NO178621B - Syreaddisjonssalter av optisk aktive alaninanilidforbindelser og farmasöytiske blandinger som inneholder dem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et syreaddisjonssalt av en optisk aktiv alaninanilidforbindelse.

Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse et syreaddisjonssalt av en optisk aktiv alaninanilidforbindelse representert ved formelen:

hvor R<1> er et hydrogenatom, en benzoylgruppe eller en toluoylgruppe; og karbonatomet merket med (R) betyr et karbonatom i form av R-konfigurasjonen.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

En farmakologisk aktiv forbindelse med et asymmetrisk karbonatom er blitt anvendt i form av en racemisk blanding som aktiv bestanddel, men i den senere tid anvendes en optisk aktiv forbindelse av den farmakologisk aktive forbindelse som aktiv bestanddel for å unngå bivirkninger.

TEKNIKKENS STAND

US patent nr. 4.696.930 beskriver substituerte anilin-forbindelser representert ved formelen:

hvor Ri er alkylen'-NH2 eller alkylen'-A'; R2, R3 og R4 er uavhengig et hydrogenatom eller en metylgruppe; A og A' er uavhengig et usubstituert eller et lavere alkyl eller et arylsubstituert pyridinyl eller en pyrimidinylgruppe; alkylen og alkylen' er uavhengig en rett kjede av alkylendeler med 1-5 karbonatomer som eventuelt er substituert med en eller flere alkylsubstituenter med 1-5 karbonatomer, eller når et asymmetrisk karbonatom er tilstede, en enantiomer derav eller en racemisk blanding derav; eller farmasøytiske salter derav, hvilke forbindelser er nyttige som arythmiske midler.

I virkeligheten beskrives racemisk-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-pyridyl)propyl]propanamid som er nært beslektet med forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, og som representeres ved formelen:

er beskrevet. Imidlertid er forbindelsen med formel (IV) ovenfor et racemat, ikke en optisk aktiv forbindelse.

En optisk ren forbindelse av en alaninanilidforbindelse i fri form med formel (IV) er en oljeaktiv substans, derfor er det vanskelig å formulere en optisk ren forbindelse til et farmasøytisk preparat.

Videre er et saltsyresalt derav sterkt hydroskopisk, og vannet som finnes i nevnte forbindelse varierer avhengig av fuktigheten i atmosfæren, hvor forbindelsen oppbevares. I en atmosfære med høy fuktighet flyter forbindelsen bort. Følgelig har en nettovekt av nevnte forbindelse en tendens til å variere på grunn av dens hygroskopiske egenskap å absorbere fuktighet fra luften. Idet man tar i betraktning at et farmasøytisk preparat alltid må inneholde en aktiv bestanddel i et foreskrevet forhold for å oppnå den ventede effekt og sikkerhet, er nevnte forbindelse ikke nødvendigvis velegnet for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Etter utstrakt forskning og eksperimentering har vi funnet at slike problemer ble helt løst ved å anvende forbindelsen med formel (I) ovenfor. Forbindelsen med formel (I) er nemlig ikke-hygroskopisk, og har således en konstant nettovekt og stabilitet uten å påvirkes av fuktigheten i luften.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

En hensikt ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe et syreaddisjonssalt av en optisk aktiv alaninanilidforbindelse med formel (I) som er nyttig i medisiner.

En ytterligere hensikt i foreliggende oppfinnelse er å frembringe et farmasøytisk preparat som inneholder en optisk aktiv alaninanilidforbindelse som aktiv bestanddel.

Andre hensikter, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil være åpenbare av følgende beskrivelse av oppfinnelsen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse frembringer en optisk aktiv alaninanilidforbindelse som er nyttig i medisin for behandling av arythmia, trombose eller iskemiske hjertesykdommer. Spesifikt vedrører foreliggende oppfinnelse syreaddisjonssalter av den optisk aktive alaninanilidforbindelse med formel (I) som ikke har noen upraktiske egenskaper såsom hydroskopiske egenskaper ved fremstillingen av farmasøytiske preparater.

Et syreaddisjonssalt av den optisk aktive alaninanilidforbindelse med formel (I) er nemlig ikke hygroskopisk og er stabil i en atmosfære som har ca. 50% relativ fuktighet ved ca. 25-26°C.

