KR100192531B1 - 광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산부가염 및 그것을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산부가염 및 그것을 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

다음 구조식으로 표시되는 광학적 활성 알라닌아닐리드의 산부가염.
(여기서 R1은 수소원자, 벤조일기 또는 톨루오일기; (R)로 표시된 탄소원자는 R-입체배치형 탄소원자를 의미한다.)과, 심부전증, 혈전증, 또는 허혈성심부전증 치료에 사용되는 이들을 함유하는 약학적 조성물.

Description

[발명의 명칭]
광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산부가염 및 그것을 함유하는 약학적조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 기술분야]
본 발명은 광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산 부가염에 관한 것이다.
더 상세하게는 본 발명은 다음 구조식으로 표시되는 광학적으로 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산 부가염에 관한 것이다 :
여기서, R1은 수소원자, 벤조일기 또는 톨루오일기이고; (R)로 표시되는 탄소원자는 R-입체배치형의 탄소원자이다.
[발명의 배경]
비대칭탄소원자를 가지고 있는 약리적 활성 화합물은 유효성분으로 라세미혼합체의 형태가 사용되어 왔으나 최근에는 부작용을 피하기 위하여, 약리적 활성화합물의 광학적 활성화합물이 유효성분으로 사용되고 있다.
[선행기술]
미국특허 제4,696,930호에는 다음과 같은 구조식으로 표시되는 치환된 아닐린 화합물이 개시되어 있다.
여기서 R1은 알킬렌'-NH2또는 알킬렌'-A이고; R2, R3및 R4는 각각 수소원자 또는 메틸기이고; A 및 A'는 각각 치환되지 않은 피리딜 또는 저급알킬이나 아릴으로 치환된 피리딜, 또는 피리미딜기이고; 알킬렌 및 알킬렌'는 각각 탄소원자 1-5개의 알킬치환체로 하나 또는 그 이상 선택 치환된 탄소원자 1-5개의 직쇄 알킬렌부분이고, 비대칭탄소원자가 있으면 그들의 거울성이성질체나 라세미혼합체이고; 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 이들은 부정맥치료제로 유용하다.
사실상, 본 발명의 화합물과 밀접한 관계가 있는 다음 구조식으로 표시되는 라세미-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜)프로필]프로판아미드가 실제로 개시되어 있다.
그러나 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물은 라세미체로 광학적 활성화합물이 아니다.
구조식(Ⅳ)의 유리형태의 광학적 순수 알라닌아닐리드 화합물은 유상(油相)의 물질이기때문에 광학적 순수화합물을 약학적조성물로 제제화하기는 매우 어렵다.
또한 그의 염산염은 높은 습윤성을 가지고 있어서 상기화합물에 포함되는 수분은 상기화합물이 방치되는 대기중의 수분에 따라 변화한다. 그리고 습도가 높은 대기중에서는 상기 화합물은 조해한다.
따라서 상기 화합물의 정량(net weight)은 대기에서 수분을 흡수하는 습윤성 때문에 달라지는 경향이 있다.
약학적 조성물은 희망하는 효과와 안전성을 얻기 위해서는 처방된 비율로 항상 일정한 양의 유효성분을 함유하여야 한다는 것을 고려해보면, 상기 화합물은 약학적조성물을 제조하는데 바람직한 것은 아니다.
좀더 연구와 실험을 해본결과, 우리는 이러한 문제점들이 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 사용함에 의해 완전히 해결된다는 것을 알았다.
즉 구조식(Ⅰ)의 화합물은 습윤성이 없기 때문에 따라서 대기중에 포함된 수분에 의해 영향을 받지 않고 항상 일정한 정량과 안전성을 갖고 있는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 목적은 약으로 유용한 구조식(Ⅰ)의 광학적 활성 알라닌 아닐리드 화합물의 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로 광학적 활성 알라닌 아닐리드 화합물을 함유하는 약학적조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른목적, 특징 및 이점들이 다음 발명의 설명에서 명확하게 될 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 부정맥, 혈전증, 또는 허혈성 심부전증의 치료약으로 유용한 광학적 활성 알라닌 아닐리드를 제공한다.
