JPH01203373A - チアゾリジン‐４‐カルボン酸の誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

チアゾリジン‐４‐カルボン酸の誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする医薬組成物

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JPH01203373A
JPH01203373A JP63323214A JP32321488A JPH01203373A JP H01203373 A JPH01203373 A JP H01203373A JP 63323214 A JP63323214 A JP 63323214A JP 32321488 A JP32321488 A JP 32321488A JP H01203373 A JPH01203373 A JP H01203373A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチアシソジン−４−カルボン酸のＮ−アシル誘
導体、更に特に２位で置換され、随意にカルボキシル基
で置換されたドアシル−チアゾリジン−４−カルボン酸
の誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基との対応
する塩に関するものである。
本発明はまたかかる化合物の製造方法および製薬分野に
おける該化合物の使用に関するものである。
医薬としての活性を有する、２位で置換された若干のチ
アゾリジン−４−カルボン酸誘導体は知られている。
これらのうち、チアゾリジン環の２位にアルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基又はベンジル基が存在し抗腫瘍活
性を有する化合物がカケンケミカルコンバニ−（Ｋａｋ
ｅｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）の特開昭５７−１２
８．６２５号公報（ケミカルアブストラクト、９Ｌ：２
０３２３　ｌｂ）に記載されており、２位にｎ−ウンデ
シル基又はベンジル基が存在し静菌および静翼菌活性を
有する化合物がコルマーラボラトリーズインコーホレー
テッド（Ｋｏｌｍａｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉ
ｎｃ、）の西独国特許出願第２．２０８．５５３号明細
書（ケミカルアブストラクト、　８０　：　３５２９ｓ
）に記載されている。
上記化合物は４位に遊離のまたは造塩（ｓａｌｉｆｉｅ
ｄ）のカルボキシル基を有する。
本発明の目的は、次式 〔式中の Ｙは水素原子またはメチル基、 Ｙが水素原子を表わす場合には、 Ｒは−（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル、−１
〜（４−イソブチルフェニル）−エチル、−１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−エチル、−５−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２ヒドロキシフエニル、 −２−（３−１−リフルオロメチル−フェニルアミノ）
−フェニＪし、 −（ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−１８−インデン−３−
イル−メチル、 −１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−ＩＨ−インドルー３−イル−メチル、−１−（
３−ヘンシイルーフェニル）−エチル、−２−（２，６
−’；クロロフェニルアミノ）−ベンジルまたは −１−（４−（２−チエニル−カルボニル）−フェニル
）−エチル基を示し、 Ｙがメチル基を示す場合には、 Ｒは−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基
を示し、 Ｒ５はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、アミ
ノ基、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−
若しくはジ−アルキルアミノ基、次式 （但しＲ６は水素原子、 Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基、Ｓ１１基またはＳＣＨ
３基で随意に置換されたＣＩ””Ｃａのアルキル基、ま
たは随意に１個若しくは２個の水酸基で置換されるフェ
