanoskupiny, jak je definován shora. Jestliže se použije kyanopředstupeň, převede se opět následující oxidací na kyanoskupinu, například jak je uvedeno shora.

Další možnost výroby sloučenin obecného vzorce V, kde skupina CW-^Wj znamená karbonyl, spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená vodík vychází a zavede se kyanoskupina reakčni sekvenci analogickou US patentu č. 3956363, přiklad 10, která sestává z nitrace, redukce nitroskupiny na aminiskupinu, diazotace a reakce s kyanidem mědným (Sandmayerova reakce).

Výroba aminoguanidinů, -močovin a -thiomočovin vzorce III je známá. Amino(thio)močoviny / = semi(thi)karbazid/ mohou například

-8CZ 279340 B6 být vyrobeny analogickým způsobem jako odpovídající jednoduché (thio-)močoviny. Budou přitom použity například místo aminů odpovídající hydraziny vzorce H₂N-NHR₃ a například budou reagovat s isokyanátem vzorce R₄N=C=O nebo R₅N=C=0, isothiokyanátem vzorce R₄N=C=S nebo R₅N=C=S, karbamoylchloridem vzorce R^^N-COCl nebo thiokarbamoylchloridem vzorce R₄R₅N-CSC1. Dále je. možná také reakce hydrazinu vzorce H₂N-NHR₃ s acylisothiokyanátem například acetylisothiokyanátem a následující kyselá hydrolýza.

Aminoguanidin vzorce III, kde Z znamená NR_g a R₃, R₄, R₅a R_g jsou definovány pod obecným vzorcem I, jsou samy o sobě známé a je možno je vyrobit například z odpovídajících aminothiomočovin vzorce III, tak, že se poslední uvedené sloučeniny převedou alkylací, třeba s alkyltosylátem nebo - halogenidem, na odpovídající S-alkylisothiuroniovou sůl a tato se nechá reagovat s aminem vzorce NHR^^.

Způsob (b):

V meziproduktech obecného vzorce IV znamená W₃ například volnou nebo funkčně obměněnou karboxylovou skupinu, zejména halogenkarbonyl, kyan, imino-nižší alkoxykarbonyl nebo imino-nižší alkylthiolkarbonyl.

Skupina W₃ ve sloučenině obecného vzorce IV může při výrobě amidinů obecného vzorce I (Y = NR_g) například znamenat: adiční sůl s kyselinou imino-nižších alkylesterů ( iminonižší alkylether), nebo imino-nižší alkylthiolestery, například -C(=NH)-OC₂H₅.HC1 popřípadě -C(=NH)-SC₂H₅.HI, nebo kyano.

Reakcí imino-nižší. alkylesterů vzorce IV (jako soli) s amoniakem nebo primárními nebo sekundárními aminy se získá nesubstituovaný popřípadě mono- nebo disubstituovaný amidin obecného vzorce I. Kyanosloučeniny vzorce IV mohou popřípadě být převedeny reakcí s amidem alkalického kovu, například KNH₂ nebo reakcí s primárním nebo sekundárním (di)- nižším alkylamoniumhalogenidem, například ⁺NH₃CH₃C1^-, na popřípadě mono- nebo disubstituované amidiny obecného vzorce I.

Skupina W₃ ve sloučenině obecného vzorce IV může při výrobě karbamoylsloučenin vzorce I (Y = 0) například znamenat: karboxy halokarbonyl (například -COC1), nižší alkoxykarbonyl nebo kyano. Tvorba popřípadě mono- nebo disubstituovaných karbamoylsloučenin obecného vzorce I z odpovídajících meziproduktů vzorce IV, kde W₃ znamená karboxy, halogenkarbonyl nebo nižší alkoxykyrbonyl, reakcí s amoniakem popřípadě primárními nebo sekundárními aminy je známá. Meziprodukty obecného vzorce IV, kde W₃ znamená kyano, mohou být převedeny například částečnou hydrolýzou, ve smyslu Graf-Ritterovy reakce, nebo přes sůl esterimidu karboxylové kyseliny, na popřípadě mono- nebo disubstituované karbamoylsloučeni ny. Podmínky při hydrolýze kyano-meziproduktů mohou být zvoleny tak, že se reakce přeruší ve stupni amidu. K tomuto účelu přichází v úvahu zejména hydrolýza kyselinami, například 80% kyselinou sírovou (za tepla), polyfosforečnou kyselinou (při 110 až 150 °C), bromovodík/kyselina octová (při teplotě místnosti, za přítomnosti kyseliny mravenčí nebo bez dalších rozpouštědel) nebo plynným HC1 v etherovém roztoku s následujícím přídavkem vody nebo vodné kyseliny chlorovodíkové, nebo reakce s borhalogenidem.