특히 본 발명은 습윤성과 같은 약학적 조성물 제조에 부적당한 성질을 갖지 않는 구조식(I)의 광학적 활성 알라닌아닐리드의 산 부가염에 관한 것이다.
즉 구조식(Ⅰ)의 광학적 활성 알라닌 아닐리드 화합물의 산부가염은 습윤성이 없기때문에 약 25~26℃, 상대습도 약 50%인 대기중에서도 안정하다. 따라서 산부가염은 대기중의 습도에 영향받지 않고 항상 일정한 정량을 가지므로, 산부가염을 함유하는 약학적 조성물은 조제하기도 쉽고 얻어진 약학적조성물은 고품질이 될 수 있다.
본발명의 구조식(Ⅰ)의 광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산부가염은 구조식(Ⅳ)의 라세미산염이나 그의 산 부가염과 같이 항부정맥작용, 트롬복산 A2합성억제작용, 및 혈소판응집억제작용을 나타내고 따라서 부정맥, 혈전증 또는 신부전증의 치료약으로 유용하다.
본발명의 구조식(Ⅰ)의 산부가염은 광학적활성 알라닌아닐리드 또는 라세미산염의 유리염기를 D-주석산, 디벤조일-D-주석산, 또는 이톨루오일-D-주석산과 같은 광학적 활성 주석산 유도체로 처리하고 그리고 필요하면 얻어진 조산 부가염(crude acid addition salt)을 통상의 방법에 따라 분별결정하여 제조할 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 화합물은 상기 미국특허 4,696,930호에 개시된 것과 비슷한 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들면 N-카르보에톡시프탈이미드를 알라닌과 반응시켜 2-프탈이미도프로피온산을 얻고, 이것을 예를 들면 산염화물 같은 반응기능기를 갖는 유도체를 만들어서 이 산염화물을 N-[3-(3-피리딜) 프로필]-2,6-디메틸아닐린과 반응시켜 2-프탈이미도-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필]-프로판아미드를 얻고 이것을 메틸아민과 같은 염기로 처리하여 구조식(Ⅳ)의 희망하는 목적물을 얻는다.
구조식(Ⅳ)의 상기 제법에서, 광학적활성 D-알라닌을 출발물질로 사용하면 희망하는 광학적 활성화합물이 고순도로 얻어질 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 산 부가염을 만들기 위해서 상기 제조화합물을 사용하면, 소망하는 산부가염은 매우 간단한 정제방법으로 조산부가염을 정제하여 얻을 수 있다.
본발명의 산부가염들중에서 구조식(Ⅱ)로 표시되는 (R)-2-아미노-N-(2, 6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필]-프로판아미드·D-주석산염이 가장 바람직하다.
여기서 (R) 로 표시된 탄소원자는 상기에서와 같은 의미를 가지고 있다.
본발명의 구조식(Ⅰ)의 산부가염이 환자의 치료에 사용될 때, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제 및 주사제와 같이 본화합물을 유효성분으로 함유하는 어떠한 약학적조성물로도 제형화 할 수 있고, 또한 경구 또는 비경구적으로 투여될 수도 있다.
이들 약학적조성물은 통상의 제제방법으로 제형화할 수 있다.
본 화합물의 용량은 성별, 나이, 환자의 체중, 병의 종류 및 정도에 따라 결정되는데 어른경구투여시 1 일 1 ~ 1000㎎이고 어른 비경구투여시 1일 0.1 ~ 100㎎이다.
본발명은 다음의 실시예들과 비교실시예들에 의해 더 자세히 설명된다.
얻어지는 물질의 융점은 보정되지 않는다.
목적물의 광학적순도는 키랄 HPLC [컬럼 : SUMICHIRAL OA-4600 (스미모토 화학 주식회사) 5㎛, 4㎜ i.d. x 25㎝; 용리제 : n-헥산 : 디클로에탄 : 에탄올 = 80:15:5; 유출속도 : 1.0㎖/분; 검출 : UV 260㎚]에 의해 계산되었다.
