JPS5813556A - 新規な光学活性ジペプチド - Google Patents
新規な光学活性ジペプチドInfo
- Publication number
- JPS5813556A JPS5813556A JP57019001A JP1900182A JPS5813556A JP S5813556 A JPS5813556 A JP S5813556A JP 57019001 A JP57019001 A JP 57019001A JP 1900182 A JP1900182 A JP 1900182A JP S5813556 A JPS5813556 A JP S5813556A
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- JP
- Japan
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- phenylglycine
- compound
- formula
- phenylglycyl
- optically active
- Prior art date
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- Pending
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明社式1
の新規な光学活性ジはプチドD−2−フェニルグリシル
−D−2−フェニルグリシンおよびそのam字的に受容
さnうる塩および酸附加塩ならびK11l)!lI&溶
解性および組織溶解性医薬としてのその使用に関する。
−D−2−フェニルグリシンおよびそのam字的に受容
さnうる塩および酸附加塩ならびK11l)!lI&溶
解性および組織溶解性医薬としてのその使用に関する。
種々の物質01m1瘍岨m1Il解性および組繊溶解性
作用はそn自体知らnている。種々の癌柚の治療のため
に行わnる例えばアトリアライシン(ムdriamyo
in)、プレオiイシン(Bleomyain)、ビン
ブラスチン(Vinblastin )% ビンクリス
チン(vtnartsttn)、シスプラチン□(Ol
splatin)のよ、 1 うな構造的に相異する毛細管血球栓烏剤を用いる化学療
法およびオキシアザホスホリン含有シクロホスファミド
(cyc1opho8phamta)およびイフオスフ
ァばド(Ifoefamid)を用いる化学療法は部分
的には成功しているが依然として例えば食欲不振J下痢
、白血球減少症、血小板減少症、悪心、嘔吐、毛髪喪失
のような顕著な副作用を示す。最近副作用を減少させる
ためK例えばオキシアザホスホリンとメスナ(Mesn
a) 、t fk t)ちメルカプトエチルスルホン酸
との組み合せのような効果的な試みが企てらnてはいる
が、瘉に対して直接的または間接的作用を有する生体に
よシ良好に〆容される新規な物質を見出すことは依然と
して重畳である。
作用はそn自体知らnている。種々の癌柚の治療のため
に行わnる例えばアトリアライシン(ムdriamyo
in)、プレオiイシン(Bleomyain)、ビン
ブラスチン(Vinblastin )% ビンクリス
チン(vtnartsttn)、シスプラチン□(Ol
splatin)のよ、 1 うな構造的に相異する毛細管血球栓烏剤を用いる化学療
法およびオキシアザホスホリン含有シクロホスファミド
(cyc1opho8phamta)およびイフオスフ
ァばド(Ifoefamid)を用いる化学療法は部分
的には成功しているが依然として例えば食欲不振J下痢
、白血球減少症、血小板減少症、悪心、嘔吐、毛髪喪失
のような顕著な副作用を示す。最近副作用を減少させる
ためK例えばオキシアザホスホリンとメスナ(Mesn
a) 、t fk t)ちメルカプトエチルスルホン酸
との組み合せのような効果的な試みが企てらnてはいる
が、瘉に対して直接的または間接的作用を有する生体に
よシ良好に〆容される新規な物質を見出すことは依然と
して重畳である。
ドイツ特許出願公開第2901667号明細畳には必須
アミノ酸のジペプチドが提案さnている。
アミノ酸のジペプチドが提案さnている。
)
この化合物の毒性(蓋111kll)は静脈内投与で3
00■/ kg ?’あって相変らず非常に高い、FI
じ明細書中に毒性の少ないデヒドロオリゴペプチド(ド
イツ特許出願公開第2659154号明細書参jl)の
使用が言及さnているが、こnhいくつかの欠点を有し
ている。デヒドロオリゴペプチドのこnら欠点は追試動
物実験において実験動物における強い苦痛状態の発現と
してilkされた。
00■/ kg ?’あって相変らず非常に高い、FI