Za pomoci Graf-Ritterovy reakce se podařila také výroba N-substituovaných amidů z nitrilů vzorce IV. Proto se nechá reagovat nitril za přítomnosti silné kyseliny, zejména na 85 až 90% kyseliny sírové nebo také polyfosforečné, mravenčí kyseliny, bortrifluoridu nebo jiných Lewisových kyselin, ale ne chloridu hlinitého, se sloučeninami, které v kyselém prostředí mohou tvořit karbeniové ionty, také například s olefiny, jako je propylen nebo alkoholy jako je ethanol.

Esterimidy karboxylových kyselin se získají například kysele katalyzovanou adicí alkoholů na nitril obecného vzorce IV. Z esterimidů se získají amidy ve smyslu Pinnerova štěpení termickým rozkladem esterimidové soli při teplotě nad asi 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde W₃ znamená kyano, mohou být například vyrobeny tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III podle způsobu a). Ze sloučenin obecného vzorce IV, kde W₃ znamená kyanoskupinu, je možno připravit sloučeniny obecného vzorce IV, kde W₃ znamená volnou nebo funkčně obměněnou karboxyskupinu, o sobě známým způsobem nebo způsoby popsanými shora.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Tak mohou například sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená zbytek -C(=S)-NH₂, být převedeny S-alkylaci, například trinižší alkyloxonium-tetrafluoroborátem a nakonec reakcí s amoniakem popřípadě aminem obecného vzorce NHRgRy nebo zejména odpovídající amoniovou solí na sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená zbytek vzorce -C(=NH)-NRgR₇.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená N-hydroxyamidinozbytek vzorce -C(=NRg)-NHOH, mohou například být převedeny reakcí s pentakarbonylem železa /Fe(CO)₅/ na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje analogický amidinozbytek vzorce -C(=NR₈)-NH₂ (viz například J, Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 761).

Uvedeným způsobem připravené volné sloučeniny obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi mohou být známým způsobem převedeny na své sole, sloučeniny s bázickými vlastnostmi například zpracováním s kyselinami nebo jejich vhodnými deriváty, sloučeniny s kyselými vlastnostmi například zpracováním s bázemi nebo jejich odpovídajícími deriváty.

-10CZ 279340 B6

Vzhledem k těsnému vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě solí je třeba dříve a dále uváděné volné sloučeniny popřípadě jejich soli chápat i jako odpovídající soli popřípadě volné sloučeniny.

Sloučeniny, včetně jejich solí, mohou být také získány ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou například obsahovat rozpouštědlo, které bylo použito ke krystalizaci.

Podle vynálezu získané směsi isomerů mohou být známým způsobem rozděleny na jednotlivé isomery, racemát například tvorbou solí s opticky čistými solitvornými reakčními složkami a rozdělením takto získaných diastereomerních směsí, například frakční krystalizaci.

Shora uvedené reakce mohou být prováděny za známých reakčních podmínek, za nepřítomnosti nebo obvykle za přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, výhodně takových, která jsou za reakčních podmínek inertní vůči reaktantům a tyto rozpouštějí, za nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, podle druhu reakce a/nebo látek, které se reakce účastní, za snížené, normální nebo zvýšené teploty, například v teplotním rozmezí od asi -70 °C do asi 190 °C, výhodně od asi -20 °Č do asi 150 °C, například při teplotě varu použitých rozpouštědel, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, popřípadě za tlaku a/nebo v inertní atmosféře například pod atmosférou dusíku.

Ve způsobu podle předloženého vynálezu se výhodně používají takové výchozí látky, které vedou ke zvláště cenným popsaným sloučeninám.

Vynález se týká také takových forem provedení způsobu, při kterých se vychází ze sloučenin získaných v libovolném reakčním stupni jako z meziproduktů a provedou se zbývající stupně, nebo při kterých se za reakčních podmínek připraví výchozí látka nebo se.použije ve formě derivátu, například své sole.

Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují farmakologicky účinnou sloučeninu obecného vzorce I. Zvláště výhodné jsou přípravy k enterálnímu, zejména orálnímu, jakož i parenterálnímu podávání. Přípravky obsahuji účinnou látku samotnou nebo výhodně spolu s farmaceuticky přijatelným nosným materiálem. Dávkování účinné látky závisí na ošetřované nemoci, jakož i na druhu, jeho stáří, hmotnosti a individuálním stavu a způsobu aplikace.

Farmaceutické přípravky obsahují asi 0,1 % až asi 95 % účinné látky, přičemž jednotlivé dávkové aplikační formy výhodně obsahují od asi 1 % do asi 90 % a nejednotlivé dávkované aplikační formy od asi 0,1 % do asi 20 % účinné látky. Jednotkové dávkové formy, jako dražé, tablety nebo kapsle, obsahují od asi 1 mg do asi 500 mg účinné látky.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny známými způsoby, například mísicími, granulačními, dražovacími, rozpouštěcími nebo lyofilizačními způsoby. Je tak možno získat složení farmaceutického přípravku k orálnímu použi

-11CZ 279340 B6 tí, ve kterém je účinná látka kombinována s jedním nebo více pevnými nosiči, získanou směs je popřípadě možno granulovat a směs, popřípadě granulát, je-li to žádoucí, popřípadě za přídavku pomocných látek, zpracovat na tablety nebo jádra dražé.

