PL107557B1 - Sposob wytwarzania optycznie czynnych antypod n-/2-benzhydryloetylo/-n-/1-fenyloetylo/-amin i ich soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych N-(2-benzhydryloetylo)-N- -(l-fenyloetylo)-amin i ich soli.N-(2-benzhydiryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)-aminy sa stosowane we wzrastajacej mierze pod nazwa Phendilin do podawania chorym na Angina pec- toris, ewentualnie ludziom, którzy przezyli zawal serca. Zwiazki te stosuje sie równiez profilaktycz¬ nie w celu zapobiegania rozwojowi tych procesów chorobowych. Dzialanie farmakologiczne Phendi- liny znajduje wyjasnienie czesciowo w tym, ze wzmacnia przemiane materii w miesniu sercowym, czesciowo zas w tym, ze poprawia obieg krwi w obszarach iscemicznych.Sposób wytwarzania Phendiliny opisano w we¬ gierskim opisie patentowym nr 150 534. Zwiazek ma osrodek asymetrii i stanowi racemat zlozony z antypodów optycznych prawo- ewentualnie lewo- skretnych. Czyste uksztaltowanie antypodów op¬ tycznych ewentualnie ich rozdzielenie od siebie ma znaczenie dla badan biologicznych. Najblizsze znane rozwiazanie tego zadania stanowi rozdzial 'zasad racemicznych za pomoca kwasu czynnego optycznie. Zasada Phendiliny nie tworzy jednak sali z glówna czescia optycznie aktywnych kwasów wytwarzanych z kwasów karboksylowych. Nawet gdyby rozwiazany byl problem podzialu racema- tów, to nie istnieje przeciez zadna mozliwosc okreslenia absolutnej konfiguracji. Idea przewod¬ nia wynalazku jest pomysl, polegajacy na tym, ze . 20 25 2 Phendiline mozna zbudowac z odpowiednich op¬ tycznie czynnych i majacych okreslona absolutna konfiguracje a-fenyloetyloamin, za pomoca syntezy nie naruszajacej osrodka asymetrii. Przy wykona¬ niu tego pomyslu wynalazczego zastosowano jedy¬ nie takie reakcje syntezy, które nie powodowaly zadnego niebezpieczenstwa powstawania racematu.Rozwiazanie chronione przez przytoczony wlasny wczesniejszy patent, wedlug którego wychodzi sie z «-fenyloetyloaminy i tworzy zasade Schaffa jest skutkiem zasadniczej mozliwosci wystapienia tau- tomerii zasady Schiffa niekorzystne do tego celu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych antypod N-2-benzhydry- loetylo)-N-(l-fenyloetylo)-amiin i ich soli, polegajacy na tym, ze poddaje sie reakcji optycznie czynna «-fenyloetyloamine ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu, 3,3-dwufenylopropylowego i otrzymany zwiazek ewentualnie przetwarza w jego sól.Za pomoca sposobu wedlug wynalazku mozna otrzymywac skrajnie czyste produkty, co ma duze znaczenie dla badan mozliwosci zastosowan biolo¬ gicznych. Tak na przyklad mozna wytwarzac cza¬ steczki znaczone.Sposób wedlug wynalazku korzystnie wykonuje sie tak, ze chlorowcuje sie halogenkami lub estra¬ mi kwasu sulfonowego. Szczególnie korzystne sa bromek 3,3-dwufenylopropylu hJo tozylan 3,3-dwu- fenylopropanolu-1. Jako rozpuszczalniki mozna sto¬ sowac weglowodory, ketony, korzystnie aceton lub 107 5573 107 557 4 nizsze alkohole. W -przypadku potrzeby stosuje sie równiez akceptory kwasów na przyklad wodoro¬ weglany lub weglany. Jako osrodek reakcji korzy¬ stnie stosuje sie toluen.