ニル基、 ｎは０．１または２の整数を示し、 またｎがＯの場合にはＲ２とＲ３は一緒に−（ＣＨｚ）
ｓ−若しくは−ＣＨｌ−５−ＣＨ２−基を形成すること
ができ、 Ｒ４はヒドロキシ基、Ｃ８〜Ｃ６のアルコキシ基若しく
は次式 （上式中Ｒ，，Ｒ３およびｎは上記のものと同じものを
示す）で表わされるアミノ酸の残基を示す）で表わされ
るアミノ酸の残基、Ｒ２は１６個までの炭素原子を有す
る飽和若しくは不飽和の脂肪族モノカルボン酸のアシル
基、芳香族若しくはアリール脂肪酸のアシル基、または
窒素、酸素若しくは硫黄から成る群から選ばれた１個ま
たは２個のへテロ原子を有する５員環若しくは６員環の
複素環式モノカルボン酸のアシル基または１２個までの
炭素原子を有する脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸の
アシル基 を示す）で表わされることを特徴とする化合物およびそ
の製薬上許容し得る酸または塩基との塩にある。
ｈは次のカルボン酸 ａ）酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ペンタン酸
、ヘキサン酸、タートブチル酢酸、オクタン酸、デカン
酸、ラウリン酸、乳酸、パルミチル酸、チオ乳酸、ビ）
マル酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、グリセリン酸
、２−フェニルプロピオン酸、安息香酸、３，５−ジメ
チル安息香酸、桂皮酸、ソルビン酸、２−または４−ヒ
ドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、５−ブロモ
−アセチルサリチル酸、２．５−ジヒドロキシ安息香酸
、４−メトキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、β−メ
ルカプト−プロピオン酸、４−アセトキシ−安息香酸お
よび４−アセトアミド−安息香酸からなる群から選ばれ
た製薬上許容し得るモノカルボン酸、 ｂ）遊離カルボキシル基が製薬上許容し得る有機または
無機塩基により随意に造塩される酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、フタル酸およびヒドロキシフタル酸
からなる群から選ばれた製薬上許容し得るジカルボン酸
、またはｃ）　　２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジ
ンカルボン酸および４−ピリジンカルボン酸からなる群
から選ばれた製薬上許容し得る複素環式酸、のアシル基
であるのが好ましい。
式Ｉの化合物は、解熱作用、抗炎症作用、粘液溶解作用
および鎮痛作用を有し、更に該化合物はオキシダント基
の過剰生成により生ずる病変および虚血性の治療に有効
である。
弐Ｉの化合物は次式 （式中のＲ，Ｒ，およびＹは式Ｉにつき既に記載したも
のと同じものを示す）で表わされる対応するチアソリジ
ン−４−カルボン酸誘導体の、ザンボン・ソチェタ・ベ
ル・アチオニの欧州特許出願公開ＵＰ−Ａ−０２５４３
５４号に記載されているアシル化により製造することが
できる。
アシル化工程は式■の化合物を不活性有機溶媒中で適当
なアシル化剤で、随意に無機塩基、例えば炭酸若しくは
重炭酸のアルカリ塩または有機塩基、例えば、トリエチ
ルアミンを存在させて処理することにより行われる。
適当なアシル化剤を例示すると、カルボン酸およびアシ
ル反応性誘導体例えばアシルハライドおよび無水物があ
る。適当な溶媒を例示すると塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、１．２−ジクロロエタン、酢
酸エチル、１．４−ジオキサンがある。
別法として、式■においてＲ１が−Ｎ（Ｒｓ）−（ＣＬ
）、。
−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯＲ４を示す化合物を製造する場合
には、式■においてＲ＝ＯＨである対応する化合物につ
いてアシル化を行うことができる。
次いで、このようにして得たＮ−アシル化化合物（１−
Ｒ１＝ＯＨ）を次式： ％式％（［） （式中のＲＩ　Ｒ４，Ｒ５およびｎは上述のものと同一
のものを示す）で表わされるアミノ酸またはジペプチド
と縮合させる。
この縮合はペプチド化学において既知の技術によって、
例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールのような適当な縮合剤の存
在下に行う。
弐■の化合物はアミノ酸またはそのエステル（Ｒ，＝Ｏ
Ｂ基、アルコキシ基）またはジペプチド（Ｒ４＝　−Ｎ
　（Ｒ５）　−（ＣＪ）　、１−ＣＩｌ　（Ｒ３）　−
ＣＯＯＨ）であり、この化合物は既知であるか、あるい