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulozové přípravky a/nebo kalciumfosfáty, například trikalciumfosfát nebo hydrogenfosforečnan vápenatý dále pojivá jako škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylceluloza a/nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo, je-li to žádoucí, činidla pro usnadnění rozpadu, jako shora uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidin, kyselina alginová nebo její sole jako alginát sodný.

Pomocnými přidávanými prostředky jsou v první řadě prostředky regulující tekutost a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její sole, jako stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol nebo jeho deriváty.

Jádra dražé mohou být potažena vhodným, popřípadě vůči žaludeční šťávě odolným potahem, přičemž se mezi jiným používají koncentrované cukerné roztoky, které popřípadě obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo pro přípravu povlaků rezistentních vůči žaludeční šťávě, roztoky vhodných přípravků celulózy, jako ftalát acetylcelulozy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulozy. Do tablet potažených dražé mohou být přidána barviva nebo pigmenty například pro identifikaci nebo rozlišení různých účinných dávek.

Orálně použitelné farmaceutické přípravky jsou také zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu například ve směsi s plnivy jako je kukuřičný škrob, pojivý a/nebo kluznými látkami jako je talek nebo stearát hořečnatý a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných pomocných látkách, jako jsou mastné oleje, parafinický olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž může být popřípadě přidán stabilizátor.

Další orální aplikační formy jsou například obvyklým způsobem připravené sirupy, které obsahují účinnou látku například v suspendované formě a v koncentraci od asi 0,1 % do 10 % výhodně asi 1 % nebo v podobné koncentraci, která například odměřením 5 nebo 10 ml poskytne vhodnou jednotlivou dávku. Dále přicházejí v úvahu také práškovité nebo kapalné koncentráty. Takové koncentráty mohou být také baleny v jednotkovém dávkovém množství.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které jsou tvořeny účinnou látkou a základem pro čípky. Jako základ pro čípky jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykol nebo vyšší alkanoly.

-12CZ 279340 B6

Pro parenterální podání jsou vhodné v první řadě vodné roztoky účinných látek ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu například natriumkarboxymethylcelulozu, sorbit a/nebo dextran a popřípadě stabilizátory. Účinná látka, popřípadě spolu s pomocnou látkou, může být také ve formě lyofilizátu a před parenterálním podáním se přídavkem vhodného rozpouštědla převede na roztok.

Roztoky, které se používají například k parenterálnímu podání, mohou být také aplikovány jako infuzní roztoky.

Vynález se také týká způsobu léčení shora uvedených chorobných stavů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány profylakticky nebo terapeuticky, přičemž se výhodně používají ve formě farmaceutických přípravků. Při hmotnosti asi 70 kg se používá denní dávka od asi 1 mg do asi 1 000 mg, výhodně od asi 25 do 100 mg orálně popřípadě 2 až 50 mg parenterálně sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Následující příklady ilustrují předložený vynález, teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Následující zkratky, které jsou používány, znamenají: DMF = N,N-dimethylformamid, ether = diethylether, ester kyseliny octové = ethylester kyseliny octové, THF = tetrahydrofuran, MS(FAB) = hmotové spektrum (ostřelování rychlými atomy).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-Amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 3,8 g (27,9 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu ve 200 ml vody a 14,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se ohřeje na 60 C a za mí.chání za 30 minut nechá zreagovat s roztokem 5,85 g (27,8 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydrochloridu ve 200 ml methanolu. Reakční směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem a po ochlazení se odpaří do sucha. Zbytek se suspenduje v 50 ml ethanolu, filtruje, promyje ethanolem a etherem a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina, která obsahuje 1 mol krystalové vody, t.t. > 330 °C, MS(FAB) : (M+H⁺) = 231, ¹H-NMR (D₂0): δ = 8,08 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,58 (t. 1H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 2H).

Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícím způsobem:

(a) 4-Thiokarbamoyl-l-indanon

Roztok 12,1 g (77 mmol) 4-kyano-l-indanonu /Coli. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)/ ve 220 ml pyridinu a 10,6 ml (77 mmol) triethylaminu se sytí při 40 °C během 3 h sirovodíkem a dalších 16 h se při stejné teplotě míchá. Reakční směs se po ochlazení odpaří do sucha a zbytek se rozloží 300 ml vody. Vykrystalizovaný žlutý produkt se odsaje, promyje se vodou, vysuší á krystaluje z esteru kyseliny octové. Získá se výchozí sloučenina (a), t.t. 197 °C (rozkl.).

