NO753246L

NO753246L -

Info

Publication number: NO753246L
Application number: NO753246A
Authority: NO
Inventors: K Harsanyi; D Korbonits; P Kiss; E Palosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-09-25
Filing date: 1975-09-24
Publication date: 1976-03-26
Also published as: NL7511183A; IL48120A0; ATA711175A; FR2285865B1; GB1464209A; AT337675B; BE833824A; PL107557B1; CS186749B2; FI752595A; PL108111B1; AU8495675A; YU239475A; SU837319A3; CH596139A5; AR211558A1; IL48120A; AU497358B2; CH609323A5; DK429075A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av N-(2-benzhydryl-ethyl)-N - (1 - f enyl-ethyl) -amin .

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av det kjente N-(2-benzhydry 1 -ethyl) -N-(1 -f enyl-ethyl) - amin og dets salter. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye (+)- og (-)-N-(2-benzhydry1-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin og deres salter.

N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(l-f enyl-ethyl)-amin anvendes under betegnelsen "Phendilin" til behandling av syke som lider av angina pectoris hhv. av mennesker som har overlevet et hjerteinfarkt, i stigende grad i praksis. Forbindelsen anvendes også preventivt for å forhindre utviklingen av denne sykdomsprosess. Den farmakologiske virkning av "Phendilin" finner sin forklaring delvis i at hjertemuskelens stoffveksel stimuleres, og delvis i at der inn-trer en forbedring i blodforsyningen til det ischaemiske område.

En fremgangsmåte for fremstilling av "Phendilin" er beskrevet i ungarsk patentskrift 150.534. Forbindelsen har et asymmetri-sentrum og foreligger derfor som racemat bestående av høyre- og venstre-dreiende optiske antipoder. Renfremstillingen av anti-podene med hensyn til deres adskillelse fra hverandre har betydning for biologiske undersøkelser. Den nærmestliggende og i og for seg kjente løsning på dette er racematspaltning av den racem-■" iske base ved hjelp av en optisk aktiv syre. "Phendilin" -basen . danner imidlertid ingen salter med carboxylsyrehe som ut gjør den - * vesentlige del av de optisk aktive syrer. Selv om problemet med racematspaltningen var løst, foreligger der imidlertid ingen mulighet for bestemmelse av den absolutte konfigurasjon.

Foreliggende oppfinnelse beror på den grunntanke at "Phendilin" oppbygges ved en syntese som ikke beror på assymetri-.sentret fra et eventuelt optisk aktivt a-fenyl-ethylamin med de-finert absolutt konfigurasjon. Ved utførelsen av foreliggende oppfinnelsestanke anvendes bare syntesetrinn som ikke innebærer noen fare for racematdannelse. Den ifølge det ovenfor nevnte tidligere patent beskyttede løsning ifølge hvilken man går. ut fra a-fenyl-ethylamin og danner den Schiffske base, er ikke egnet til dette på grunn av den prinsipielle mulighet for en tautomeri ved den Schiffske base.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin og dens salter og kjennetegnes ved at a) a-fenyl-ethylamin omsettes med reaksjonsdyktige estere av 3,3-difenylpropylalkohol, eller b) syreamidet av a-fenyl-ethylamin og. 3,3-difenylpropionsyre reduseres, eller

c) forbindelser med den generelle formel:

hvor X er halogen, reduseres, eller d) forbindelsen med formelen:

w ■

reduseres,

og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til et salt derav.<0>

Foreliggende fremgangsmåte muliggjør ikke bare fremstillingen av de optisk aktive isomerer, men er dessuten også en ny fremgangsmåte for den som racemat foreliggende sluttforbindelse. Ved foreliggende fremgangsmåte fåes ytterst rene produkter, og dette er av stor betydning for anvendelse ved utforskning av de biologiske muligheter. Således kan f.eks. merkede molekyler fremstilles.

Variant a) av foreliggende fremgangsmåte utføres hensikts-messig slik at der halogeneres med halogenider eller sulfonsyre-estere. Særlig egnet er 3,3-difenyl-propylbromid eller 3,3-difenyl-propan-1-ol-tosylat. Som oppløsningsmiddel kan anvendes hydrocarboner, ketoner, fortrinnsvis aceton, eller lavere alko-holer. Om nødvendig anvendes også syreakseptorer, f.eks. hydrogen-carbonater eller carbonater. Som reaksjonsmedium tjener fortrinnsvis toluen.

Reduksjonen ifølge fremgangsmåtevariant b) utføres fortrinnsvis med komplekse metallhydrider, i første rekke med lithiumaluminiumhydrid. Som reaksjonsmedium anvendes fortrinnsvis dioxan.