じ明細書中に毒性の少ないデヒドロオリゴペプチド(ド
イツ特許出願公開第2659154号明細書参jl)の
使用が言及さnているが、こnhいくつかの欠点を有し
ている。デヒドロオリゴペプチドのこnら欠点は追試動
物実験において実験動物における強い苦痛状態の発現と
してilkされた。
今中驚くべきことに、新規な光学活性ジペプチドたAD
−2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシンt
it壊死性でそして大食細胞活性化性質を発揮する際に
毒性が約5倍小さいことが見出された。このことはジペ
プチドへのD−、L−およびDL −2−7エニルグリ
シンの91111111Iの組み合せ可能性のうちでラ
セミ化合物たるDL−2−フェニルグリシル−DL−2
−7エ二ルグリシン〔こめものはtfl−2−毫ルホリ
ノー1−フェニルプロパノン−1塩飯塩をシアン化カリ
ウムおよび脚酸アンモニウムと共に水性エタノール中1
05CK加熱する際に2.5−ジメチル−3,6−シフ
エニルーピラジンと共Knらnる、「J、org*ch
@m、J第10巻第10〜15貢(1945年)参照〕
が非常にわずかな作用を示しそしてL−2−フェニルグ
リシル−L−2−フェニルグリシンが作用を有しないこ
とからしてなおさら驚くべきことである。
−2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシンt
it壊死性でそして大食細胞活性化性質を発揮する際に
毒性が約5倍小さいことが見出された。このことはジペ
プチドへのD−、L−およびDL −2−7エニルグリ
シンの91111111Iの組み合せ可能性のうちでラ
セミ化合物たるDL−2−フェニルグリシル−DL−2
−7エ二ルグリシン〔こめものはtfl−2−毫ルホリ
ノー1−フェニルプロパノン−1塩飯塩をシアン化カリ
ウムおよび脚酸アンモニウムと共に水性エタノール中1
05CK加熱する際に2.5−ジメチル−3,6−シフ
エニルーピラジンと共Knらnる、「J、org*ch
@m、J第10巻第10〜15貢(1945年)参照〕
が非常にわずかな作用を示しそしてL−2−フェニルグ
リシル−L−2−フェニルグリシンが作用を有しないこ
とからしてなおさら驚くべきことである。
研究の所見によnば、本発明による化合物たるD−2−
フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン塩酸塩は
、櫨瘍治僚なる適応領域、なかんずく腫纏円投与の場せ
に最もよく適している0本発明はD−2−フェニルグリ
シル−D−2−フェニルグリシンおよびその薬学的に受
容さnうる塩または例えば燐[2水素塩硫酸水素塩のよ
うな酸附加塩に関する。特別に際立っているのがD−2
−フェニルグリシル−n−2−フェニルグリシン塩酸塩
およびD−2−フエニルダリシルーD−2−フェニルク
リシン臭化水素酸塩であシ、更に特には塩酸塩である。
フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン塩酸塩は
、櫨瘍治僚なる適応領域、なかんずく腫纏円投与の場せ
に最もよく適している0本発明はD−2−フェニルグリ
シル−D−2−フェニルグリシンおよびその薬学的に受
容さnうる塩または例えば燐[2水素塩硫酸水素塩のよ
うな酸附加塩に関する。特別に際立っているのがD−2
−フェニルグリシル−n−2−フェニルグリシン塩酸塩
およびD−2−フエニルダリシルーD−2−フェニルク
リシン臭化水素酸塩であシ、更に特には塩酸塩である。
本発明による化合物の―l!!はそn自体既知の方法で
例見はアジド法のような慣用のペプチド化学において通
常行わnる方法、混合無水物法、カルボジイミド法1種
々の変形を含む活性エステル法tたはシリルエステル法
により遂行さnる( 1.Wu@n5oh氏着l 8y
nthese van Pept、i+1enJ(19
74年発行)およびHoub@n−Wey1氏−[M@
thodan aer organischen Oh
emie J第15/1巻および第1V2巻参照)。
例見はアジド法のような慣用のペプチド化学において通
常行わnる方法、混合無水物法、カルボジイミド法1種
々の変形を含む活性エステル法tたはシリルエステル法
により遂行さnる( 1.Wu@n5oh氏着l 8y
nthese van Pept、i+1enJ(19
74年発行)およびHoub@n−Wey1氏−[M@
thodan aer organischen Oh
emie J第15/1巻および第1V2巻参照)。
ピルコ7アー(Birkofar)氏他による活性エス
テル法の変法は実際上ラセミ化することなく所望の最終