は既知方法、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド
およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に適
当に保護されている２個のアミノ酸を縮合させることに
より容易に製造することができる。
式■の化合物は、上述の欧州特許出願公開第０２５４３
５４号に記載されているように、次式：％式％（） で表わされる化合物とシスティンとを反応させることに
より製造することができる。
弐■のカルボニル化合物は既知化合物であるか、あるい
は弐■のカルボニル化合物はＹ＝Ｈである場合には次式
： ％式％（） で表わされる対応するカルボン酸を従来方法によって還
元することにより、または次式：％式％（） で表わされる対応するアルコールを酸化することにより
容易に製造することができる。
弐■のカルボン酸は解熱活性、消炎活性および鎮静活性
を有する医薬として有効な既知化合物である。
これらの化合物は次の一般名で知られている：イブプロ
フェン（Ｒ＝１−（４−イソブチルフェニル）−エチル
）〕、 ナプロキセン（Ｒ＝１−（ｓ）−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−エチル〕、 ジフルニサル［Ｒ＝５−（２，４−ジフルオロフェニル
）−２−ヒドロキシ−フェニル］、 フルフェナム酸（Ｒ−２−（３−）リフルオロメチルフ
ェニルアミノ）−フェニル〕、 スリンダク（Ｒ＝（ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−
１−（４−メチルスルフィニル−ベンジリデン）−１Ｈ
−インデン−３−イル−メチル〕 インドメタシン（１？＝１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−インドルー３−イ
ル−メチル〕、ケトプロフェン（Ｒ＝１−（３−ベンゾ
イル−フェニル）−エチル〕、 ジクロロエタン（Ｒ＝２−（２，６−ジクロロフエニル
アミノ）−ベンジル〕、 スプロフェン（Ｒ＝１−　（４−（チエニルカルボニル
）−フェニル〕〜エチル）。
化合物■のうち、ナプメトン（４−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−ブタン−２−オン〕は消炎活性および鎮
静活性を有する既知の医薬である。
本発明の化合物はいくつかの不斉中心を有する。
代表的な不斉中心はチアゾリジン環の２位および４位に
おける炭素原子およびＲが １−（４−イソブチルフェニル）−エチル基、１−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基、１−（３−ベ
ンゾイル−フェニル）−エチル基、および１−　（４−
（２−チエニルカルボニル）−フェニル〕−エチル基 からなる群から選定された基を示す場合にはチアシリジ
ン環に対し２位に位置するＲ置換基の炭素原子である。
式Ｉの化合物を合成する際に使用する式■の化合物を適
当に選択することにより、所望の異性を有する式Ｉの化
合物を製造することができる。
特に、チアゾリジン環の４位の炭素原子の配置は、式■
の化合物を製造する際に使用したシスティンのＲまたは
Ｓの配置に依存する。同様に、チアゾリジン環の２位に
対してα位に位置する炭素原子の配置は、弐■の化合物
中のカルボニル基に対してα位に位置する炭素原子のＲ
またはＳの配置に依存する。
式Ｉの化合物の製薬上許容し得る塩は常法によって製造
することができる。
塩基との塩は、チアゾリジン環（Ｒ，＝０）１）の４位
におけるカルボキシル基を塩にすることにより、あるい
はＲ２がジカルボン酸からのアシル基である場合には遊
離カルボキシル基を塩にすることにより、あるいはＰ、
置換基上に存在することのあるカルボキシル基またはＲ
２置換基上に存在することのある他の酸基を塩にするこ
とにより得ることができる。
製薬上許容し得る塩基の代表例はＮａ、　Ｋ、　Ｃａお
よびＭｇのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属
、および２−アミノエタノール、トリヒドロキシメチル
ルアミノメタン、グルコサミン、リジンおよびアルギニ
ンのような有機塩基である。
酸との塩はＲ，およびＲ２置換基上に存在することのあ
るアミノ基を塩にすることにより得られる。有用な酸の
例は製薬上許容し得る脂肪酸および鉱酸である。
上述のように、式Ｉの化合物は価値のある薬理特性を有
する。
実際に、式Ｉの化合物は解熱作用、消炎作用、粘液溶解
作用および鎮静作用を有する。
式■の酸と比較すると、式Ｉの化合物は、解熱作用、消
炎作用および鎮静作用に関する限り、性質および量の両
方において類似の作用を示す。
顕著な差異は胃における許容性であり、胃における許容
