PL101376B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe pirydyny, pirazyny lub pirymidyny, Rt oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla lub nizszy rodnik fenylo-alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca lub ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych-z kwasami.

Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Dzialanie glówne polega na stymulacji adrenergicznych ^-receptorów, co mozna stwierdzic na przyklad jako dodatnie inotropowe i dodatnie chronotro- powe dzialanie w sercu. Omawiane zwiazki podwyzszaja w wyizolowanych przedsionkach swinek morskich czestosc uderzen i sile skurczu miesnia sercowego przy stezeniach 0,01-ljUg/ml, a u uspionego kota przy dozylnej dawce 0,001-0,1 mg/kg i.v. W stezeniach, które sa wyraznie wyzsze, niz tei które sa potrzebne do ^stymulacji, zwiazki te wykazuja równiez wlasciwosci blokujace preceptory. 2-(2,-hydroksy-3'izopropyloamino- propoksy)-pirymidyna i 2-(2,-hydroksy-3'izopropyloaminopropoksy)-pirazyna odrózniaja sie jednak jakosciowo wyraznie od znanych stymulatorów preceptorów, obnizajac u uspionego kota tetnicze cisnienie krwi dopiero w dawce 1 mg/kg i.v, a wiec w zakresie dawkowania, który wyraznie przewyzsza zakres potrzebny do podwyzszania sily skurczu miesnia sercowego i czestosci uderzen serca. Zwiazki te w wyizolowanych tchawicach swinek morskich w stezeniu 10 /ug/ml nie wykazuja jeszcze dzialania zluzniajacego. Na podstawie tej wlasciwosci mozna zwiazki te okreslac jako kardioselektywne stymulatory preceptorów.

Nowe zwiazki mozna wiec stosowac jako srodki nasercowe do leczenia niewydolnosci miesnia sercowego (same lub w polaczeniu z innymi preparatami- na przyklad z glikozydami sercowymi). W przeciwienstwie do 'znanych stymulatorów preceptorów zwiazki te wykazuja nastepujace korzysci: na podstawie farmakologicznie wykazanej kardioselektywnosci mozna oczekiwac, ze zostanie podwyzszona sila skurczu miesnia sercowego bez równoczesnego niepozadanego obnizenia cisnienia krwi. Nalezy sie liczyc tylko z nieistotnym podwyzszeniem2 101 376 czestosci uderzen serca, poniewaz czestoskurcz odruchowy pojawiajacy sie jako skutek obnizenia cisnienia krwi nie wystapi. Zwiazki te mozna równiez stosowac jako wartosciowe produkty posrednie do wytwarzania innych cennych substancji, zwlaszcza zwiazków o dzialaniu farmaceutycznym.

Sposób wytwarza nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Het ma znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1, lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, lub z sola tego zwiazku, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Zi iZ2 oznacza grupe aminowa a drugi oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, X! oznacza grupe hydroksylowa, albo Zt razem z Xj stanowi grupe epoksydowa, gdy Z2 oznacza grupe aminowa.

Jako reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa rozumie sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfi¬ kowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, zwlaszcza kwasem chlorwcowodorowym, takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, dalej kwasem siarkowym lub mocnym organicznym kwasem sulfonowym, takim jak kwas benzenosuffonowy, 4-bromobenzenosulfonowy, 4-toluenosulfonowy lub metanosulfonowy. Tak wiec Z2 oznacza korzystnie atom chloru, bromu lub jodu.

W przypadku stosowania reaktywnego e5tru jako zwiazku wyjsciowego, reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego i/lub z nadmiarem aminy. Jako odpowiednie srodki kondensujace stosuje sie np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu, weglany metali alkalicznych, takie jak weglan potasu, oraz alkoholany metali alkalicznych, np. nizsze alkanolany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodowy, etanolan potasowy i IH-rzed.butanolan potasowy.

Jako atom chlorowca wystepuje atom fluoru, bromu a szczególnie chloru.

Do postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku zaliczaja sie takze te postepowania, w których skladniki reakcji ewentualnie wystepuja w postaci soli.

W zaleznosci od warunków postepowania i substancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej lub w postaci ich soli addycyjnych z kwasami. I tak mozna otrzymywac na przyklad sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentalnie takze ich mono-, seskwi- lub polihydraty. Sole addycyjne z kwasami nowych zwiazków mozna przeprowadzac w wolne zwiazki w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków zasadowych, takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do wytwarzania soli dopuszczalnych farmakologicznie. Jako kwasy stosuje sie wiec np. kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleino¬ wy, fumarowy lub pirogronowy, ponadto kwas fenylooctowy, benzoesowy, antranilowy, n-hydroksybenzoesowy, salicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlo- rowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub kwas cykloheksyloaminosulfo- nowy.