生成物を生ずる( L、Birkofsrおよびム、R
1tt@r両氏著j Meuere M@thOden
der prMpa−rattven organi
gahan OhamleJ 第1巻$11185〜2
09負(Die 811ylierung ass H
llfsmittelin aer organisa
hen 8ynthese)参照〕。こnK反して混合
無水物法によるN−保農さrtたD−2−フェニルグリ
シンおよびD−2−7エールグリシンメチルエステルを
用いるジペプチド曾或は必要なエステルけん化のIRj
i!1で完全なラセミ化を生ずる。
テル法の変法は実際上ラセミ化することなく所望の最終
生成物を生ずる( L、Birkofsrおよびム、R
1tt@r両氏著j Meuere M@thOden
der prMpa−rattven organi
gahan OhamleJ 第1巻$11185〜2
09負(Die 811ylierung ass H
llfsmittelin aer organisa
hen 8ynthese)参照〕。こnK反して混合
無水物法によるN−保農さrtたD−2−フェニルグリ
シンおよびD−2−7エールグリシンメチルエステルを
用いるジペプチド曾或は必要なエステルけん化のIRj
i!1で完全なラセミ化を生ずる。
本発明はさらに、式lの化合物tたはその塙txは酸附
加塩を含有している医薬製剤にも関する。本発明による
医薬製剤においては条理学的な作用物質を単独でかま7
tは慣用の薬学的に使用されうる担体物質と共に含有し
ている経口または直腸からのような経腸投与ならびに非
経口投与のための製剤が重要である1本発明による化合
物を特にジペプチド塩酸塩は注射しうる・、・:::1
− atの形態て特に局所緯与すなわち騰瘍円投与に用いら
nうる。
加塩を含有している医薬製剤にも関する。本発明による
医薬製剤においては条理学的な作用物質を単独でかま7
tは慣用の薬学的に使用されうる担体物質と共に含有し
ている経口または直腸からのような経腸投与ならびに非
経口投与のための製剤が重要である1本発明による化合
物を特にジペプチド塩酸塩は注射しうる・、・:::1
− atの形態て特に局所緯与すなわち騰瘍円投与に用いら
nうる。
作用物質の薬学的製剤は好ましい様式例えば制剤、II
衣錠、カプセル、全系、顆粒、乳濁液ま九a急濁液のよ
うな所望の投薬に腕利した1−量の形動で存在する。か
かる溶液は好ましく鉱水溶液てあって、その場曾作用物
質を単独でかtた蝶担体物質と共に含有している例えば
凍結乾燥されているこの製剤を使用に先立って水iI液
に脚製しうる。薬用量は1用量当ル1〜100011好
オしく11200〜4001gである。
衣錠、カプセル、全系、顆粒、乳濁液ま九a急濁液のよ
うな所望の投薬に腕利した1−量の形動で存在する。か
かる溶液は好ましく鉱水溶液てあって、その場曾作用物
質を単独でかtた蝶担体物質と共に含有している例えば
凍結乾燥されているこの製剤を使用に先立って水iI液
に脚製しうる。薬用量は1用量当ル1〜100011好
オしく11200〜4001gである。
例えば健康なモルモット皮膚に局所投与後に投与した場
所に大食細胞および巨細胞を有するjll状&#l (
インフィルトレージ目ン)が*際−gf′した1局所的
かつ明確に境界のある組織融解が結果として生ずる0組
織融解は完全な皮膚表面でもみられる・その際一般的な
非受容性の徴候社何ら観察されないことは注@に値する
1本発明による化合物のLD5(I B急性毒性実験で
静脈内で100019/に#(曽*@l)である・本発
明に、よる化合物の特殊な組織溶解作用を証明するため
にモルモットKD−2−フェニルグリシル−D−2−フ
ェニルグリシンを刺毛した背部に1回投与した。薬用量
線1動物当り25mgまたは50−であった。比較のた
めに対照として25■量までのグリシン臭化水素酸塩(
1動物轟シ1a、7#)ならびにラセミ化合物たるDT
、+ −2−フェニルクリシル−DL −2−フェニル
グリシン(1動物当り25q)が用いらrL九〇 とnら動物を7日間にわたって臨床的ならびに局所的変
化について観察した。続いて死体解剖して注射部位(皮
膚および筋肉)の病理解剖学的ならびに@理組織学的判
定がなさrtた。
所に大食細胞および巨細胞を有するjll状&#l (
インフィルトレージ目ン)が*際−gf′した1局所的
かつ明確に境界のある組織融解が結果として生ずる0組
織融解は完全な皮膚表面でもみられる・その際一般的な
非受容性の徴候社何ら観察されないことは注@に値する
1本発明による化合物のLD5(I B急性毒性実験で
静脈内で100019/に#(曽*@l)である・本発