性は弐Ｖの多くの酸の重大な欠点であるが、本発明の化
合物の場合には極めて良好である。
さらに、本発明の化合物は粘液溶解剤（ｍｕｃｏｌｙｔ
ｉｃｓ）として有効であり、また（例えば、再潅流（ｒ
ｅｐｅｒ−ｆｕｓｉｏｎ）および再梗塞（ｒｅｉｎｆａ
ｒｃｔｉｏｎ）不整脈を防止することにより）種々の組
織および実質に関する虚血性および再潅流症候群の治療
に有効であり（エム・ベルニエール等：「サーキュレー
ション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ）」５８＋　３３１〜３４０゜１９８６　）、
および内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）因子および内部
（ｅｓｏｇｅｎｏｕｓ）因子によるオキシダント基の過
剰生成に起因する実質変調の治療に有効であることが分
かった。
本発明の化合物はＧＳＨ（還元されたグルタチオン）の
枯渇を防止する作用を有していることが分かった。
また、梗塞後および再梗塞症候群における再潅流から不
整脈を防止することができる式■の化合物の性質は独特
かつ革新的なものであることが分った。
一度、梗塞の急性段階を克服すれば、自発的なまたは製
薬的誘導血栓、またはバイ−パス操作により助けられた
患者は、再潅流中、多くの場合致死と認められる不整脈
の重大な危険（異所性拍動、頻拍および心室細動）にな
る。
式■の化合物は経口により、または静脈内注射によりよ
く許容されることを確かめたことから、これらの化合物
は下熱剤、抗炎症剤、粘液溶解剤および鎮痛剤として治
療に用いることができ、しかも大部分は後梗塞および再
梗塞症候群における、または虚血および後虚血症候群に
おける酸化的損傷および再潅流損傷、および肺、脳およ
び腸レベルにおけるオキシダント基による損傷を抑制で
きる薬剤として用いることができる。
本発明の化合物は２００〜４０００ｍｇ／日の投与量で
経口または直腸投与により、および１００〜２０００ｍ
ｇ／日の投与量で静脈内投与により投与することができ
る。
治療目的のために、弐Ｉの化合物は、錠剤、ｖＭ剤、カ
プセル剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液および注射液を得
るのに稀釈する親液性化組成物のような所望の投与路に
適当な製薬的投与形態に混合するのが好ましい。
上記製薬的投与形態は普通の技術により作ることができ
、弐■の選定化合物のほかに固体または液体不活性稀釈
剤および担体、および製薬的に有用な添加剤、例えば凝
集剤、分解剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、甘味料および
着色剤を含有することができる。
普通の技術で製造する経口用の徐放性製薬的投与形態は
、特に再梗塞の抑制に有用である。
次に、本発明を例に基づいて説明するが、本発明はこれ
に制限されるものでない。
■上 ２−　（（ＩＲ）　−１（４−イソブチルフェニル）−
エチルコーチアゾリジン−４（Ｒ）−カルボン酸（３ｇ
　；　０．０１０モル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ
　）に懸濁した懸濁物に、ＮａＨＣＯ＋　（３ｇ　）を
水（５０ｄ）に溶解した溶液を徐々に添加した。
かようにして得た溶液に、室温で攪拌しながら無水酢酸
（２，１３ｍ１！　；　０．０２−１モル）を滴下した
。
２時間後、酢酸エチル（５０ｄ）を添加した。
有機相を分離した。水相を塩化水素酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発した後、粗生成
物を得（３，７ｇ）、この粗生成物を塩化メチレン：酢
酸エチル：酢酸＝６：４：１で溶離し、シリカゲル上で
クロマトグラフィーして精製した。
３−アセチル−２−（（ＩＲ）　−１−（４−イソブチ
ルフェニル）−エチルコーチアゾリジン−４（Ｒ）−カ
ルボン酸１２．４　ｇを固体として得、これをトリブチ
ル　メチル　エーテルから結晶化した。
ｍ、ｐ、　＝１５０−１５３°Ｃ 〔α）　ｏ”＝　　６４．５°Ｃ（ｃ＝１．　ＤＭＦ）
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：δ（ｐＩ
）ＩＩ＋）：０．８８　　（ｄ、６Ｈ，（Ｃ旦３）ｚＣ
Ｈ１Ｊ＝４．９Ｈｚ）　；１．３５（ｄ、３８．ＣＨｚ
−ＣＩ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　；１．８４（ｍ、ＩＨ，（
Ｃ）Ｉｚ）ｔｃｊｉ）　；２．２６（ｓ、３）１．ＣＨ
ＸＣＯ）；２．４４（ｄ、２８゜ＰｈＣＨｚ、　Ｊ　＝
　７．２Ｈｚ）　；３．０５　（ｄｑ、　ＩＨ，Ｃ１ｈ