Som første skritt ved fremgangsmåtevariantene c) og d) kan N-(1-f enyl-ethyl)-(3-alanin-ethylesteren fremstilles ved addisjon

av ethylacrylat til a-fenyl-ethyl-amin. Addisjonen utføres ved 20 - 140°C uten oppløsningsmiddel, og produktet fraskilles ved des-tillasjon.

Denne (3 -aminosyreester behandles med Grignard-reagenset fenyl-magnesiumhalogenid, hvorved der dannes en tertiær alkohol med formelen:

Ved denne reaksjon anvendes Grignard-reagenset fortrinnsvis i over-skudd. Fra.den erholdte tertiære alkohol kan det ønskede propyl-aminderivat fåes ad to forskjellige veier.

For det første kan alaninderivatet med formel II dannes fra den tertiære alkohol (III) ved dehydratisering. Dehydratiseringen utføres fortrinnsvis med sterke konsentrerte mineralsyrer i eddik - syre som reaksjonsmedium.

For det annet kan der dannes et aminhydrohalogenid med den generelle formel I fra den tertiære alkohol (III) ved utbytning av hydroxylgruppen med et halogenatom. Denne fremgangsmåte utføres fortrinnsvis med et acetylhalogenid, fortrinnsvis kloridet, som halogensubstituerende forbindelse. Som oppløsningsmiddel kan hydrocarboner, f.eks. benzen, anvendes.

De ved de videre omsetninger av den tertiære alkohol erholdte mellomprodukter overføres ved reduksjon til det ønskede propylamin. Reduksjonen kan utføres som katalytisk hydrogener-ing, i første rekke med palladium-aktivkull som katalysator. For reduserende fjernelse av halogenet kan også anvendes metaller, i første rekke zinkstøv.

De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser

kan eventuelt overføres til deres salter. Dette gjelder såvel for den racemiske form som for de optisk aktive former.

(+)-, hhv. (-)-N-(2-bénzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-aminet kan omsettes med uorganiske eller organiske syrer til syre-addisjonssalter. For saltdannelse kan der f.eks. anvendes salt-syre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og organiske s.ulf onsyr er.. Saltdannelsen kan utføres på i og for seg kjent vis ved omsetning av aminet med en omtrent ekvimolar mengde av den tilsvarende syre i et egnet organisk oppløsningsmiddel.

De optisk aktive N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-aminer og deres salter har verdifulle farmakodynamiske egenskaper og kan anvendes såvel til behandling som til profylakse av .angina pectoris og andre hjertelidelser. De nevnte optisk aktive forbindelser kan anvendes i farmasien i form av preparater som inneholder virkestoffet og egnede inerte faste eller flytende bærere. Preparatene kan foreligge i fast form (f.eks. tabletter, kapsler,

•dragéer, stikkpiller) eller i flytende form (f.eks. oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner.). Som bærer kan anvendes f.eks. vann, polyalkylenglycoler, stivelse, magnesiumstearat , calciumcarbonat osv. Preparatene kan dessuten også inneholde hjelpestoffer

(f.eks. dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, puffere osv.)

og/eller andre farmasøytisk verdifulle forbindelser.

Fremstillingen av de farmasøytiske preparater skjer ved de i den farmasøytiske industri vanlige metoder.

Oversikt over fremgangsmåteforbindelsenes farmakologiske virkninger.

Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen vil bli belyst ved.de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

2,75 g (0,01 mol) 3,3-difenyl-propylbromid og 1,21 g (0,01 mol) 1-fenyl-ethyl-amin oppløses i 50 ml toluen. Oppløs-ningen kokes i en rundkolbe under tilbakeløp i 5 timer. OpplØs-ningsmidlet fjernes og residuet krystalliseres. Man får 2,5 g

(63,1%) N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin-hydrobromid

med smeltepunkt 208 - 210°C.

Analyse for C^H^NBr (M = 396,37)

Eksempel 2

4,5 9 (0,118. mol) lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 200 ml absolutt dioxan, og suspensjonen tilsettes i små porsjoner 6,59 g

(0,02 mol) N-(1-fenyl-ethyl)-3,3-difenyl-propionsyreamid. Reak-sjonsblandingen kokes i 6 timer og avkjøles så til 15 - 20°C.