明に、よる化合物の特殊な組織溶解作用を証明するため
にモルモットKD−2−フェニルグリシル−D−2−フ
ェニルグリシンを刺毛した背部に1回投与した。薬用量
線1動物当り25mgまたは50−であった。比較のた
めに対照として25■量までのグリシン臭化水素酸塩(
1動物轟シ1a、7#)ならびにラセミ化合物たるDT
、+ −2−フェニルクリシル−DL −2−フェニル
グリシン(1動物当り25q)が用いらrL九〇 とnら動物を7日間にわたって臨床的ならびに局所的変
化について観察した。続いて死体解剖して注射部位(皮
膚および筋肉)の病理解剖学的ならびに@理組織学的判
定がなさrtた。
本発明の化合物の注射社強烈な大食細胞および巨細胞浸
aKよる組織融解を惹起する・その場合大食細胞に及は
す麹化性および活性化作用が肝要で、こrt鉱また腫瘍
溶解性に4作用する。
aKよる組織融解を惹起する・その場合大食細胞に及は
す麹化性および活性化作用が肝要で、こrt鉱また腫瘍
溶解性に4作用する。
系統的な毒性徴候tたは臨床的に把握しうる変化は実験
動物で何らallさt得なかった。こnK反して対照化
合物ならびにラセミ化合物の投与は何ら局所的変化を惹
起しない。
動物で何らallさt得なかった。こnK反して対照化
合物ならびにラセミ化合物の投与は何ら局所的変化を惹
起しない。
本発明を以下に掲げる実施例によりさ゛らに詳細K11
2明する。
2明する。
実施例 1
p−2−フェニルクリシル−D−2−フェニルグリシン
臭化水素酸塩の調製 菫−ベンジルオキシカルボニル−D−2−フェニルグリ
シン(融点134℃、@)D−m−11α9@(C−1
%M・0II))tテトラヒドロ7ラン中+4℃でM0
M’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下K 4
−ニトロフェノールと反応させてニドaフェニルニステ
ルトナス。M点1oz℃、(ロ)。−・ 5\。
臭化水素酸塩の調製 菫−ベンジルオキシカルボニル−D−2−フェニルグリ
シン(融点134℃、@)D−m−11α9@(C−1
%M・0II))tテトラヒドロ7ラン中+4℃でM0
M’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下K 4
−ニトロフェノールと反応させてニドaフェニルニステ
ルトナス。M点1oz℃、(ロ)。−・ 5\。
642@(a−1、証・OH)、このニド四フェニルエ
ステルを60℃〜100℃でN−トリメチルシリルアセ
トアミドおよびD−2−フェニルグリシンと融解させて
N−ペンジルオキシカルボニル−ジペプチドシリルエス
テルとなしそして後処理してN−ベンジルオキシカルボ
ニル−D−2−フェニにグリシル−D−2−フェニルク
リシンを得る・融点210℃、@)、−−9α5@(、
as 1 、 IMy) 。
ステルを60℃〜100℃でN−トリメチルシリルアセ
トアミドおよびD−2−フェニルグリシンと融解させて
N−ペンジルオキシカルボニル−ジペプチドシリルエス
テルとなしそして後処理してN−ベンジルオキシカルボ
ニル−D−2−フェニにグリシル−D−2−フェニルク
リシンを得る・融点210℃、@)、−−9α5@(、
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脱保躾はHBr /氷酢酸を用いて遂行されそしてD−
2−2エニルクリシルーn−2−フェニルグリシン臭化
水素酸塩が得らnる。融点175℃以上(分解)、(ロ
)H= 111.7”(o−1、K20)、014H
16N205”HBr (S 6五2〕。
2−2エニルクリシルーn−2−フェニルグリシン臭化
水素酸塩が得らnる。融点175℃以上(分解)、(ロ
)H= 111.7”(o−1、K20)、014H
16N205”HBr (S 6五2〕。
実施例 2
D−2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン
塩酸塩の調製 (段#1) ゛、。
塩酸塩の調製 (段#1) ゛、。
M−第5ブトキシカルボニル−D−2−7!ニルグリシ
ン D−2−フェニルグリシン(融点302℃(分解) s
C’)H−154,4@(c−1%1n HOt)
) 7 S 6r(6usモル)を水50〇−中のNa
OH20?(”as°モル)の溶液中に溶解させ、氷水
浴上で+4℃に冷却させそして攪拌下にジオキサン10
00IIt中のジ第5ブチルジカーボネート12α1r
(Qassモル)の溶液を加える。ジ第5ブチルジカー
ボネートの添加終了後に002発生が終了(気泡計数器
で監視)するまで室温でさらに10時間攪拌する。希#
l#を用いてフラスコ内容物tpH2となるまで酸性化