Følgelig har syreaddisjonssaltene alltid konstant nettovekt uten å påvirkes av fuktighet i luften, og farmasøytiske preparater som inneholder syreaddisjonssaltet, kan lett fremstilles, og de erholdte farmasøytiske preparater vil være av høy kvalitet.

Syreaddisjonssaltene av de optisk aktive alaninanilidfor-bindelser med formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, utøver anti-arythmiske aktiviteter, tromboxan A2-syntease-hemmende aktiviteter og blodplateaggresjonshemmende aktiviteter på samme måte som et racemat med formel (IV) eller et syreaddisjonsalt derav, og de er således nyttige som medisiner ved behandling av arythmia, trombose og iskemiske hj ertesykdommer.

Syreaddisjonssaltene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å behandle et fritt amin av

en optiske aktiv alaninanilidforbindelse eller et racemat med optisk aktive vinsyrederivater, såsom D-vinsyre, dibensoyl-D-vinsyre, eller ditoluol-D-vinsyre, og deretter hvis nødvendig ved fraksjonell krystallisering av nevnte ubehandlede

syreaddisjonssalt i henhold til normal praksis.

Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i det tidligere nevnte US patent 4.696.930. For eksempel omsettes N-karboetoksyftalimid med alanin for å erholde 2-ftalimidopropionsyre, og reaksjonsproduktet omdannes til et reaktivt funksjonelt derivat derav, såsom et syreklorid, og syrekloridet omsettes med N-[3-(3-pyridyl)-propyl]-2,6-dimetylanilin for å erholde 2-ftalimido-N-(2,6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]-propanamid, og deretter behandles produktet med en base, såsom etylamin, for å fremstille et ønsket produkt med formel (IV).

Ved fremstillingen av forbindelsen med (IV) som er beskrevet ovenfor, kan, hvis det optisk aktive D-alanin anvendes som utgangsmateriale, en ønsket optisk aktiv forbindelse erholdes med høy renhet. Hvis den fremstilte forbindelse anvendes som utgangsmateriale for å fremstille syreaddisjonssaltene med formel (I), kan et ønsket syreaddisjonssalt renses fra det erholdte ubehandlede syreaddisjonssalt ved en meget enkel renseprosess.

Blant foreliggende syreaddisjonssalter er (R)-2-amino-N-(2,6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]-propanamid D-tartrat representert ved formelen (II):

hvor karbonatomet merket med (R) har den samme betydning som beskrevet ovenfor, ytterst gunstig.

Når syreaddisjonssaltene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i behandlingen av en pasient, kan ethvert farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen som aktiv bestanddel, såsom tabletter, kapsler, pulvere, granuler, siruper og injiserbare preparater, formuleres og administreres oralt eller parenteralt. Disse farmasøytiske preparater kan formuleres i henhold til konvensjonelle formu-leringsmetoder.

Doseringen av forbindelsen kan bestemmes i henhold til kjønn, alder og kroppsvekt hos pasienten, arten og graden av sykdom-men, og kan være 1-1000 mg pr. dag ved oral administrasjon til en voksen person, og 0,1-100 mg pr. dag ved parenteral administrasjon til en voksen person.

Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere i mer detalj ved hjelp av følgende eksempler og referanseeksempler. Smeltepunktene for de erholdte produkter ble ikke korrigert. Produktenes optiske renhet ble fastslått ved kiral HPLC [kolonne: SUMICHIRAL OA-4600 (Sumitomo Chemical Co., Ltd.) 5 fim, 4 mm i.d. x 25 cm; Eluent: n-hexan : dikloretan : etanol = 80:15:5; strømningshastighet: 1.0 ml/min; Deteksjon: UV 260 nm]. Prøvene ble behandlet med eddiksyreanhydrid for å erholde acetatene derav før kromato-grafering.