시료는 크로마토그라피하기 전에 아세테이트로 유도하기 위해 아세트산무수물로 처리하였다.
[참고실시예 1]
(R)-2-프탈이미도 프로피온산
D-알라닌 50g을 물 500㎖에 녹인 용액에 트리에틸아민 78㎖을 가하고 얼음으로 식히면서 여기세 N-카르브에톡시프탈이미드 123g을 조금씩 가한후 혼합물을 30분동안 저어주었다.
침전물을 여과해버리고 6N-염산을 가지고 pH 1~2로 산성화하고, 5℃로 식히면 결정이 침전했다.
이 결정을 여과하여 모아 100㎖씩의 물로 2번 세척하고 40℃에서 감압 건조하면 (R)-2-프탈이미도 프로피온산의 하얀결정이 93g 얻어졌다.
수율 : 77%
융점 : 148~149℃
고유광회전도 := +26.8° (c=1.044, 메탄올)
[참고실시예 2 ]
(R)-2-프탈이미도-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판아미드 염산염
(R)-2-프탈이미도 프로피온산 10g을 티오닐클로라이드 10㎖에 현탁시킨 현탁액에 건조 디메틸포름아미드 1.8㎖을 가하고 그 혼합물을 실온에서 5 시간동안 저어주었다.
용매를 진공에서 증발시키고 잔사에 건조 디클로로에탄을 가하고 그 혼합물 그 혼합물을 진공에서 농축했다. 이 과정을 두번 반복하여 여분의 티오닐클로라이드를 완전히 제거하여 산염화물을 얻었다.
얻어진 산염화물을 건조 디클로로에탄 50㎖에 녹이고, 여기에 건조디클로로에탄 5㎖에 N-[3-(3-피리딜) 프로필]-2,6-디메틸아닐린 9.97g을 녹인 용액을 온도를 3-5℃로 유지하면서 방울방울 떨어뜨린 후 이 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다.
침전은 여과하여 50㎖씩의 건조디클로로에탄으로 2번 세척하고 여액을 진공에서 농축하면 (R)-2-프탈이미도-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 염산염이 무정형 가루로 22.6g 얻어졌다.
광학 순도 : 98% ee
IR(KBr) : νco 1715, 1660 cm-¹
[참고실시예 3]
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필]
프로판 아미드
참고실시예 2에서 얻어진 (R)-2-프탈이미도-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 염산염 22.6g을 메탄올 113㎖에 녹인 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 82㎖을 가하고, 밤새 저어주었다.
용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 2N-HCI 100㎖에 녹이고 이용액을 70㎖씩의 메틸렌클로라이드로 2번 세척했다. 수층을 증탄산나트륨으로 pH=8 까지 중화하고 용액을 70㎖씩의 메틸렌클로라이드로 3번 추출했다.
유기층을 물로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 8.4g을 얻었다.
광학 순도 : 98%
IR (neat) : νco 1650 cm-¹
[실시예 1]
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 D-주석산염
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 8.4g과 D-주석산 32g을 3% 에탄올 수용액 33.5㎖에 녹인 후 순수시료를 용액에 조금넣어 심고 실온에서 밤새 두었다.
침전되는 결정을 여과하여 모으고, 60℃에서 감압건조하면 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 D-주석산염이 하얀결정으로 8.2g 얻어졌다.
[실시예 2]
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 디벤조일 D-주석산염
(RS)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 10g 와 디벤조일 D-주석산 11.5g의 혼합물을 에탄올 100㎖에 녹이고 순수시료를 이 용액에 조금 넣어심고 60℃에서 밤새 두었다.
침전되는 결정을 여과하여 모은후 건조하여 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 디벤조일 D-주석산염 9.92g을 얻었다.
(수율 : 46.1%; 광학 순도 : 92.6% ee)
결정을 클로로포름 100㎖와 에탄올 200㎖ 혼합용액에 녹인후 가열환류시켜 클로로포름을 완전히 제거하였다.