Te i inne sole nowych zwiazków, takie jak pikryniany lub nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, oddziela je i z soli ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisly zwiazek miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków w calym opisie nalezy rozumiec równiez odpowiednie sole.

Nowe zwiazki w zaleznosci od rodzaju substancji wyjsciowych oraz warunków postepowania moga wystepowac jako antypody optyczne lub racematy; albo w przypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, rówftiez jako mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów).

Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych skladników rozdzielic na obydwa stereoizomeryczne (diastereomeryczne) czyste racematy w znany sposób, na przyklad droga chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.

Otrzymane racematy mozna w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lub przez reakqe z optycznie czynnym kwasem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym i rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, rozdzielic na diastereoizomery, z których mozna uwolnic enancjomery przez dzialanie odpowiednich srodków. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza postacie D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny sposród obydwu enancjomerów.

W sposobie wedlug "wynalazku korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania produktów koncowych omówionych we wstepie opisu, a zwlaszcza do produktów specjalnie opisanych i podkreslonych jako korzystne.101376 3 Substancje wyjsciowe sa znne lub mozna je otrzymac w znany sposób jesli sa nowe.

Zwiazki o wzorze 2, w którym Xi i Zx razem tworza grupe epoksydowa, mozna np. otrzymac wówczas, gdy pirazynol lub pirymidynol poddaje sie reakcji z epichlorohydryna. Dalsze zwiazki pirymidynowe mozna otrzymac na drodze reakcji 2-chloropirymidyny z 2,2-dwumetylo-4-hydroksymetylodioksolanem, hydrolizy powstalego produktu np. za pomoca 2n kwasu siarkowego do odpowiedniej 2-(2',3,-dwuhydroksypropoksy)-piry- midyny i jej reakqi z chlorkiem p-toluenosulfonylu w pirydynie w temperaturze 0°C do odpowiedniego zwiazku 3'-p-toluenosulfonylowego. Substraty o wzorze 2, w którym Xx oznacza grupe hydroksylowa a Zi oznacza atom chlorowca, np. atom bromu, mozna otrzymac ze zwiazku, w którym grupa Het jest zwiazana z grupa alliloksylowa, na drodze jego reakcji z N-bromosukcynimidem w srodowisku sulfotlenku dwumetylowego.

Substraty o wzorze 2, w którym X! oznacza grupe hydroksylowa, a Zi oznacza grupe aminowa, mozna otrzymywac na drodze reakcji odpowiedniego zwiazku epoksydowego, którego wytwarzanie omówiono poprzed¬ nio, z amoniakiem w srodowisku nizszego alkanolu, np. etanolu.

Substancje wyjsciowe moga wystepowac równiez w postaci enancjpmerów.

Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie np. z farmaceutycznym nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym, nadajacym sie na przyklad do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego. Jako takie nosniki stosuje sie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole poliaikilenowe, wazelina, cholestery- na i inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na przyklad eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsji. Sa one ewentualnie sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub substancje buforowe. Moga one zawierac jeszcze inne cenne substanqe terapeutyczne. Preparaty mogace równiez znalezc zastosowanie w weterynarii sporzadza sie w znany sposób.

Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przypadku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala okolo 75 kg.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 13,3 g 2-(3'-toluenosulfonyIoksy-2,-hydroksy-propoksy)-pirymidyny rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu i 22 ml izopropyloaminy i pozostawia przez 48 godzin w temperaturze pokojowej.

Nastepnie lotne substancje oddestylowuje sie w prózni. Olejowa pozostalosc traktuje sie acetonem i dodaje 4 g kwasu szczawiowego w acetonie. Po otrzymaniu wodoroszczawianu 2-(3'-izopropyloamino-2'-hydroksy-propo- ksy)-pirymidyny, przekrystalizowuje sie go z ukladu metanol-aceton, temperatura topnienia wynosi 181-182°C.

Stosowana jako produkt wyjsciowy 2-(3'-p-toiuenosuIfonyloksy-2Miydroksy-propoksy)-pirymidyne wytwa¬ rza sie jak nastepuje: a) Do zawiesiny 1,2 g wodorku sodowego w 50 ml dwumetoksyetanu dodaje sie 6,6 g 2,2-dwumetylo-l%3- dioksolano-4-metanolu i miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje 5,7 g 2-chloro-piry- midyny, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny i nastepnie odparowuje w prózni.