したのち酢酸エステルを用いてy−第3ブトキシカルボ
ニル−D−2−フェニルグリシンを抽出しそして酢酸エ
ステル相を水IQOmt用いて3同振盪抽出する。次に
有機相t−NIL2804で乾燥し、−過しそしてP液
を真空下に濃縮する。油が残留し、このものから少量の
試料を石油エーテル(沸点40〜60℃)t−用いて結
晶化させる。主要量にここで同IIK石油エーテルおよ
び種結晶を加えそして強力に攪拌する・少時のちに結晶
化が終了する。吸引−過しそして真9下El燥後に11
2.4f(ml論量の895%)のy−第3ブトキシカ
ルボニル−n−2−フェニルクリシン#j得うf’Lる
・融点90−91℃、@、 ”s−129,2@(08
1%−DMP)、Ot 5H1yNO4c 251.5
)。
ン D−2−フェニルグリシン(融点302℃(分解) s
C’)H−154,4@(c−1%1n HOt)
) 7 S 6r(6usモル)を水50〇−中のNa
OH20?(”as°モル)の溶液中に溶解させ、氷水
浴上で+4℃に冷却させそして攪拌下にジオキサン10
00IIt中のジ第5ブチルジカーボネート12α1r
(Qassモル)の溶液を加える。ジ第5ブチルジカー
ボネートの添加終了後に002発生が終了(気泡計数器
で監視)するまで室温でさらに10時間攪拌する。希#
l#を用いてフラスコ内容物tpH2となるまで酸性化
したのち酢酸エステルを用いてy−第3ブトキシカルボ
ニル−D−2−フェニルグリシンを抽出しそして酢酸エ
ステル相を水IQOmt用いて3同振盪抽出する。次に
有機相t−NIL2804で乾燥し、−過しそしてP液
を真空下に濃縮する。油が残留し、このものから少量の
試料を石油エーテル(沸点40〜60℃)t−用いて結
晶化させる。主要量にここで同IIK石油エーテルおよ
び種結晶を加えそして強力に攪拌する・少時のちに結晶
化が終了する。吸引−過しそして真9下El燥後に11
2.4f(ml論量の895%)のy−第3ブトキシカ
ルボニル−n−2−フェニルクリシン#j得うf’Lる
・融点90−91℃、@、 ”s−129,2@(08
1%−DMP)、Ot 5H1yNO4c 251.5
)。
(段階2)
゛M−ms−1トキシカルボニルーD−2−7二エルク
リシンー4−二トpフェニルエステルy−第5ブトキシ
カルボニル−D−2−フェニルグリシン12s、yt(
Aα5モル)t−4−ニトロフェノール69.6 f
(公n、sモル)と共にテトラヒドロ7ラン80〇−中
に溶解させる。フラスコ内容物を氷水浴中+4℃KJt
却させたのちテトラヒドロ7ラン10〇−中のジシク四
へキシルカルボジイミド1〇五2r(Aα5モル)の溶
液を攪拌下に加え、篇温まで上昇せしめそして約12時
間攪拌する。析出したジシクロへ*シルwjkta引−
過し、P+’[t−真空下に濃縮しそして#klili
1シた残留物をジイソプロピルエーテルと攪拌する。a
引−過しそしてこの物質を真空下KIE燥して14α6
F(1!論量の75.5%)の夏−第5ブトキシカルボ
ニル−D−2−フェニルクリシン−4−ニトロフェニル
エステルを得る。 (j1@f1201206 (37
2,4) s一点159〜160℃、0 匝1.−−81.5°(O−1%THIF )。
リシンー4−二トpフェニルエステルy−第5ブトキシ
カルボニル−D−2−フェニルグリシン12s、yt(
Aα5モル)t−4−ニトロフェノール69.6 f
(公n、sモル)と共にテトラヒドロ7ラン80〇−中
に溶解させる。フラスコ内容物を氷水浴中+4℃KJt
却させたのちテトラヒドロ7ラン10〇−中のジシク四
へキシルカルボジイミド1〇五2r(Aα5モル)の溶
液を攪拌下に加え、篇温まで上昇せしめそして約12時
間攪拌する。析出したジシクロへ*シルwjkta引−
過し、P+’[t−真空下に濃縮しそして#klili
1シた残留物をジイソプロピルエーテルと攪拌する。a
引−過しそしてこの物質を真空下KIE燥して14α6
F(1!論量の75.5%)の夏−第5ブトキシカルボ
ニル−D−2−フェニルクリシン−4−ニトロフェニル
エステルを得る。 (j1@f1201206 (37
2,4) s一点159〜160℃、0 匝1.−−81.5°(O−1%THIF )。
(段pill)
葺−第3ブトキシカルボニル−D−2−7二エルグリシ
ルーD−2−フェニルグリシンy−第3ブトキシカルボ
ニル−D−2−フェニルクリシン−4−ニトロフェニル
エステル22五4f(−16モル)%M−)リメチルシ
リルアセトアミド236t(−j、9モル)およびD−
2−フェニルグリシン9α7f(−α6モル)を9気中
の水分を遮断して浴温60〜80℃で融解させそしてと
の温匿でさらに14時間攪拌する・冷却後凌固した融成