ＣＨ）　：３．２０　（ｄｄ　、　ＩＨ。
Ｈｉ−Ｃ−Ｓ＋ＪＡｉ＝１２．４Ｈｚ、Ｊｍｘ−８，８
Ｈ２）；３．５５（ｄｄ＋ＬＨ＋ＨＡ−Ｃ−Ｓ、ＪＡｉ
＝１２．４Ｈｚ、ＪＡｘ＝８．９Ｈｚ）；４．９５（ｄ
ｄ、１）１゜ＨＸ−ｆニー　Ｃ００Ｉ　ＪＡ　ｘ−８，
９Ｈｚ　ｌ　Ｊｌ　ｘ　＝８−８Ｈｚ）　：５−０７　
（ｄ　＋　ＬＨ＋５−ＣＨ−Ｎ、Ｊ＝８．８１１ｚ）　
；７．１１（ｓ、４Ｈ，芳香族炭化水素）。
炭Ｉ 出発生成物として２　（（Ｉ　５）−１−（４−イソブ
チルフェニル）−エチルコーチアゾリジン−４（Ｒ）−
カルボン酸（１０ｇ　；０．０３４モル）を用い、例１
に記載するように処理して、粗生成物（１０，３ｇ　）
を得、この粗生成物をイソプロピルエーテルから２回結
晶化して純粋生成物（７，１ｇ；収率６２％）を得た。
ｍ、ｐ、−１３１〜１３３°Ｃ１（α）　ｏ”−２１０
，８°Ｃ（ｃ＝１．　ＤＭＦ）’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ
ｌｌｚ、ＣＤＣｈ）　：δ（ｐｐｍ）：０．８５　（ｄ
、６Ｈ，（ＣＨａ）ｚｃＨ）　；１　、４２（ｓ、　３
Ｈ，Ｃ）Ｉ３−Ｃｏ）　；１．４５　（ｄ、　３８．　
（Ｃｊｌｌ）　ＣＨ，Ｊ　＝７．１Ｈｚ）　；１．８１
　（＋ｎ、　ＩＨ，（ＣＨｔ３）ＣＨ２Ｃ旦）　；２．
４２（ｄ、２Ｈ，ＰｈＣＨｚ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　；２
．９０（ｄｑ、ＩＨ，ＣＨｔ−ＣＨ−Ｐｈ）　；３．２
７（ｄｄ、　ｉｌｌ。
５−Ｃｔｌｓ−ＣＨＸ、　Ｊｓｍ　＝　１２．６１１ｚ
、　Ｊ　ｇｘ　＝　８．９）１ｚ）　；３．９１　（ｄ
ｄ　。
ＩＨ＋　５−ＣＨＡ−ｃＨＸ、　ＪＡｓ　＝　１２．６
１（ｚ、　Ｊａｘ　＝　８．４Ｈｚ）　；４　、８　（
ｄ　＋ＩＨ，Ｐｈ−ＣＨ−ＣＨ，Ｊ　＝　１０．２Ｈｚ
）　；４．８Ｂ　（ｄｄ　、　１）１．５−ＣＨｚ−Ｃ
Ｈｘ＋ＪＡＸ＝８．４Ｈ２，ＪｌｌＸ＝８．９８Ｚ）　
；７．１０（ｓ、４Ｈ，芳香族炭化水素）。
■主 ルエステル Ｎ−（２−（（Ｉｓ）−１−（４−イソブチルフェニル
）−エチルコーチアゾリジン−４（Ｒ）−カルボニル）
−β−アラニン　エチルエステル塩酸塩（２ｇ　；　０
．００４６モル）を塩化メチレン（３０戚）に溶解した
溶液に、トリエチルアミン（１３ｍｆ；０、００９４モ
ル）を０°Ｃで攪拌しながら添加し、しかる後に塩化ア
セチル（０，３４ｇ　；０．００４８モル）を添加した
。
反応混合物の温度を室温に上げ、次いで混合物を攪拌し
ながら２時間にわたり維持した。
塩化メチレンを蒸発乾固し、残留物をエチルエーテルお
よび５％塩酸溶液で処理した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発した後、主とし
て（９１％）所望生成物を含む油状物（１，８ｇ　）を
得た（収率７２％）。分析的に純粋な試料をシリカゲル
　カラム上（溶離剤、塩化メチレン：酢酸エチル＝６７
４）でクロマトグラフィーにより得た。
〔α）　ｏ”＝　　１４１．６°Ｃ（ｃ＝１．　ＤＭＦ
）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄＪ：δ（
ｐｐｍ）　：０．８４（ｄ、３Ｈ。
ＣＨ３−Ｃｌ−ＣＨ３ｌＪ　＝　６．６ｔｌｚ）　；０
．８６　（ｄ　、　３Ｈ，Ｃ１１ｉ−ＣＩ−ＣＨｓ、　
Ｊ＝６．６Ｈｚ）　；１．２９（ｔ、　３Ｈ，ＣＨｉＣ
ｌｈＯ，Ｊ　＝７．１Ｈｚ）　；１．４０　（ｓ。
３Ｈ，Ｃｌ５ＣＯ”）　；１．４０（ｄ、３Ｈ５ＣＬＣ
ＨＰｈ＋Ｊ＝７．０Ｈｚ）　；１．６４（ｓ、３Ｈ，Ｃ
ＨｚＣＯつ；１．８０（ｍ、　１８．ＣＨｓ−ＣＩ−Ｃ
Ｈ：＋）　；２．４０（ｄ。
２Ｈ，ＣＨｚＰｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．５０（ｍ、
２Ｈ，ＣＨｚＣＯＯ）；２．９５〜３．１４（麟、２Ｈ
，ＮＨ−Ｃ１１ｇ）；３．３９〜３．７６（ｍ、２Ｈ，
５−ＣＩ−ＣＩＩ＋Ｃ）ｌ−ＣＨ３）；３．９２〜４．
０６（ｍ、ＬＨ，５−Ｃ１１−ＣＨ）；４．１４（ｑ、
２Ｈ，０ｃＨｚ。
Ｊ＝７．１　Ｈｚ）；４．７８（ｄ、ＩＨ，５−Ｃ１（
−Ｎ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；４．９０（ｄｄ、　ＩＨ，
Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ）　；７．０２（ｓ、４Ｈ，芳香族炭化
水素）；７．６２（ｓ、　１１１．ＮＨ）。
＊＝アセトアミド印はシンーアンチ酸坐異性体（ｓｉｎ
−ａｎｔｉ　ｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓ）の存在により２部
分に分割した。