-13CZ 279340 B6 (b) 4-Amidino-l-indanon-hydrochlorid

Roztok 9,8 g (51,3 mmol) 4-thiokarbamoyl-l-indanonu v 500 ml abs. methylenchloridu se při teplotě místnosti pod argonem nechá reagovat s 10,8 g (54 mmol) triethyloxoniumtetrafluoroborátu. Po 16 hodinách se k reakční směsi přidá směs 4,2 g uhličitanu draselného a 4,2 ml vody. Krátce se míchá, odfiltruje a filtrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Takto získaný surový ethylthio-iminoether se rozpustí ve 160 ml abs.ethanolu, nechá reagovat se 3,3 g (60 mmol) chloridu amonného a 20 h se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří do sucha. Výchozí sloučenina (b) se přečistí chromatografií na 1 000 ml Amberlitu^R ER-180 (voda jako eluční činidlo) a překrystaluje ze směsi ethanol/ether, t.t. 215 až 218 °C (rozkl.).

Příklad 2

4- Amidino-l-indanon-2'(N-hydroxyamidino)-hydrazon-dihydrochlorid

Roztok 316 mg (1,5 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydrochloridu (příklad lb) v 7 ml methanolu se nechá reagovat s roztokem 394 mg (1,5 mmol) l-amino-3-hydroxyguanidin-4-toluensulfonátu v 6 ml vody a 0,75 ml (1,5 mmol) 2N kyseliny chlorovodíkové, zahřívá se 2 hodiny na teplotu zpětného toku a míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatograf ií (Pharmacia-Sáule SR-28-100) na oxidu křemičitém OPTI-UP C₁₂ (voda jako eluční činidlo, 5 ml frakce, rychlost průtoku

27.5 ml/h). Obsah frakcí 58 až 78 se přečistí, odpaří a zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se tak titulní sloučenina ve formě voskovitých krystalů, MS(FAB):(M+H⁺) = 247, ¹H-NMR (D₂O): δ =

8,06 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,98 (m,

2H).

Příklad 3

5- Amidino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 0,41 g (3 mmol) amidinoguanidin-hydrogenuhličitanu ve

31.5 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové se nechá reagovat s 0,675 g (3 mmol) 5-amidino-l-tetralon-gydrochloridem a 72 h zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se odpaří do sucha a titulní sloučenina se krystaluje ze směsi methanol/ether, t.t. > 250 °C, MS(FAB) : (M+H)⁺ = 245, ¹H-NMR (DMSO-dg): δ = 11,3 (s, 1H), 9,5 (m, 4H), 8,65 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 2,7 až 2,85 (m, 4H) , l.,9 (m, 4H) .

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

(a) 5-Kyano-l-tetralon

Roztok 1,0 g (4,4 mmol) 5-brom-l-tetralonu (J. Org. Chem. 49, 4226 (1984)/ v 1,3 ml DMF se nechá reagovat s 0,41 g (4,5 •5

-14CZ 279340 B6 mmol) kyanidu měďnéhů a míchá se 6 h při 160 °C. Reakční směs se potom ochladí na 80 °C a přidá se roztok 1,6 g hexahydrátu chloridu železitého ve 2,5 ml vody a 0,44 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Míchá se 45 minut, ochladí se, reakční směs se zředí vodou a extrahuje se toluenem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Získá se tak výchozí sloučenina (a) jako žluto-oranžové krystaly, IR (CH₂C1₂): 2 220, 1 690 cm^-1; ^H-NMR (CDC1₃): = 8,26 (q, 1H), 7,81 (q, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,23 (m, 2H).

(b) 5-Thiokarbamoyl-l-tetralon

Analogicky příkladu la se 10,6 g (62 mmol) 5-kyano-l-tetralonu ve 200 ml pyridinu a 8,6 ml triethylaminu zpracuje se sirovodíkem a dále podle uvedeného postupu. Získá se výchozí sloučenina (b) jako žluté krystaly, t.t. 200 až 205 °C.

(c) 5-Amidino-l-tetralon-hydrochlorid

Analogicky příkladu lb se zpracuje 8,6 g (42 mmol) 5-thiokarbamoyl-l-tetralonu s 8,8 g (44 mmol) triethyloxonium-tetrafluoroborátu a 2,6 g (49 mmol) chloridu amonného. Získá se tak výchozí sloučenina (c) jako lehce růžové krystaly, MS (FAB): (M+H)⁺ = 189.