Pozostalosc destyluje sie stosujac deflegmator kulkowy. Po nieznacznym przedgonie 2-[2\2'-dwumetylo-r,3'- dioksolano-(4')]-metoksy- pirymidyna destyluje w temperaturze 200°/19 mm Hg w postaci bezbarwnego oleju. b) 16 g 2-[2,,2'-dwumetylo-r,3'-dioksolano-(4')-]-metoksy-pirymidyny ogrzewa sie do wrzenia z 20 ml wody i 2 ml 2n kwasu siarkowego przez 15 minut. Nastepnie oziebia sie, dodaje dla zobojetnienia kwasu odpowiednia ilosc roztworu wodorotlenku baru i saczy. Przesacz odparowuje sie i pozostaly olej destyluje stosujac deflegmator kulkowy, przy czym otrzymuje sie 2-(2\3Mwuhydjoksy-propoksy>pirymidyne w tempera¬ turze 180-190°/0,4 mm Hg, jako bezbarwny olejowy destylat. c) Do roztworu 11,8 g 2-(2',3'-dwuhydroksy-propoksy>pirymidyny w 18 ml oziebionego do temperatury -10°, dodaje podczas mieszania 13,6 g p-toluenosulfochlorku przez 15 minut. Mieszanine reakcyjna Utrzymuje sie w temperaturze 0° w ciagu 15 godzin. Nastepnie dodaje sie lód i podczas mieszania 20 ml 6n kwasu solnego, po czym ekstrahuje 2-150 ml chlorku metylenu. Ekstrakty przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodu, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 2-(3'-p-toluenosulfonyloksy-2'-hydroksy-propoksy> pirymidyne, w postaci zóltawego oleju.

Przyklad II. 3,2 g surowego l-(5-pirymidynyloksy>2,3-epoksy-propanu rozpuszcza sie w 50 ml. izopropanolu i po dodaniu 15 ml izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w ml octanu etylowego. Nastepnie roztwór zlewa sie znad nierozpuszczonej zywicy, po czym odparowuje pod próznia. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w acetonie i zadaje roztworem.1,8 g kwasu szczawiowego w4 101 376 ml acetonu. Wydzielaja sie krysztaly, z których po przekrystalizowaniu z ukladu metanol-aceton otrzymuje sie wodoroszczawian 5-(3-izopropyloamino-2-hydroksypropoksy)-pirymidyny o temperaturze topnienia 166-167°.

Stosowany jako substancja wyjsciowa l-(5-pirymidynyloksy)-2,3-epoksypropan wytwarza sie np. w sposób omówiony nizej. 8,6 g 5-hydroksypirymidyny i 21 g weglanu potasowego mieszajac w 300 ml acetonu zadaje sie 9 ml epichlorohydryny, po czym ogrzewa sie w ciagu 40 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Nastepnie osad odsacza sie, pozostalosc na saczku przemywa sie acetonem a przesacz odparowuje sie pod próznia. Jako pozostalosc po odparowaniu otrzymuje sie brunatny olej, skladajacy sie z surowego l-(5-pirymi- dynyloksy)-2,3-epoksypropanu, który mozna bez oczyszczania stosowac w dalszej reakcji.

Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II, na drodze reakcji 3,2 g surowego l-(2-pirazynyloksy)-2,3-epoksy-propanu z 15 ml izopropyloaminy otrzymuje sie 2-(3'-izopropyloamino-2'-hydro- ksypropoksy)-pirazyne, której fumaran po przekrystalizowaniu z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 136-137°.

Stosowany jako substancja wyjsciowa l-(2-pirazynyloksy)-2,3-epoksypropan mozna, analogicznie jak substrat w przykladzie II, otrzymac z 8,6 g 2-hydroksypirazyny i epichlorohydryny, przy czym otrzymana surowa substancje wyjsciowa poddaje sie dalszej reakcji.

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe pirazyny lub pirymidyny, Rx oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla lub nizszy rodnik fenyloalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca, lub ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, lub sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, lub z sola tego zwiazku, w którym Rn i R2 maja wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Zx i Z2 oznacza grupe aminowa a drugi oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, Xi oznacza grupe hydroksylowa, albo Zx razem z Xi stanowi grupe epoksydowa, gdy Z2 oznacza grupe aminowa, otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery, albo otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek albo otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat, w którym Z{ lub Z2 jako reaktywna zestryfikowana grupa hydroksylowa stanowi grupe hydroksylowa zestryfikowana kwasem chlorowco- wodorowym, siarkowym lub mocnym kwasem sulfonowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka kondensacyjnego.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nadmiaru zwiazku aminowego.

5. . 5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze 2-(3'-p-toluenosulfonyloksy-2,-hy- droksypropoksy)-pirymidyne poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 2-(3,-izopropyloamino-2'*hydro- ksypropoksy)-pirymidyne,

6. Sposób wedlug z sstrz. 1, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze l-(2-pirazynyloksy>2,3-epoksypro- pan poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 2-(3Mzopropyloamino-2'-hydroksypropoksy)-pirazyne. CH, I 3 Het 0-CH2-CH(0H)-CH2~NH-C-R2 Wzór i Het—0-CH2-CH-CH2-Z, Wzór 2 CH3 Z2-C-R2 I 2 Ri Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 blzÓr 3 Cena 45 zl