特許出願人　　　サンボン・グループ・ソチェタ・ベル
・アチオニ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中の Ｙは水素原子またはメチル基、 Ｙが水素原子を表わす場合には、 Ｒは−（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル、−１
    −（４−イソブチルフェニル）−エチル、−１−（６−
    メトキシ−２−ナフチル）−エチル、−５−（２，４−
    ジフルオロフェニル）−２ヒドロキシフェニル、 −２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−
    フェニル、 −（ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチ
    ルスルフィニルベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−
    イル−メチル、 −１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
    メチル−１Ｈ−インドル−３−イル−メチル、−１−（
    ３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、−２−（２，６
    −ジクロロフェニルアミノ）−ベンジル または −１−〔４−（２−チエニル−カルボニル）−フェニル
    〕−エチル基を示し、 Ｙがメチル基を示す場合には、 Ｒは−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基
    を示し、 Ｒ＿１はヒドロキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ基
    、アミノ基、アルキル基が１〜４個の炭素 原子を有するモノ−若しくはジ−アルキ ルアミノ基、 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛但しＲ＿５は水素原子、 Ｒ＿３は水素原子、ヒドロキシ基、ＳＨ基またはＳＣＨ
    ＿３基で随意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
    、または随意に１個若しくは２ 個の水酸基で置換されるフェニル基、 ｎは０、１または２の整数を示し、 またｎが０の場合にはＲ＿５とＲ３は一緒に−（ＣＨ＿
    ２）＿３−若しくは−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−基を形
    成することができ、 Ｒ＿４はヒドロキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ基
    若しくは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＿５、Ｒ＿３およびｎは上記のものと同じも
    のを示す）で表わされるアミ ノ酸の残基を示す｝で表わされるアミノ 酸の残基、 Ｒ＿２は１６個までの炭素原子を有する飽和若しくは不
    飽和の脂肪族モノカルボン酸のアシ ル基、芳香族若しくはアリール脂肪酸の アシル基、または窒素、酸素若しくは硫 黄から成る群から選ばれた１個または２ 個のヘテロ原子を有する５員環若しくは ６員環の複素環式モノカルボン酸のアシ ル基または１２個までの炭素原子を有する 脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸のア シル基 を示す）で表わされることを特徴とするチアゾリジン−
    ４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸また
    は塩基との塩。 ２、Ｒが１−（４−イソブチルフェニル）−エチル基で
    あることを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン−４
    −カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または
    塩基との塩。 ３、Ｒが１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル
    基であることを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン
    −４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸ま
    たは塩基との塩。 ４、Ｒが１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチル基で
    あることを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン−４
    −カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または
    塩基との塩。 ５、Ｒ＿１がヒドロキシ基であることを特徴とする請求
    項１記載のチアゾリジン−４−カルボン酸の誘導体およ
    び製薬上許容し得る酸または塩基との塩。 ６、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基であることを
    特徴とする請求項１記載のチアゾリジン−４−カルボン
    酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基との塩
    。 ７、Ｒ＿２が ａ）酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ペンタン酸
    、ヘキサン酸、タートブチル酢 酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、 乳酸、パルミチル酸、チオ乳酸、ピバル酸、フェニル酢
    酸、フェノキシ酢酸、グリセリ ン酸、２−フェニルプロピオン酸、安息香酸、３，５−
    ジメチル安息香酸、桂皮酸、ソルビン酸、２−または４
    −ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、５−ブ
    ロモ−アセチルサリチル酸、２，５−ジヒドロキシ安息
    香酸、４−メトキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、β −メルカプト−プロピオン酸、４−アセトキシ−安息香
    酸および４−アセトアミド−安息香酸からなる群から選
    ばれた製薬上許容し 得るモノカルボン酸、 ｂ）遊離カルボキシル基が製薬上許容し得る有機または
    無機塩基により随意に造塩され る酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フタル酸お
    よびヒドロキシフタル酸からな る群から選ばれた製薬上許容し得るジカル ボン酸、または ｃ）２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン酸
    および４−ピリジンカルボン酸からなる群から選ばれた
    製薬上許容し得る複素環 式酸、 のアシル基であることを特徴とする請求項１記載のチア
    ゾリジン−４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し
    得る酸または塩基との塩。 ８、Ｒ＿１がナトリウム塩の形態の水酸基であることを
    特徴とする請求項１記載のチアゾリジン−４−カルボン
    酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基との塩
    。 ９、チアゾリジン環の４位の炭素原子がＲ配置を有する
    ことを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン−４−カ
    ルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基
    との塩。 １０、請求項１記載の化合物を製造するに当り、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中のＲ、Ｒ＿１およびＹは請求項１記載のものと同
    じものを示す）で表される化合物を不活性有機溶媒中で
    随意に有機または無機塩基の存在下に適当なアシル化剤
    でアシル化することを特徴とする請求項１記載の化合物
    の製造方法。 １１、請求項１記載の化合物を有効成分として不活性固
    体または液体の担体あるいは希釈剤および随意に製薬用
    添加剤と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
JP63323214A 1987-12-21 1988-12-21 チアゾリジン‐４‐カルボン酸の誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする医薬組成物 Expired - Lifetime JP2856747B2 (ja)

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