Příklad 4

4-Thiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydrochlorid

Roztok 1,9 g (10 mmol) 4-thiokarbamoyl-l-indanonu (příklad la) v 50 ml ethanolu se nechá reagovat s 1,36 g (10 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá, se 24 h na teplotu zpětného toku. Reakční směs se po ochlazení odpaří do sucha, získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 5

4-Amidino-l-indanon-2¹-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu lb se nechá reagovat 4-thiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydrochlorid (příklad 4) s triethyloxonium-tetrafluoroborátem a chloridem amonným, získá se tak titulní sloučenina, t.t. > 330 °C, MS(FAB): (M+H)⁺ = 231. ^H-NMR (D₂O): δ = 8,08 (dmlH), 7,75 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 3,35 (m,

2H), 2,96 (m, 2H).

Příklad 6

4-Amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 0,26 g (1 mmol) 4-kyano-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydrochloridu v 5 ml absolutního methanolu se nechá reagovat

-15CZ 279340 B6 s 1,2 ml IN roztoku methoxidu sodného v methanolu a zahřívá se 16 h na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 0,16 g (3 mmol) pevného chloridu amonného a míchá se 1 h při 60 °C. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se krystaluje ze zředěného ethanolu. Získá se tak titulní sloučenina, t.t. > 330 °C.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:

(a) 4-Kyano-l-indanon-2¹-amidinohydrazon-hydrochlorid

Analogicky přikladu 1 se rozpustí 314 mg (mmol) 4-kyano-l-indanonu ve 20 ml methanolu, nechá se reagovat s roztokem 27 2 mg (2 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu v 9 ml vody a 1 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 4 dny se míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se krystaluje z vody. Získá se tak výchozí sloučenina (a), t.t. > 230 °C, ¹H-NMR (DMSO-D₆/D₂O): δ = 8,16 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,9 (m, 2H); IR (nujol):

190 cm¹ (CN).

Příklad 7

4-(N-Hydroxyamidino) -l-indanon-2 ’ -amidinohydrazon-dihydrochlorid

0,2 g (3 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu se suspenduje v 1 ml absolutního ethanolu a nechá reagovat se 2 ml IN roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Tato směs se 1 h míchá a zfiltruje. K filtrátu se přidá roztok 0,26 g (1 mmol) 4-kyano-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydrochloridu (příklad 6a) ve 2 ml vody a zahřívá se 6 h na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří a titulní sloučenina se krystaluje z vody, t.t. > 250 °C, ¹H-NMR (DMSO-dg + D₂O): δ = 8,12 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H), 3,22 (m,

2H), 2,83 (m, 2H).

Příklad 8

4-Amidino-2-methyl-l-indanon-2¹-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu 1 se za použití 4-kyano-2-methyl-l-indanonu (viz US patent č. 3956363) jako výchozí látky, získá titulní sloučenina.

Příklad 9

5-Amidino-6-methoxy-l-tetralon-2 ¹ -amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu 1 se za . použití 5-kyano-6-methoxy-l-tetralonu (Chem. Pharm. Bull. 31,2329 (1983)/ získá titulní sloučenina.

-16CZ 279340 B6

Příklad 10

4-Amidino-6-methyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu 3 se za použití 4-brom-6-methyl-l-indanonu (Bull. Soc. Chim. France 1964, 3103) jako výchozí látky, získá titulní sloučenina.

Příklad 11

4-Amidino-6-methoxy-7-methyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu 3 se za použití 4-brom-6-methoxy-7-methyl-l-indanonu (J. Chem. Soc, Perkin. Trans. 1 1974, 1911) jako výchozí látky získá titulní sloučenina.

Příklad 12

4-Amidino-6,7-dimethyl-l-indanon-2 ¹ -amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu 3 se za použití 4-brom-6,7-dimethyl-l-indanonu (J. Het. Chem. 24,677 (1987)) jako výchozí látky získá titulní sloučenina.

Příklad 13

4-Amidino-7-hydroxy-3-methyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky příkladu 3 se za použití 4-brom-7-hydroxy-3-methyl-l-indanonu /Indián J. Chem. Séct. Β 24B, 1061 (1985)/ jako výchozí látky získá titulní sloučenina.

Příklad 14

4-(Methylamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky přikladu lb se nechá reagovat 4-thiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydrochlorid (příklad 4) s triethyloxonium-tetrafluoroborátem a methylamoniumchloridem, získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 15

4-Amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 6,12 g (45 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu ve 100 ml vody a 46 ml IN kyseliny chlorovodíkové se nechá reagovat s 9,45 g (44,9 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydrochloridu (viz příklad lb) a 24 h se míchá při 24 ”C. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje malým množstvím vody a překrystaluje ze 300 ml

-17CZ 279340 B6 vody. Získá se titulní sloučenina, která obsahuje 1 mol krystalové vody, t.t. > 330 °C; MS (FAB): (M+H)⁺ = 231, ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,08 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 2H).