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie przetwarzac w ich sole.Antypody (+ )- ewentualnie (—)-N-(2-benzhydry- loetylo)-N-(l-fenyloetylo)-aminy mozna przetwo¬ rzyc na sole addycyjne z kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi. Do tworzenia soli mozna stosowac na przyklad kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy i organiczne kwasy sulfonowe. Tworzenie soli mozna przeprowadzac znanym sposobem przez reakcje aminy w przy¬ blizeniu równomolowa iloscia odpowiedniego kwa¬ su w korzystnym rozpuszczalniku organicznym.Optycznie czynne N-(2-benzhydryloetylo)-N-(l- -fehylo'etylo)-aminy i ich sole maja wartosciowe -wlasciwosci farmakologiczne i moga byc stosowa¬ ne do leczenia i profilaktyki, Angina pectoris i in¬ nych chorób sercowych. Wymienione optycznie czynne zwiazki moga byc stosowane w farmacji w postaci preparatów zawierajacych substancje czynna i korzystne, obojetne nosniki stale lub cie¬ kle. Preparaty moga stanowic ciala stale (na przy¬ klad tabletki, kapsulki, drazetki, czopki) lub miec postac cieczy (na przyklad roztwory, emulsje, za¬ wiesiny). Jako nosniki" mozna stosowac na przy¬ klad wode, polialkilenoglikole, skrobie, stearynian Tabjica"I Lecznicze dzialanie zwiazków Przyklad Nr HBr.N-(2)-beznhydryoetylo-/-N-/ fenyloetylo/-aminy I .HCLH-N-/2-benzhydr tylostylo-/ /-N-/-l-fenyloetylo/-aminy II HC1/+ /-N-/2-benzhydryloetylo /-N-/-l-fen iyloetylo/-aminy III Spasmoliza prze¬ ciwko BaCl2 na izol. swinkach morskich Ileum (% kontroli) ^48% —44% —53%' Femoralne cisnienie krwi u narkotyzowanych kotów (% kontroli) + 14% —30% 0 —44% 35% —19% Dzialanie hipno¬ tyczne eksobarbi- talowego poten¬ cjowania (% kon¬ troli) 0 26% 123% Inotropia wydzie¬ lonych serc szczu¬ rzych (% kontroli) —22% + 12% 0 .Tablica.II Przyklad Nr I II FI.Antagonizm r ciso:pi no¬ wy Temperatura odbytnicy (% kontroli) • 61% • 185% 0 Wzmo¬ zenie rtozy 0 -j- LD 50 myszy dolis¬ tnie 1020 918 2514 Antagonizm nikotynowy nie oddzielonych ileum swinek morskich —45% —75% —97%, Antagonizm amfetaminowy /hypermoliza/ myszy (% kon¬ troli) 55% 79% 82% Antagonizm histaminowy Na wydzielonym ileum swinek morskich (% kontroli) —57% —53% —49% Broncho-kon- strukcja swinek morskich (% kontroli) —30% —19% . —io% | magnezu, weglan wapnia itd. Preparaty moga za¬ wierac równiez srodki pomocnicze (na przyklad srodki rozpraszajace, emulgujace, bufory itp.) i/lub* dalsze zwiazki korzystne farmaceutycznie. Wytwa- 5 rzanie preparatów farmaceutycznych wykonuje sie sposobami stosowanymi w przemysle farmaceu¬ tycznym.Z "tablic powyzszych wynika, ze a) Wartosc dawki toksycznej LD50 mierzona na 10 myszach przy podaniu doustnym dla (—) antypodu wynosi 2514 mg/kg, a dla racematu 918 mg/kg oznacza to, ze antypoda (—) jest dwukrotnie mniej toksyczna niz antypoda ( + ) albo zwiazek race- miczny. 15 b) Dzialanie na centralny system nerwowy, po¬ kazane w kolumnie antagonizmu nikotynowego, ' wykazuje dla (¦—) zwiazku —97%, co jest znacz¬ nie wiecej niz dla (+) zwiazku (—75%) i. racema¬ tu (—45%). 20 c) Antagonizm amfetaminowy jest bardziej ko¬ rzystny dla (—) antypodu (82%) niz w przypad¬ ku (+) antypodu (79%) i mieszaniny racemicz- nej (55%). d) Dzialanie spazmolityczne jest bardziej korzy- 25 stne dla (—) antypodu (—53%) niz w przypadku (+) antypodu (—44%) i mieszaniny racemicznej (—48%). e) Odpowiednie wyniki mierzonego cisnienia fe- moralnego wynosza dla (—) antypodu 35%, a dla107! 5 mieszaniny racemicznej 14%, podczas gdy (+) an- typod nie wykazuje aktywnosci.Z powyzszych danych wynika, ze za toksycznosc mieszaniny racemicznej jest odpowiedzialny (+) antypod. 