物を酢酸エステル中にと9そしてこの酢酸エステル抽出
液を飽和xaoo5水溶液を用いて振盪抽出する。その
際脱シリル化が起りそしてN−1R5プトキシカルポニ
ルージベプチド酸のカリウム塩は水相に溶解している。
ルーD−2−フェニルグリシンy−第3ブトキシカルボ
ニル−D−2−フェニルクリシン−4−ニトロフェニル
エステル22五4f(−16モル)%M−)リメチルシ
リルアセトアミド236t(−j、9モル)およびD−
2−フェニルグリシン9α7f(−α6モル)を9気中
の水分を遮断して浴温60〜80℃で融解させそしてと
の温匿でさらに14時間攪拌する・冷却後凌固した融成
物を酢酸エステル中にと9そしてこの酢酸エステル抽出
液を飽和xaoo5水溶液を用いて振盪抽出する。その
際脱シリル化が起りそしてN−1R5プトキシカルポニ
ルージベプチド酸のカリウム塩は水相に溶解している。
分離した水相を希塩酸でpH2となるまで酸性化し几の
ち新たな酢酸エステルを用いて振盪抽出し、酢酸エステ
ル相を少量の水で2回洗いセしてこnをN&2804で
短時間乾燥する。
ち新たな酢酸エステルを用いて振盪抽出し、酢酸エステ
ル相を少量の水で2回洗いセしてこnをN&2804で
短時間乾燥する。
N * 2 B O4tp去しそしてP液に同量の石油
エーテ・[ハ ル(40〜60℃)t−加える・晶出し九H−11i5
プトキシカルボエルジベブチド酸ta引p遇しそして真
壁下に乾燥する。収量N−1145ブトキシカルボニル
−D−2−フェニルクリシル−D−2−フェニルグリシ
ン17αby < 公理論1074%) @ 021M
24N205 (584,4) 、融点101℃−0 (4D−−111,5°(Csl−1、DMF)。
エーテ・[ハ ル(40〜60℃)t−加える・晶出し九H−11i5
プトキシカルボエルジベブチド酸ta引p遇しそして真
壁下に乾燥する。収量N−1145ブトキシカルボニル
−D−2−フェニルクリシル−D−2−フェニルグリシ
ン17αby < 公理論1074%) @ 021M
24N205 (584,4) 、融点101℃−0 (4D−−111,5°(Csl−1、DMF)。
(段114)
D−2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン
塩酸塩 菫−第3ブトキシカルボニル−D−2−フェニルダリシ
ルーD−2−フェニルクリシン71.Of(公α185
4ル)を木酢i!1i15(ld中に懸濁させそして氷
酢酸中のmatの飽和溶液!5OOdt富温で攪拌下に
加える。その際N−第3ブトキシカルボニルジベブチド
酸紘直ちKf#液中に溶解する・短時間vkKはすでに
脱係−さnたジペプチドがジペプチド塩酸塩の形で結晶
化し始める。約5時間後に非吸湿性の塩を吸引−過し、
ルから2回再結晶する。浴温5o℃で油ポンプ真空下に
恒量となるまで乾燥した物質を次に再蒸留水中に溶解さ
せ(4%)、滅111F遇しそして凍結乾燥する。D−
2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン塩酸
塩の収量4a2f(Q理論量の81.2%)。01°M
61igns ・HOLC52QBλ融点175.C(
分解) 、@10− 124.1@(a−1%水) パリアンMAT−311−A(70eV)KよるM8ス
ペクトルf’−18(016H14N202”):m/
z 266M±−46(01sH1sN20”):mg
258M”−61:zへ225 06HdO・ルt118 0yHsM+:1m 106 o4a5−ル’g77 HOL+ニル/11156および38 再蒸留水中のD−2−ノlニルグリシルーD−2−フェ
ニルグリシン境酸塩の4%溶液を滅■P逼し、凍結乾燥
しセして連結乾燥物を滅−条件下に100q、200叩
および400■量ずつアンプル中に充填する。
塩酸塩 菫−第3ブトキシカルボニル−D−2−フェニルダリシ
ルーD−2−フェニルクリシン71.Of(公α185
4ル)を木酢i!1i15(ld中に懸濁させそして氷
酢酸中のmatの飽和溶液!5OOdt富温で攪拌下に
加える。その際N−第3ブトキシカルボニルジベブチド
酸紘直ちKf#液中に溶解する・短時間vkKはすでに
脱係−さnたジペプチドがジペプチド塩酸塩の形で結晶
化し始める。約5時間後に非吸湿性の塩を吸引−過し、
ルから2回再結晶する。浴温5o℃で油ポンプ真空下に
恒量となるまで乾燥した物質を次に再蒸留水中に溶解さ
せ(4%)、滅111F遇しそして凍結乾燥する。D−
2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン塩酸
塩の収量4a2f(Q理論量の81.2%)。01°M