에탄올을 잔사혼합물에 가하여 약 200㎖의 에탄올용액을 만들고 용액을 60℃에서 밤새 두었다. 침전되는 결정을 여과하여 모은 후 건조시켜 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 디벤조일 D-주석산염 8.18g을 얻었다.
[실시예 3]
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 D-주석산염
중탄산나트륨 포화수용액 50㎖를 실시예 2에서 얻은 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 디벤조일 D-주석산염 (광학순도 : 100% ee) 8.18g에 가하고 혼합물을 50㎖, 20㎖및 20㎖씩의 메틸렌클로라이드로 3번 추출했다.
유기층을 포화중탄산나트륨 수용액과 물을 가지고 연속적으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다.
용매를 진공에서 증발시켜 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 3.90g을 얻었다.
상기에서 얻어진 유리아민 3.90g과 D-주석산 1.86g의 혼합물을 3% 에탄올 수용액 15㎖에 녹인후 순수시료를 용액에 조금 넣어심고 실온에서 밤새두었다.
침전되는 결정을 여과하여 모아 건조시켜 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 D-주석산염 5.84g을 얻었다.
얻어진 물질의 융점 및 광회전도는 실시예 1에서 제조된 화합물의 융점 및 광회전도와 꼭 같았다.
[실시예 4]
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 디-p-톨루오일 D-주석산염
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 500㎎과 디-p-톨루오일 D-주석산 620㎎의 혼합물을 이소프로판을 5㎖에 녹이고 이 용액에 순수시료를 조금 넣어심고 실온에서 밤새두었다.
침전되는 결정을 여과하여 모은후 60℃에서 건조하여 (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 디-p-톨루오일 D-주석산염의 하얀결정 608mg을 얻었다.
[참고실시예 4]
습윤도 결정 시험
(R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드 염산염 (이후 R-형 화합물의 염산염이라고 함)의 습윤도; (R)-2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-N-[3-(3-피리딜) 프로필] 프로판 아미드의 D-주석산염, 디벤조일 D-주석산염 및 디-p-톨루오일 D-주석산염 (이후 각각 R-형 화합물의 D-주석산염, R-형 화합물의 디벤조일 D-주석산염 및 R형 화합물의 디-p-톨루오일 D-주석산염 이라고 함) 을 아래와 같이 측정하였다.
각 시료를 직경 약 2.7-3.0cm의 저울접시에 약 0.1g 또는 0.2g 씩 달았다.
시료들을 포화질산칼슘수용액을 함유하고 25~26℃에서 상대습도 51%인 항습기안에 방치하였다.
방치한 각 시료의 무게의 변화를 측정하여 각 시료의 습윤도를 아래식에 따라 측정하였다.
R-형 화합물의 염산염(시료 A)의 습윤도와 비교한 R-형 화합물의 D-주석산염(시료B) 및 R 형 화합물의 디벤조일 D-주석산염 (시료 C)및 R형 화합물의 디-p-톨루오일 D-주석산염(시료 D)의 습윤도.

Claims (5)

  1. 구조식(Ⅰ)로 표시되는 것을 특징으로 하는 광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산부가염 :
    여기서, R¹은 수소원자, 벤조일기 또는 톨로오일기이고;
    (R)로 표시되는 탄소원자는 R-입체배치형의 탄소원자를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅱ)로 표시되는 것을 특징으로 하는 광학적 활성 알라닌아닐리드 화합물의 산부가염.
    여기서 (R)로 표시된 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖고 있다.
  3. 제1항에서와 같은 구조식을 갖는 광학적 활성 알라닌아닐리드화합물의 유효량을 함유하고 포유동물의 부정맥, 혈전증 또는 허혈성 심부전증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 알라닌아닐리드 화합물이 제1항에서와 같은 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 알라닌아닐리드 화합물이 제2항에서와 같은 구조식을 갖는 것을 특징으로 약학적 조성물.
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