Ved denne temperatur tilsettes dråpevis først 4,5 ml vann, derpå 4,5 ml 10%-ig natronlut og til slutt ytterligere 30 ml vann. Det uorganiske bunnfall ffasuges, og oppløsningen inndampes under ned-satt trykk. Residuet oppløses i 40 ml ethanol, og oppløsningens pH innstilles på 2 med saltsurt ethylacetat . Man får 5,89N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amino-hydroklorid, som efter omkrystallisasjon fra absolutt alkohol smelter ved 196 - 197<Q>C.

Analyse for C^H^NCl (M = 531,91)

Eksempel 3

44,26 g (0,2 mol) N - (1 -f enyl -ethyl) -(3 -a lanin - ethy les t er opp-løses i 100 ml vannfri ether. Denne oppløsning dryppes til den etheriske oppløsning av et Grignard-reagens fremstilt fra 125,6 g (0,8 mol) brombenzen og 19,2 g magnesiumspon. Der avkjøles under tilsetningen. Derpå kokes blandingen i 3 timer. Derefter tilsettes blandingen langsomt 300 ml 10%-ig ammoniumkloridoppløsning, ... og gjøres alkalisk med ammoniumhydroxyd. Etherfasen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med 3 x 250 ml kloroform. Ether-.; , fåsen forenes med kloroformen, og oppløsningen inndampes. Man får 1,1-difenyl-3-N-(1-fenylethyl)-aminopropan-1-ol. Produktet viser i IR-spektret ingen carbonylbånd.Inndampningsresten er egnet til videre opparbeidelse.

Eksempel 4

33,14 g (0,1 mol) av den i eksempel 3 erholdte aminoalkohol kokes i en blanding av 200 ml iseddik og 60 ml konsentrert salt-syre i 30 minutter. Oppløsningen inndampes i vakuum, fortynnes

med vann og gjøres derpå alkalisk med ammoniumhydroxydoppløsning. Ved ekstraksjon med ether fåes 1,1-difenyl-3-N-(1-fenyl-ethyl)-amino-propan-1. Produktet fåes i form av en olje som i IR-spektret ikke viser noe OH-bånd.

Eksempel 5

3,13 g (0,01 mol) i det i eksempel 4 fremstilte allylamin hydrogeneres i absolutt ethylalkohol inneholdende 0,5 g HC1 ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av palladium-aktivkull. Efter opptagelse av 30 ml (ca. 0,009 mol) hydrogen fil-treres katalysatoren fra og oppløsningen inndampes. Det gjenbliv-ende N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin-hydroklorid omkrystalliseres fra en alkohol-vannblanding.

Eksempel 6

7,33 g (0,02 mol) 1,1-difenyl-propan-3-ol-tosylat og 4,859(0,04 mol) (-)-1-fenyl-ethylamin oppløses i 50 ml absolutt alkohol. Oppløsningen kokes i 3 timer. Efter fjernelse av oppløsnings-midlet oppløses residuet i 100 ml kloroform, og oppløsningen vaskes med 300 ml vann. Den organiske fase tørres over natrium-sulfat og inndampes. Residuet oppløses i 40-ml ethylacetat og innstilles på pH 2 med saltsurt ethylacetat. 4,95 g (-)-N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin-hydroklorid fåes. Det fra absolutt alkohol omkrystalliserte produkt smelter ved 196 - 197°C.

Spesifikk dreining: [a]^° -33° (c = 2%, methanol).

Analyse for C H^NCL (M = 351,91)

Eksempel 7

7,33 g (0,02 mol) 1,l-difenyl-propan-3-ol-tosylat og 4,85 9- ■

(0,04 mol) (+)-1-fenyl-ethylamin oppløses i 50 ml absolutt alkohol. Oppløsningen kokes i 3 timer. Efter fjernelse av oppløsnings-midlet oppløses residuet i loo ml kloroform, og oppløsningen vaskes med 300 ml vann. Den organiske fase tørres over natrium-sulf at og inndampes. Residuet oppløses i 40 ml ethylacetat og innstilles på pH 2 med saltsurt ethylacetat. Man får 4,9 g ( + )-N-(2-benzhydry1-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin-hydroklorid. Produktet smelter efter omkrystallisasjon fra absolutt alkohol ved 196 - 197°C.

Spesifikk dreining: [aj^<0>= +33° (c = 2%, methanol)

Analyse for C^H^NCl (M = 351,91)

Eksempel 8

Man går frem som i eksempel 2 med den forskjell at der som utgangsmateriale anvendes 6,59 g (9,02 mol) ( + )-N-(1-f enyl-ethyl)-3,3-difenyl-propionsyreamid. Man får 5,8 9 ( + )-N-(2-benzhydry1 - ethyl)-N-(l-fenyl-ethyl)-amin-hydroklorid. Det fra absolutt alkohol omkrystalliserte produkt smelter ved 196 - 197°C.