Příklad 16

4-Amidino-2-methyl-l-indanon-2 ’ -amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 1,0 g (5,0 mmol) 4-amidino-2-methyl-l-indanonhydrochloridu a ..0,68 g (5,0 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu v 10 ml 0,5N kyselině chlorovodíkové se míchá 120 h při 25 °C. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se malým množstvím vody a suší. Získá se tak titulní sloučenina, t.t. > 250 °C; MS(FAB): (M+H)⁺ = 245; ¹H-NMR (D₂O): δ= 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,58 (d, 1H), 1,12 (d, 3H).

Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem:

(a) 4-Thiokarbamoyl-2-methyl-l-indanon

Analogicky příkladu la se nechá reagovat 11,1 g (65 mmol) 4-kyano-2-methyl-l-indanon (viz US patent č. 3956363) ve 200 ml pyridinu a 9,7 ml triethylaminu se sirovodíkem. Získá se výchozí sloučenina (a) jako žluté krystaly, t.t. 195 až 198 °C (rozkl.); ¹H-NMR (DMSO-dg): δ = 9,61 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 3,48 (m, 1H),

2,81 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

(b) 4-Amidino-2-methyl-l-indanon-hydrochlorid

Analogicky příkladu lb se spolu zpracuje 10,2 g (50 mmol) výchozí, sloučenina (a) s 11,0 g (55 mmol) triethyloxonium-tetrafluorborátu a 3,2 g (60 mmol) chloridu amonného. Získá se tak výchozí sloučenina (b) jako růžové krystaly. Nechají se dále přímo reagovat.

Příklad 17

4-Amidino-6,7-dimethyl-l-indanon-2 ' -amidinohydrazon-dihydrochlorid

Analogicky jako v příkladu 1 se za použití 4-amidino-6,7-dimethyl-l-indanon-hydrochloridu jako výchozí látky připraví titulní sloučenina, t.t. > 240 °C; MS(FAB): (M+H)⁺ = 259; ¹H-NMR (D₂0): δ = 7,43 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,43 (s,

3H), 2,24 (s, 3H).

Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem:

-18CZ 279340 B6 (a) 4-Kyano-6,7-dimethyl-l-indanon

Směs 17,8 g (74,5 mmol) 4-brom-6,7-dimethyl-l-indanonu /J. Het. Chem.· 24, 677(1987)/ a 7,3 g (82 mmol) kyanidu měďného v 18 ml DMF se míchá 6 hodin při 170 °C. Reakční směs se potom ochladí na 100 °C a nechá reagovat po sobě s 200 ml toluenu a roztokem 31,2 g hexahydrátu chloridu železitého ve 47 ml vody a 8,2 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Míchá se 20 min při 70 °C, ochladí se a reakční směs se zředí toluenem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, napolonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, suší a odpaří. Zbytek se krystaluje z esteru kyseliny octové a etheru a odpovídá výchozí sloučenině (a). Získají se béžové krystaly o t.t. 160 až 163 °C; IR (CH₂C1₂): 2220, 1 710 cm“¹.

(b) 4-Thiokarbamoyl-6,7-dimethyl-l-indanon

Analogicky příkladu la se zpracuje 10 g (54,1 mmol) výchozí sloučeniny (a) ve 200 ml pyridinu a 7,5 ml triethylaminu se sirovodíkem. Získá se výchozí sloučenina (b) ve formě žlutých krystalů, t.t. .207 až 208 °C; ¹H-NMR (DMSO-dg): δ = 10,03 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) .

(c) 4-Amidino-6,7-dimethyl-l-indanon-hydrochlorid

Analogicky příkladu lb se zpracuje 4,4 g (20 mmol) výchozí sloučeniny (b) s 4,26 g (21 mmol) triethyloxoniumtetrafluoroborátu a 1,2 g (24 mmol) chloridu amonného. Získá se výchozí sloučenina (c) ve formě béžových krystalů.

Příklad 18

4-Amidino-6,7-dimethoxy-l-indanon-2 ’ -amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 0,4 g (3 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu sodného v 6 ml kyseliny chlorovodíkové se nechá reagovat s 0,73 g (2,7 mmol) 4-amidino-6,7-dimethoxy-l-indanon-hydrochloridu a míchá se 24 hodin při 50 °C. Po ochlazení se vykrystalizovaný produkt odsaje, promyje se malým množstvím vody a suší, získá se tak titulní sloučenina, t.t. 220 °C; MS(FAB): (M+H)⁺= 291; ¹H-NMR (D₂0): δ = 7,45 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (m,

2H).

Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem:

(a) 4-Kyano-6,7-dimethoxy-l-indanon

Směs 6,57 g (24,2 mmol) 4-brom-6,7-dimethoxy-l-indanonu /Can. J. Chem. 57, 1603 (1979)/ a 2,5 g (28 mmol) kyanu mědného v 7 ml DMF se 5,75 h při 170 °C míchá. Reakční směs se potom ochladí na 100 ’C a postupně se nechá reagovat se 70 ml toluenu a roztokem 9,7 g (36 mmol) hexahydrátu chloridu železitého v 15,6 ml vody

-19CZ 279340 B6 a 3,5 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Míchá se 30 min při 80 C, ochladí se a reakční směs se zředí toluenem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, polonasyceným hydrogenuhličitanem sodným a opět vodou, suší a odpaří. Zbytek se destiluje při 150 až 160 °C / 10 Pa v kuličkovém destilačním zařízení a odpovídá výchozí sloučenině (a), t.t. 150 °C; IR (CH₂ Cl)₂: 2 220, 1 710 cm¹; ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,33 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,76 (m, 2H).