5 Natomiast aktywnosc mieszaniny racemicznej pochodzi' w wiekszej czesci od (—) antypodu. Za¬ dziwiajacym jest fakt, ze wiekszosc znanych op¬ tycznie czynnych zwiazków posiada czynnosc te¬ rapeutyczna inna niz mieszanina racemiczna, ale 10 ogólnie wieksza czynnosc optycznie czynnych an¬ typodów jest zawsze zwiazana takze z wieksza toksycznoscia. Na odwrót, w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wiek¬ sza aktywnosc laczy sie ze znacznie nizsza tok- 15 sycznoscia.Sposób wedlug wynalazku wyjasniono blizej w przykladach bez ograniczenia zakresu wynalazku do tych przykladów.-Przyklad I. 2,75 g (0,01 mola bromku 3,3- 20 -dwufcnylopropylu i 1,21 g (0,01 mola) 1-fenylo- e.tyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml toluenu. Roz¬ twór gotuje sie w .okraglej kolbie pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i krystalizuje pozostalosc. Otrzymu- 25 je sie 2,5 g (63,1%) bromowodorku N-(2-benzhy- dryloetylo)-N-(l-fenyloeitylo)-aminy o temperaturze topnienia 208—210°C: ' Analiza dla C23H26NBr (M = 396,37).. Obliczono: C 69,68%, H 6,61%, N 3,52%, Br 20,16%. 30 Otrzymano: C 69,57%, H 6,52%, N 3,48%, Br 19,94%.Przyklad II. 7,33 g (0,02 mola) tozylanu l,l-dwufenylo;ropanolu-3 i 4,85 g (0,04 mola) (—)-l-fenyloetyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml ab¬ solutnego alkoholu. Roztwór gotuje sie przez trzy 35 godziny. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 100 m|. chloro¬ formu i przemywa roztwór 300 ml wody. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i na¬ stepnie odparowuje. . Pozostalosc rozpuszcza sie 40 w 40 ml octanu etylu i za pomoca octanu etylu z kwasem solnym ustawia wartosc pH na 2. Otrzy- 6 muje. sie 4,98 g chlorowodorku (—)-N-(2-benzhy- dryloetylo)-N-(l-fenyloetylo)-aminy. Produkt prze- krystalizowany z absolutnego alkoholu ma tempe¬ rature topnienia 196—197°C.Skrecalnosc v/lasciwa [«]D20 = —33° (C = 2%, me¬ tanol).Analiza dla C23H26NC1 (M = 351,91).Obliczono: C 78,49%, H 7,44%, N 3,98%, Cl 10,07%.Otrzymano: C 78,48%, H 7,56%, N 3,91%, Cl 3,95%.Przyklad III. 7,38 g (0,02 mola) tozylanu l,l-dwufenylopropanolu-3 i 4,85 g (0,04 mola) ( + )-l-fenyloetyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml ab¬ solutnego alkoholu. Roztwór gotuje sie przez trzy godziny. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 100 ml chloro¬ formu i myje roztwór za pomoca 300 ml wody.Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml octanu etylu i ustawia wartosc pH na 2,. octanem etylu z kwasem solnym. Otrzymuje sie 4,9 g . chlorowodorku (+)-N-(2-benzhydryloetylo)- -N-(l-fenyloetylo)-aminy.Produkt po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu ma temperature topnienia 196—197°C.Skrecalnosc wlasciwa: [«]D20 = +33° (C = 2%, me¬ tanol).Analiza dla C23H26NC1 (M = 351,91).Obliczono: C 78,49%, H 7,44%, N 3,98%, Cl 10,07%.Otrzymano: C 78,31%, H 7,42%, N 3,96%, Cl 10,13%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych anty¬ pod N-(2-benzhydryloetylo)-N-(l-fenyloetyloj-amin i ich soli, znamienny tym, ze optycznie czynna «-fenyloetyloamine poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu 3,3-dwufenylopropyle- wego i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztal¬ ca sie w jego sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie tosylan 1,1-dwufenylopropano- lu-3 lub bromek 3,3-dwufenylopropylu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.