Referanseeksempel 1

( R)- 2- Ftalimidopropionsvre

Til en oppløsning av 50 g D-alanin i 500 ml vann ble det tilsatt 78 ml trietylamin, og 123 g N-karbetoksyftalimid ble tilsatt blandingen i små porsjoner under iskjøling, og blandingen ble omrørt i de følgende 3 0 minutter. Utfelt materia-le ble filtrert av, og filtratet ble surgjort til pH 1-2 med 6N-saltsyre og avkjølt til 5°C for å utfelle krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket to ganger med 100 ml vann og tørket ved 40°C under redusert trykk, hvilket ga 93 g (R)-2-ftalimidopropionsyre som hvite krystaller.

Referanseeksempel 2

( R)- 2- Ftalimido- N-( 2, 6- dimetylfenyl- N- T3-( 3- pyridvl) propyl1 - propanamid- hvdroklorid

Til en suspensjon av 10 g av (R)-2-ftalimidoproionisk syre i 10 ml tionylklorid ble det tilsatt 1.8 ml tørt dimetylform-amid, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble innblandet i vakuum, og 50 ml tørt dikloretan ble tilsatt til residuet, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Den samme fremgangsmåte ble gjentatt to ganger for å fjerne overskuddet av tionylklorid fullstendig og for å oppnå et syreklorid.

Det erholdte syreklorid ble oppløst i 50 ml tørt dikloretan, og en oppløsning av 9.97 g N-[3-(3-pyridyl)propyl]-2.6-dimet-ylanilin i 5 ml tørt dikloretan ble tilsatt dråpevis til oppløsningen, idet man holdt temperaturen i oppløsningen ved 3-5°C, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved værelsestemperatur over natten.

Felningen ble filtrert av og vasket to ganger med 50 ml tørt dikloretan, filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga 22,6 g (R)-2-ftalimid-N-(2.6-dimetylfenyl)-N[3-(3-pyridyl)-propyl] propanamidhydroklorid som en amorft pulver.

Optisk renhet: 98% ee

IR (KBr) : vco 1715, 1660 cm-<1>

Referanseeksempel 3

( R)- 2- Amino- N-( 2. 6- dimetvlfenvl- N- f3-( 3- Pvridvl) propvll pro<p>anamid

Til en oppløsning av 22,6 g (R)-2-ftalimido-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamidhydroklorid erholdt i referanseeksempel 2 i 113 ml metanol ble det tilsatt 82 ml 40% metylaminmetanoloppløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i 100 ml 2N-saltsyre, og løsningen ble vasket to ganger med 70 ml metylenklorid. Det vandige sjikt ble nøytralisert til pH 8 med natriumbikarbonat, og løsningen ble ekstrahert 3 ganger med 70 ml metylenklorid.

Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet i vakuum hvilket ga 8,4 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamid.

Eksempel 1

( R)- 2- Amino- N-( 2. 6- dimetylfenyl)- N- T3- pvridvl) propvllpropan-amid D- tartrat

En blanding av 8,4 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamid og 3,2 g D-vinsyre ble oppløst i 33,5 ml 3% vandig etanol, og en autentisk prøve ble innkimet, og oppløsningen fikk stå over natten ved værelsestemperatur.

De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk ved 60°C hvilket ga 8,2 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamid D tartrat som hvite krystaller.

Eksempel 2

( R) - 2- Amino- N- ( 2 . 6- dimetylf enyl) - N- \ 3 - Opyridyl) propvll pro-panamid- dibezovl- D- tartrat

En blanding av 10 g (RS)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-pyridyl)propyl]propanamid og 11,5 g dibenzyol-D-vinsyre ble oppløst i 100 ml etanol, og en autentisk prøve ble innkimet og løsningen fikk stå over natten ved 60°C. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 9,92 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)-propyl]propanamid-dibenzoyl-D-tartrat.

(Utbytte: 46,1%; optisk renhet: 92,6% ee)

Krystallene ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av 100 ml kloroform og 200 ml etanol, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp for å fjerne kloroformen fullstendig. Etanol ble tilsatt til den gjenværende blanding for å få en etanolløs-ning på ca. 200 ml i volum, og løsningen fikk stå over natten ved 60°C. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 8,18 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamid-dibenzoyl-D-tartrat.