(b) 4-Thiokarbamoyl-6,7-dimethoxy-l-indanon

Analogicky příkladu la se nechá reagovat 3,7 g (17 mmol) výchozí sloučeniny (a) ve 100 ml pyridinu a 2,4 ml tiethylaminu spolu se sirovodíkem. Získá se výchozí sloučenina (b) ve formě světležlutých krystalů, t.t. 196 až 199 °C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 10,06 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).

(c) 4-Amidino-6,7-dimethoxy-l-indanon-hydrochlorid

Analogicky příkladu lb se nechá reagovat 3,3 g (13 mmol) výchozí sloučeniny (b) se 2,8 g (14 mmol) triethyloxonium-tetrafluoroborátu a 0,8 g (15 mmol) chloridu amonného. Získá se výchozí sloučenina (c) ve formě béžových krystalů, t.t. 188 °C (za rozkl.); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 9,4 (s, 3H), 7,63 (s, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,68 (m, 2H) .

Příklad 19

4-Amidino-3-methyl-l-indanon-2 ' -amidinohydrazon-dihydrochlorid

Roztok 300 mg (1,3 mmol) 4-amidino-3-methyl-l-indanonhydrochloridu v 6 ml vody se nechá reagovat se 3 00 mg (2,3 mmol) aminoguanidin-hydrogenuhličitanu ve 4 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a 24 h se míchá při 80 °C. Reakční směs se ochladí, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na 180 ml Amberlitu^R ER-180 s vodou jako elučním činidlem. Titulní sloučenina se překrystaluje ze směsi methanol/ether, t.t. > 250 °C; Rf = 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. amoniak 5:3:1); MS(FAB):(M+H)⁺ = =245; ¹H-NMR (D2O): δ = 7,97 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 3,86. (m, 1H), 3,17 (q, 1H), 2,49 (d, 1H), 1,24 (d, 3H).

Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem:

(a) 4-Kyano-3-methyl-l-indanon

Směs 2,6 g (11,5 mmol) 4-brom-3-methyl-l-indanonu /J. Org. Chem. 22, 1019 (1957)/ a 1,14 g (12,7 mmol) kyanidu médnatého ve

2.5 ml DMF se míchá 6 h při 170 °C. Reakční směs se potom ochladí na 100 °Č a postupně nechá reagovat s 50 ml toluenu a roztokem

4.5 g (16,5 mmol) hexahydrátu chloridu železitého v 7 ml vody

-20CZ 279340 B6 a 1,7 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Míchá se 20 min při 70 °C, ochladí se a reakční směs se zředí toluenem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, polonasyceným roztokem hydrogenuhličitahu sodného a opět vodou, suší a odpaří. Zbytek se destiluje při 100 až 120 °C /5 Pa v destilačním zařízení s kuličkou a odpovídá výchozí sloučenině (a), t.t. 109 až 111 C; IR (CH₂C1₂): 2 220, 1 710 cm^-1; ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,92 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,03 (q, 1H), 2,40 (q, 1H), 1,55 (d, 3H) .

(b) 4-Thiokarbamoyl-3-methyl-l-indanon

Analogicky příkladu la se zpracuje 1,45 g (8,47 mmol) výchozí sloučenina (a) ve 25 ml pyridinu a 1,2 ml triethylaminu se sirovodíkem. Získá se výchozí sloučenina (b) ve formě bleděžlutých krystalů, t.t. 198 až 200 °C; ¹H-NMR(DMSO-dg): δ = 9,78 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,95 (q, 1H), 2,26 (q, 1H), 1,25 (d, 3H).

(c) 4-Amidino-3-methyl-l-indanon-hydrochlorid

Analogicky příkladu lb se zpracuje 0,96 g (4,68 mmol) výchozí sloučeniny (b) a l,0g (4,93 mmol) triethyloxonium-tetrafluoroborátu a 0,3 g (6 mmol) chloridu amonného. Získá se výchozí sloučenina (c) ve formě béžových krystalů, ¹H-NMR (DMSO-d_g): δ = 9,59 (s, 4Ή), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,95 (q, 1H), 2,26 (q, 1H), 1,25 (d, 3H) .

