PL100171B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirazynyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l^pirazynyloksy-2-hydro- ksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru. lub rodnik metylowy, R£ oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, nizszy rodnik fenyloalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu al¬ kilowym, ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa lub alkoksylo- wa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trój- fluorometylowa lub atomem chlorowca, R, ozna¬ cza nizsza grupe alkilotio o co najwyzej 7 tomach wegla, lub ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych far¬ makologicznie soli addycyjnych z kwasami.

Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Ich dzialanie glówne polega na blo¬ kadzie adrenengicznych p-receptorów, co daje sie stwierdzic w róznych organach np. jako dzialanie powstrzymujace w porównaniu z efektami zna¬ nych stymulatorów p-receptorów, takie jak dziala¬ nie powstraymiujace czesftosikiULTCz iizoproterenolOTwy w wyizolowanym sercu swinki morskiej i zluznie- nie izopnoterenolowe w wyizolowanej tchawicy swinki morskiej przy stezeniu 0,001—3 (ig/ml, dzia¬ lanie powstrzymujace izoproterenolowy czesto¬ skurcz i rozszerzenie naczyn u uspionego kota przy dozylnym podaniu 0,01—30 mg/kg i.v.

Omawiane zwiazki naleza albo do klasy nie kardioselektywnych substancji blokujacych p-re- ceptory, to znaczy blokuja one p-receptory w na- czyniach wzglednie w tchawicy w podobnych lub nawet mniejszych dawkach lab stezeniach, niz 0- -receptory w sercu, albo naleza do klasy tak zwa¬ nych kardioselektywnych substancji blokujacych pnreceptory, to znaczy blokuja p-receptory serca juz w takim zakresie dawkowania wzglednie ste¬ zenia, który jeszcze nie powoduje blokady p-re- ceptorów w naczyniach wzglednie w tchawicy.

Czesc tych zwiazków posiada jako dodatkowa wlasciwosc tak zwana swoista czynnosc sympatyko- mimetyczna (ISA), to znaczy zwiazki te powoduja obok 0-blokady (dzialanie glówne) czesciowa p- -stymulacje.

Nowe zwiazki mozna wiec stosowac do leczenia schorzen ukladu sercowo-naczyniowego.

Substancje blokujace p-receptory mozna stoso¬ wac np. do leczenia Angina pectoris, nadcisnienia i zaklócen rytmu serca. Preparaty kardioselektyw- ne maja te wyzszosc nad niekardioselektywnymi, ze w dawkach wymaganych do blokady p-recepto- rów serca nie nalezy jeszcze oczekiwac blokady P-receptorów w innych organach. Nieznaczne wiec jest ryzyko wywolania niepozadanych dzialan ubocznych, na przyklad skurczu oskrzeli. W prze- ciwienstwie do preparatów kardioselektywnych, niekardioselektywne preparaty albo blokuja p-re- ceptory we wszystkich organach w przyblizeniu równym stopniu, albo korzystnie blokuja p-recep¬ tory w okreslonych organach, na przyklad w na- czyniach. 1001713 100 171 4 Zwiazki zestawione w podanej nizej tablicy ba¬ dano in vitro pod wzgledem ich blokujacego dzia¬ lania na sercowe receptory-ip. W trzeciej kolumnie tej tablicy podano interpolowane stezenia w fjig/ml które w wyizolowanym sercu swinki morskiej we¬ dlug metody Langendofffa powoduja 50% zahamo¬ wanie czestoskurczowego oddzialywania 0,005 fig/ml dawki siarczanu DL-izoproterenolu (EC5o).

Tablica lp; i. 2. 3. 4.

Nazwa substancji czynnej fumaran 3-etylotio-2n/3'-izo- propyloamino-2'-hydroksy- propoksy/^pirazyny fumaran 3-metylotio-2-/3'- -IIIjrz.^butyloam'ino-(2'Hhy- droksypropoksy/^pirazyny chlorowodorek 3-etylotio-2- i/3'-III-rz.-butyloamino-2'- -hydroksy-prapoksyApirazyny chlorowodorek 3-chloro-2^3'- -III-rz.-butyloamino-2'-hy- droksy-propoksy/-pirazyny /jako substancja porównaw¬ cza o wzorze 2/ EC5o ¦ ' : 0,009 0,006 0,006 .,.._. .. | 0,1 Z podanej tablicy wynika, ze zbadane nowe zwiazki nr 1—3 sa w opisanym Ukladzie prób o 10—15 krotnie silniej dzialajace niz objeta wzo¬ rem 2 substancja porównawcza nr 4.

Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, lub z sola tego zwiazku.

Celowo stosuje sie przy tym zasadowy srodek kondensacyjny, taki jak zasady azotowe, wodoro¬ tlenki metali alkalicznych, weglany metali alka¬ licznych i alkoholany metali alkalicznych, np. pi¬ rydyna, trójetyloamina, wodorotlenek sodowy, wo¬ dorotlenek potasowy, metanolan sodowy, metano- lan potasowy, etanolan sodowy lub etanolan pota¬ sowy. Reakcje te prowadzi sie celowo w srodo- wisiku rozpuszczalnika, taikiego jak nizszy alkanol, np. imetainol, korzystnie w podwyzszonej tempera¬ turze, np. w temperaturze wrzenia.

Jako atom chlorowca wystepuje atom fluoru, bromu, a szczególnie korzystnie chloru.

W zaleznosci od warunków postepowania i sub¬ stancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty konco¬ we w postaci wolnej lub w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami. I tak mozna otrzymac na przyklad sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie takze ich hemi-, mono-, seskwi- lub polihydraty.

Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzic w wolne zwiazki w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków zasado¬ wych, takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe.

Otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do wy¬ twarzania soli dopuszczalnych farmakologicznie.

Jako kwasy stosuje, sie wiec np. kwasy chlorow- cowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadichilocnoiwy, alifatyczne, alicykliczne aromatyczne lub heterocykliczne kwa¬ sy karboksylowe lub sulfonowe takie jak kwas mrówkowy, octowy, Eropionowy; bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy lub piro- gronowy, ponadto kwas fenylooctowy, benzoeso¬ wy, antranilowy, n-hydroksybenzoesowy, salicylo- wy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlo¬ rowcobenzenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sul- fanilowy lub kwas cykloheksyloaminosulfonowy.

Te i inne sole nowych zwiazków, takie jak pikry- niany lub nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zasady^ przeprowadza sie; w sole, od¬ dziela i z soli ponownie uwalnia zasady. Ze wzgledu na scisly zwiazek miedzy nowymi zwiaz- kami w postaci wolnej i w postaci soli, pod poje¬ ciem wolnych zwiazków w calym opisie nalezy ro¬ zumiec równiez odpowiednie sole.

Nowe zwiazki,w zaleznosci od rodzaju substan¬ cji wyjsciowych oraz warunków postepowania .moga wystepowac jako enancjomery lub racema- ty, albo w przypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, równiez jako mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów).

Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów) mozna na podstawie róznic fizyko¬ chemicznych skladników rozdzielic na obydwa stereoizomeryczne i(diastereomeryczne) czyste race- maty w znany sposób, na przyklad droga chroma¬ tografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji. 40 Otrzymane racematy mozna w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorga¬ nizmów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym 45 i rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnos¬ ci, rozdzielic na diastereomery, z których mozna uwolnic enancjomery przez dzialanie odpowiednich srodków. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie 50 zwlaszcza postacie D i L kwasu winnego, kwasu dwuo-toluilowinowy, kwas jablkowy, kwas mi¬ gdalowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutami¬ nowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy. Ko¬ rzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny sposród 55 obydwu enancjomerów.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie takie substancje wyjsciowe, które prowa¬ dza do otrzymania produktów koncowych omó¬ wionych we wstepie opisu, a zwlaszcza do pro- 60 duktów specjalnie opisanych i podkreslonych jako korzystne.

Substraty mozna otrzymywac w znany sposób.

I tak zwiazek o wzorze 2 mozna otrzymac na dro¬ dze reakcji zwiazku o wzorze 4 z epichlorohydry- 65 na, prowadzacej do odpowiedniego zwiazku o wzo-5 rze 5 i nastepnie na drodze reakcji tego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze 6.

Substraty moga tez wystepowac w postaci enan- cjomerów.

Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie np. z farmaceutycznym nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym, nadajacym sie na przyklad do stosowania dojelitowego lub poza- jelitowegOL Jako, takie nosniki stosuje sie sub¬ stancje, które nde reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skro¬ bia, stearynian magnezu, talk, oleje, roslinne, alko¬ hole benzylowe, guma, glikole polialkilenowe, wa¬ zelina, chólesteryna i inne znane nosniki leków.

Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na , przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na przyklad eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentualnie stery¬ lizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, taikie srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub substancje buforowe. Moga one zawierac jeszcze inne substancje cenne terapeu¬ tycznie. Preparaty mogace równiez znalezc zasto¬ sowanie w weterynarii wytwarza sie w znany sposób. \ Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przy¬ padku organizmu stalocieplnego o ciezarze ciala okolo 75 kg.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej spasób wedlug wynalazku. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 13,0 g 3-chloro-2-/3-III-rz.-buty- loamino-2-hydroksy-l-propyloksy/-pirazyny, 4,65 g etanotiolu i 4,05 g metanolami sodowego w 250 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 30 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po obrób¬ ce otrzymuje sie soirowa zasade, a z niej za po¬ moca eterowego roztworu kwasu solnego otrzymu¬ je sie chlorowodorek 3-etylotio-2n/3-III-rz.-butylo- ammo-2-hydn>ksy-l- przekrystalizowaniu z ukladu metanol-eter etylo¬ wy, wykazuje temperature topnienia 147—148°., Przyklad II. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, z 7,5 g /0,03 mola/ 3-chloro-2-/3'-izopropylo- amino-2/-hydroksypropyloksy/Hpirazyny, 2,8 g /0,045 mola/ etanotiolu i 2,4 g /0,046 mola/ metanolanu sodowego w 150 ml metanolu po ogrzewaniu w ciagu 30 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna otrzymuje sie surowa zasade, a z niej za pomoca 1,74 g kwasu fumarowego otrzymuje sie fumaran 3-etylotio-2-i/3'-izopropylo- amino-2'-hydroksypropyloksy/-piirazyn'y o tempera¬ turze 158—160° po przekrystalizowaniu z ukladu metanol-eter etylowy.

Przyklad III. 13,0 g 3-chloro-2^/3-III-rz.-bu- 171 6 - • tyloamino-2-hydroksy-l-propyloksy/-pirazyny, 3,6 g metanotiolu i 4,05 g metanolanu sodowego w 850 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 30 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ob- róbce analogicznej jak w przykladzie I otrzymuje sie surowa zasade, a z niej za pomoca wyliczonej ilosci kwasu fumarowego otrzymuje sie fumaran /l : %l 3-metylotio-2H/3-III-rz.-butyloamino-2-hydro- ksy-l-propyloksy/-pirazyny, który po przekrystali- zowaniu z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 184—185°.

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe 15

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- razynyloksy-l2-hyidrokisy-3^aim!inoproipanu o wzorze 1, w którym Ht oznacza atom wodoru lub rodnik Nmetylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co 20 najwyzej 7 atomach wegla, nizszy rodnik fenylo- alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w niz¬ szym lancuc|iuv alkilowym, ewentualnie podstawio¬ ny w pierscieniu fenylowym nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa o co'najwyzej 7 atomach wegla, 25 grupe trójfluorometylowa lub atomem chlorowca, R3 oznacza nizsza grupe alkilotio o co najwyzej 7 'atomach wegla, lub ich soli, zwlaszcza dopusz¬ czalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w *o którym X oznacza atom chlorowca a R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rs ma wyzej po- ' dane znaczenie, lub z sola tego zwaajzfeu, otnzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na enancjo- 35 mery, a otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub wolny zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego 40 srodka kondensacyjnego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, „ze jako zasadowy srodek kondensacyjny stosuje sie metanolan sodowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna- « mienny tym, ze 3-chloro-2-/3-III-rz.-butyloamino- -2-hydroksypropyloksy/-pirazyne poddaje sie re¬ akcji z etanotiolem, otrzymujac 3-etylotio-2-/3-III- -rz.-butyloamino-2-hydroksy-l-propyloksy/-pirazy- ne. W

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze 3-chloro-2-/3Mzoprapyloainino-2'- -hydrofcsypropoloiksy/^pirazyne podaje sie reakcji z etanotiolem, otrzymujac 3-etylotk>-2-/3'-izopropy- loamino-2/-hydroksyproipyloksy/-pirazyne. M

6. Sposób Wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze 3-chloro-2V3-III-rz.-butyloamino- -2-hydroksy-l-propyloksy/-pirazyne poddaje sie re- • akcji z metanotiolem, otrzymujac 3-metylotio-2-/3- -III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-l-propyloksy/-pi- oo razyne.100 171 N^R3 ^3 ^o-ci^-chCoh^c^-nh-c-r I "°2 mdri Ri \^- O -CHj-CH(OHKHfhH-C-Rz Ri Wzór 2 X R3-H fi Wzór 3 Wzór 4 ^^O-O^-CH — CH2 /fo>/- 5 H2N-C-R2 Ri Wzór 6 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 646/*78 Cena 45 zl