61igns ・HOLC52QBλ融点175.C(
分解) 、@10− 124.1@(a−1%水) パリアンMAT−311−A(70eV)KよるM8ス
ペクトルf’−18(016H14N202”):m/
z 266M±−46(01sH1sN20”):mg
258M”−61:zへ225 06HdO・ルt118 0yHsM+:1m 106 o4a5−ル’g77 HOL+ニル/11156および38 再蒸留水中のD−2−ノlニルグリシルーD−2−フェ
ニルグリシン境酸塩の4%溶液を滅■P逼し、凍結乾燥
しセして連結乾燥物を滅−条件下に100q、200叩
および400■量ずつアンプル中に充填する。
実總例 4
D−2−フェニルグリシル−−2−1フエニルグリシン
塩#塩50■、徴品質セルロース150吋、アエロジル
(ムeroθ11) 50哩、クチナ(Outina)
HR15■およびヒドロキシメチルセルロースフタレー
ト201gをa酋し、加圧しそしてこの圧縮物をヒドロ
キシメチルセルロースフタレート膜で被覆する。
塩#塩50■、徴品質セルロース150吋、アエロジル
(ムeroθ11) 50哩、クチナ(Outina)
HR15■およびヒドロキシメチルセルロースフタレー
ト201gをa酋し、加圧しそしてこの圧縮物をヒドロ
キシメチルセルロースフタレート膜で被覆する。
実―例 5
D−2−フェニルグリシル−D−2−フェニルグリシン
塩酸塩100■、メルク5吋および丁zaシル20Q
1011ta*シ、顆粒となしそして一買ゼラチンカ
プセル中に充填する。
塩酸塩100■、メルク5吋および丁zaシル20Q
1011ta*シ、顆粒となしそして一買ゼラチンカ
プセル中に充填する。
特許出願人 アー・ナツタ−マン・ラント・シー・ゲ
ゼルシャフト・オツド・ ペシエレンクテル拳ハフソング 第1頁の続き ■発 明 者 ヴオルフガング・シエーフドイツ連邦共
和国デー−5300ボ ン2アンドレアスシユトラーセ 12−14 (7D発明者 ヨハネス・ヴインケルマンドイツ連邦
共和国デー−5000ケ ルン頒フランクフルターシユト ラーセ269
ゼルシャフト・オツド・ ペシエレンクテル拳ハフソング 第1頁の続き ■発 明 者 ヴオルフガング・シエーフドイツ連邦共
和国デー−5300ボ ン2アンドレアスシユトラーセ 12−14 (7D発明者 ヨハネス・ヴインケルマンドイツ連邦
共和国デー−5000ケ ルン頒フランクフルターシユト ラーセ269
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式1 を有する光学活性ジペプチドたるD−2−フエ卑ルダリ
シルーD−2−フェニルグリシンおよびその薬学的に受
容さnうる塩および皺附加塩。 2)D−2−フェニルグリシル−D−2−フェニルlリ
シン臭化水嵩酸塩および塩酸塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 3)第5ブトキシカルボニルによってm−asされてい
るD−2−フェニルグリシンの1>−二トロフェニルエ
ステルlN−17メチルシリルアセトアばドの存在下に
それ自体既知の方法でD−2−フェニルグリシンと反応
させそして得られた生成物から相当する酸の存在下Km
5ブトキシカルボニル基を解装させる仁とを特徴とする
特許請求の範囲第1項またはII2項記載の式1t−有
する化合物の製法−4) 41許請求の範囲第1項ま
たは第2項記歌の式1を有する化合物あるいは薬学的に
受容されうる塩または酸附加塩管薬学的に適当な希釈剤
tart担体物實と共に含有していることを特徴とする
医薬製剤。 5)局所投与に遍した形態である仁とを・4I像とする
特許請求の範囲11!4項記載の@県製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813127930 DE3127930A1 (de) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | Neue optisch aktive dipeptide, verfahren zur herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE31279309 | 1981-07-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5813556A true JPS5813556A (ja) | 1983-01-26 |
Family