Příklad 20

4-Amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Směs 0,32 g (1 mmol) 4-(N-hydroxyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochloridu (příklad 7), 0,36 ml (2 mmol) triethylaminu a 0,2 g (1 mmol) pentakarbonylu železa v 10 ml abs. THF se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se krystaluje ze zředěné kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá titulní sloučenina, teplota tání > 330 ’C.

Příklad 21

4-Amidino-2-ethyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Kyselina 3-(1-bromfenyl)-2-ethylpropionová (DE patent 27 33 868) se za tepla cyklizuje polyfosforečnou kyselinou na odpovídající 1-indanon a převede se analogicky příkladu 1 na titulní sloučeninu.

Teplota tání > 250 °C, ¹H-NMR (D₂O): δ = 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,98 (d, 1H), 1,25 - 1,75 (široký multiplet, 2H) , 0,8'4 (t, 3H) I

-21CZ 279340 B6

Příklad 22

4-Amidino-2-n-butyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydrochlorid

Kyselina 3-(2-bromfenyl)-2-n-butylpropionová (DE patent 27 33 868) se za tepla zpracuje s kyselinou polyfosforečnou cyklizací na odpovídající 1-indanon a převede se analogicky příkladu 3 na titulní sloučeninu.

Teplota tání 220 až 223 °C (rozklad), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,19 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 1,08 až 1,65 (široký multiplet, 2H), 0,76 (t, 3H).

Příklad 23

Kapsle, obsahující 0,25 g účinné látky, například jedné ze sloučenin z příkladů 1 až 22 mohou být připraveny následovně:

Složení: (pro 5 000 kapslí)

účinná látka	1 250	g
talek	180	g
pšeničný škrob	120	g
stearát hořečnatý	80	g
laktoza	20	g

Práškovité substance se prošijí sítem s velikostí ok 0,6 nm a promísí. Podíly po 0,33 g směsi se plní pomocí zařízení pro plnění kapslí do želatinových kapslí.

Příklad 24 ky,

Vyrobí·se 10 000 tablet, kde každá např. jedné ze sloučenin vyrobených obsahuje 5 mg účinné látv příkladech 1 až 22:

Složení:

účinná látka	50,00 g
mléčný cukr	2 535,00 g
kukuřičný škrob	125,00 g
polyethylenglykol 6000	150,00 g
stearát hořečnatý	40,00 g
přečištěná voda	quantum satis

Způsob:

Všechny práškovité složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 nm. Potom se v mísícím zařízení smíchají účinná látka, mléčný cukr, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Další polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a vzniklá suspenze se přidá ke vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Vytvořená pasta se přidá k práškové směsi a granuluje za případného přídavku další vody. Granulát se přes noc suší při 35 °C, prošije sítem s velikostí ok 1,2 mm a lisuje na tablety opatřené dělicí rýhou.

Claims

1. Amidinohydrazony obecného vzorce I ve kterém

A znamená přímo vazbu nebo skupinu -CH₂~,

X znamená zbytek vzorce -C(=Y)-NR_gR₇, kde Y znamená skupinu vzorce NH,

Z znamená skupinu vzorce NH,

R₁ znamená atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytky R₃, R₄ a R_g znamenají atom vodíku a

R_g a R₇ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo hydroxyskupinu, jejich tautomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.

2. Amidinohydrazony obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená přímou vazbu, X znamená zbytek -C(=NH)-NH₂, Z znamená skupinu vzorce NH, R₁ představuje atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, zbytky R₂, R₃ a R₄ znamenají atom vodíku a R₅ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, jejich tautomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.

3. Amidinohydrazon obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je 4-Amídino-l-indanon-2’-amidinohydrazon podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-23CZ 279340 B6

4. Amidinohydrazon obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-Ámidino-l-indanon-2'-(N-hydroxyamidino)hydrazon podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Amidinohydrazon obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4-Amiďino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon podle nároku 1 nebo jeho·farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje amidinohydrazon obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

7. Použití amidinohydrazonů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 k výrobě farmaceutického přípravku pro léčení chorob, které jsou závislé na potlačení enzymu S-adenosylmethionindekarboxylázy.

8. Způsob výroby amidinohydrazonů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II ( n)_z ve kterém skupina CW_XW₂ znamená karbonyl, funkčně obměněný karbonyl nebo chráněný karbonyl a

A, X, R_x a R₂ mají význam uvedený pod vzorcem I, kondenzuje s aminem obecného vzorce III (in)_z ve kterém

Z, R₃, R₄ a R₅ mají význam uvedený pod obecným vzorcem I,-nebo

-24CZ 279340 B6

b) ve.sloučenině obecného vzorce IV ve w₃

A, kterém znamená zbytek, vzorci I a

Z, Rf, R₂, R₃, vzorcem I, který může být převeden na skupinu X ve

R₄ a R₅ mají význam uvedený pod obecným převede zbytek W₃ na skupinu X a, je-li to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převede získaná sůl na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo, je-li to žádoucí, převede získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi na sůl.