Spesifikk dreining: [a]^° = +33° (c = 2%, methanol).

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

3,63 g (0,03 mol) (+)-l-fenyl-ethylamin oppløses i 100 ml aceton tørret over calciumklorid, og oppløsningen tilsettes 2,52 g (0,03 mol) natriumhydrogencarbonat. Til den erholdte suspensjon tilsettes under omrøring en oppløsning av 2,32 g (0,03 mol). 3,3-difenyl-propionsyreklorid i 25 ml vannfri aceton. Reaksjons-blandlngen omrøres ved 28°C i 30 minutter og helles så i 300 ml vann. I løpet av kort tid utskilles et krystallinsk bunnfall.

Dette avsuges, vaskes med 25 ml vann, tørres og omkrystalliseres

fra 50 ml cyclohexan. Man får 6,55 g (+)-N-(1-fenyl-ethyl)-3,3-difenyl-propionsyreamid som efter omkrystallisasjon fra cyclo-hexanon, smelter ved 99 - 103°C.

Spesifikk dreining: [a]^ = +39°

Analyse for C^H NO (M = 329,42)

Eksempel 9

Man går frem som beskrevet i eksempel 2 med den forskjell

at der som utgangsmateriale anvendes 6,59 g (0,02 mol) (-)-N-(l— fenyl-ethyl)-3,3-difenyl-propionsyreamid. Man får 5,89(-)-N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin-hydroklorid som efter omkrystallisasjon fra absolutt alkohol, smelter ved 196 - 197°C. Spesifikk dreining: [a]^° = -33° (c = 2%, methanol).

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

2,78 g (0,023 mol) (-)-1-fenyl-ethylamin oppløses i 100 ml aceton tørret over calciumklorid, og oppløsningen tilsettes 1,939(0,023 mol) natriumhydrogencarbonat. Den erholdte suspensjon til settes under omrøring dråpevis en oppløsning av 5,6 g (0,023 mol) 3,3-difenyl-propionsyreklorid i 20 ml vannfri aceton. Reaksjons- blandingen omrøres ved 28°C i en halv time og helles så i 300 ml vann. Et krystallinsk bunnfall utskilles og fraf iltreres, vaskes med 25 ml vann, tørres og omkrystalliseres fra 40 ml cyclohexan. Man får 5,00 g (-)-N^(1-fenyl-ethyl)-3,3-difenyl-propionsyreamid som smelter ved 99 - 103°C.

Analyse: C^<H>^<NO>(M = 329,42)

Spesifikk dreining: [cl]^0<=><->39°.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-(2-benzhydry1-ethyl)-N-(1-f enyl-ethyl) -amin og dets salter,' karakterisert ved at a) a-fenyl-ethylamin omsettes med en reaksjonsdyktig ester av 3,3-difenylpropylalkohol, eller b) syreamidet av a-fenyl-ethylamin og 3,3-difenylpropionsyre reduseres, eller c) en forbindelse med den generelle formel:

hvor X er halogen, reduseres,'eller d) forbindelsen med formelen:

reduseres, og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav lb), karakterisert ved at reduksjonen utføres med et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis med lithiumaluminiumhydrid, og at der som reaksjonsmedium anvendes dioxan.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (+)-N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(l-fenyl-ethyl)-amin og dets salter, karakterisert ved at ( + )-1-f enyl-ethylamin om settes med en reaksjonsdyktig ester av 3>3 -difenyl-ethylamin, fortrinnsvis med 1 ,1 -difenylpropan-3-ol-tosylat , eller ( + )-N-(l-fenyl-ethyl)-3j3 -difenyl-propionsyreamid reduseres, og at eventuelt det erholdte optisk aktive amin overføres til et syreaddi-sjonssalt, fortrinnsvis hydrogenkloridet.

4- Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (-)-N-(2-benzhydryl-ethyl)-N-(1-fenyl-ethyl)-amin og dets salter, karakterisert ved at (-)-1-fenyl-ethylamin omsettes med en reaksjonsdyktig ester av 3,3-difenyl-propylalkohol, fortrinnsvis med 1,1-difenyl-propan-3-ol-tosylat, eller at (-)-N-(1-fenyl-ethyl)-3,3-difenyl-propionsyreamid reduseres, og at eventuelt det erholdte optisk aktive amin overføres til et syre-addisjonssalt, fortrinnsvis hydrokloridet.

5- Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at reduksjonen utføres med et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis med lithiumaluminiumhydrid ... i dioxan.