ID=6136965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57019001A Pending JPS5813556A (ja) | 1981-07-15 | 1982-02-10 | 新規な光学活性ジペプチド |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4505854A (ja) |
EP (1) | EP0069894B1 (ja) |
JP (1) | JPS5813556A (ja) |
AT (1) | ATE12649T1 (ja) |
DE (1) | DE3127930A1 (ja) |
DK (1) | DK316682A (ja) |
GR (1) | GR77250B (ja) |
ZA (1) | ZA824649B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU563196B2 (en) * | 1982-05-18 | 1987-07-02 | Smithkline Beckman Corporation | Peptide prodrug transport system |
EP0194679A3 (en) * | 1985-03-14 | 1988-11-09 | Teijin Limited | Plant growth promoter and method of plant growth promotion |
GB2456492B (en) | 2007-07-05 | 2012-09-26 | Hewlett Packard Development Co | Image processing method, image capture device, and computer readable medium |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1570140A (en) * | 1976-12-28 | 1980-06-25 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Tumour-resolving and histolytic medicaments comprising dehydrooligropeptides |
DE2901667A1 (de) * | 1979-01-17 | 1980-07-31 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische verwendung von dipeptiden |
-
1981
- 1981-07-15 DE DE19813127930 patent/DE3127930A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-10 JP JP57019001A patent/JPS5813556A/ja active Pending
- 1982-06-25 EP EP82105590A patent/EP0069894B1/de not_active Expired
- 1982-06-25 AT AT82105590T patent/ATE12649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 ZA ZA824649A patent/ZA824649B/xx unknown
- 1982-07-06 GR GR68663A patent/GR77250B/el unknown
- 1982-07-14 DK DK316682A patent/DK316682A/da not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-01-05 US US06/568,287 patent/US4505854A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA824649B (en) | 1983-04-27 |
EP0069894A1 (de) | 1983-01-19 |
DE3127930A1 (de) | 1983-01-27 |
US4505854A (en) | 1985-03-19 |
EP0069894B1 (de) | 1985-04-10 |
GR77250B (ja) | 1984-09-11 |
DK316682A (da) | 1983-01-16 |
ATE12649T1 (de) | 1985-04-15 |
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