Eksempel 3

( R)- 2- Amino- N-( 2. 6- dimetvlfenyl)- N-[ 3 -( 3- pyridvl) propyl 1 pro-panamid D- tartrat

En mettet vandig natriumbikarbonatløsning på 50 ml ble tilsatt til 8,18 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamid dibenzoyl D-tartrat (optisk renhet: 100% ee) erholdt i eksempel 2, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 50 ml, 2 0 ml og 20 ml metylklorid.

Det organiske sjikt ble vasket etter hverandre med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og ga 3,90 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)-propyl]propanamid.

En blanding av 3,90 g av det frie amin erholdt ovenfor og 1,86 g D-vinsyre ble oppløst i 15 ml 3% vandig etanol, og en autenstisk prøve ble innkimet i løsningen, og løsningen fikk stå over natten ved værelsestemperatur.

De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket hvilket ga 5,84 g (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3 -(3 - pyridyl)propyl]propanamid D-tartrat. Smeltepunktet og den optiske rotasjon for produktet var identisk med verdiene for forbindelsen fremstilt i eksempel 1.

Eksempel 4

( R) - 2- Amino- N-( 2. 6- dimetylfenyl)- N- T3- pyridvl) propyllpropan-amid- di- p- t oluovl- D- t art rat

En blanding av 500 mg (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3 - pyridyl)propyl]propanamid og 620 mg di-p-toluoyl-D-vinsyre ble oppløst i 5 ml isopropanol, og en autentisk prøve ble innsådd i oppløsningen, og løsningen fikk stå over natten ved værelsestemperatur. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved 50°C hvilket ga 608 mg (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl] propanamid-di-p-toluoyl-D-tartrat som hvite krystaller.

Referanseeksempel 4

Bestemmelse av hy<g>roskopisitet

Hygroskopisiteten av (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl]propanamid-hydroklorid (heretter omtalt som hydrokloridet av forbindelsen i R-form); D-tartratet, dibenzoyl-D-tartratet og di-p-toluoyl-D-tartratet av (R)-2-amino-N-(2.6-dimetylfenyl)-N-[3-pyridyl)-propyl]propanamid (heretter omtalt som D-tartratet av forbindelsen i R-form, dibenzoyl-D-tartratet av R-formforbindelsen, og di-p-toluoyl-D-tartratet av R-formforbindelsen respektivt, ble bestemt som følger.

Hver prøve ble oppveid til ca. 0,1 g eller 0,2 g i en veie-skål med en diameter på ca. 2,5-3,0 cm.

Prøvene fikk stå i et konstant fuktighetspar som inneholdt en mettet vandig kalsiumnitratløsning og hadde 51% relativ fuktighet ved ca. 25-26°C.

En forandring i vekten av hver prøve ved henstand ble målt, og hygroskopisiteten for hver prøve ble bestemt i henhold til følgende ligning.

Vl1: Vekten av en tom vektstål (g)

W2: Vekten av vektskålen med en prøve før henstand (g) W3: Vekten av vektskålen med en prøve etter henstand (g)

Hygroskopisiteten (%) i D-tartratet av R-formforbindelsen (prøve B) og dibenzoyl-D-tartratet av R-formforbindelsen (prøve C) og di-p-toluoyl-D-tartratet av R-formforbindelsen (prøve D) sammenlignet med hydrokloridet av R-formforbindelsen (prøve A).

Claims (5)

1. Syreaddisjonssalt av optisk aktive alaninanilidforbind-elser - karakterisert ved formel (I): hvor R<1> er et hydrogenatom, en benzoylgruppe eller en toluoylgruppe; og karbonatomet merket med (R) betyr et karbonatom i R-konfigurasjonsformen.

2. Syreaddisjonssalt av optisk aktive alaninanilidforbind-elser ifølge krav 1, karakterisert ved formelen (II): hvor karbonatomet merket (R) har den samme betydning som angitt ovenfor.

3. Farmasøytisk preparat for behandling av arythmia, trombose eller iskemiske hjertesykdommer i et pattedyr, karakterisert ved at preparatet inneholder en effektiv dose av den optisk aktive alaninanilidforbindelse som tilsvarer formelen angitt i krav 1.

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at alaninanilidforbindel-sen tilsvarer formelen angitt i krav 1.

5. Faramasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at alaninanilidforbindel-sen tilsvarer formelen angitt i krav 2.