JPS5813556A - 新規な光学活性ジペプチド - Google Patents
新規な光学活性ジペプチドInfo
- Publication number
- JPS5813556A JPS5813556A JP57019001A JP1900182A JPS5813556A JP S5813556 A JPS5813556 A JP S5813556A JP 57019001 A JP57019001 A JP 57019001A JP 1900182 A JP1900182 A JP 1900182A JP S5813556 A JPS5813556 A JP S5813556A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenylglycine
- compound
- formula
- phenylglycyl
- optically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明社式１
の新規な光学活性ジはプチドＤ−２−フェニルグリシル
−Ｄ−２−フェニルグリシンおよびそのａｍ字的に受容
さｎうる塩および酸附加塩ならびＫ１１ｌ）！ｌＩ＆溶
解性および組織溶解性医薬としてのその使用に関する。
−Ｄ−２−フェニルグリシンおよびそのａｍ字的に受容
さｎうる塩および酸附加塩ならびＫ１１ｌ）！ｌＩ＆溶
解性および組織溶解性医薬としてのその使用に関する。
種々の物質０１ｍ１瘍岨ｍ１Ｉｌ解性および組繊溶解性
作用はそｎ自体知らｎている。種々の癌柚の治療のため
に行わｎる例えばアトリアライシン（ムｄｒｉａｍｙｏ
ｉｎ）、プレオｉイシン（Ｂｌｅｏｍｙａｉｎ）、ビン
ブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ ）％ ビンクリス
チン（ｖｔｎａｒｔｓｔｔｎ）、シスプラチン□（Ｏｌ
ｓｐｌａｔｉｎ）のよ、 １ うな構造的に相異する毛細管血球栓烏剤を用いる化学療
法およびオキシアザホスホリン含有シクロホスファミド
（ｃｙｃ１ｏｐｈｏ８ｐｈａｍｔａ）およびイフオスフ
ァばド（Ｉｆｏｅｆａｍｉｄ）を用いる化学療法は部分
的には成功しているが依然として例えば食欲不振Ｊ下痢
、白血球減少症、血小板減少症、悪心、嘔吐、毛髪喪失
のような顕著な副作用を示す。最近副作用を減少させる
ためＫ例えばオキシアザホスホリンとメスナ（Ｍｅｓｎ
ａ） 、ｔ ｆｋ ｔ）ちメルカプトエチルスルホン酸
との組み合せのような効果的な試みが企てらｎてはいる
が、瘉に対して直接的または間接的作用を有する生体に
よシ良好に〆容される新規な物質を見出すことは依然と
して重畳である。
作用はそｎ自体知らｎている。種々の癌柚の治療のため
に行わｎる例えばアトリアライシン（ムｄｒｉａｍｙｏ
ｉｎ）、プレオｉイシン（Ｂｌｅｏｍｙａｉｎ）、ビン
ブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ ）％ ビンクリス
チン（ｖｔｎａｒｔｓｔｔｎ）、シスプラチン□（Ｏｌ
ｓｐｌａｔｉｎ）のよ、 １ うな構造的に相異する毛細管血球栓烏剤を用いる化学療
法およびオキシアザホスホリン含有シクロホスファミド
（ｃｙｃ１ｏｐｈｏ８ｐｈａｍｔａ）およびイフオスフ
ァばド（Ｉｆｏｅｆａｍｉｄ）を用いる化学療法は部分
的には成功しているが依然として例えば食欲不振Ｊ下痢
、白血球減少症、血小板減少症、悪心、嘔吐、毛髪喪失
のような顕著な副作用を示す。最近副作用を減少させる
ためＫ例えばオキシアザホスホリンとメスナ（Ｍｅｓｎ
ａ） 、ｔ ｆｋ ｔ）ちメルカプトエチルスルホン酸
との組み合せのような効果的な試みが企てらｎてはいる
が、瘉に対して直接的または間接的作用を有する生体に
よシ良好に〆容される新規な物質を見出すことは依然と
して重畳である。
ドイツ特許出願公開第２９０１６６７号明細畳には必須
アミノ酸のジペプチドが提案さｎている。
アミノ酸のジペプチドが提案さｎている。
）
この化合物の毒性（蓋１１１ｋｌｌ）は静脈内投与で３
００■／ ｋｇ ？’あって相変らず非常に高い、ＦＩ
じ明細書中に毒性の少ないデヒドロオリゴペプチド（ド
イツ特許出願公開第２６５９１５４号明細書参ｊｌ）の
使用が言及さｎているが、こｎｈいくつかの欠点を有し
ている。デヒドロオリゴペプチドのこｎら欠点は追試動
物実験において実験動物における強い苦痛状態の発現と
してｉｌｋされた。
００■／ ｋｇ ？’あって相変らず非常に高い、ＦＩ
じ明細書中に毒性の少ないデヒドロオリゴペプチド（ド
イツ特許出願公開第２６５９１５４号明細書参ｊｌ）の
使用が言及さｎているが、こｎｈいくつかの欠点を有し
ている。デヒドロオリゴペプチドのこｎら欠点は追試動
物実験において実験動物における強い苦痛状態の発現と
してｉｌｋされた。
今中驚くべきことに、新規な光学活性ジペプチドたＡＤ
−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシンｔ
ｉｔ壊死性でそして大食細胞活性化性質を発揮する際に
毒性が約５倍小さいことが見出された。このことはジペ
プチドへのＤ−、Ｌ−およびＤＬ −２−７エニルグリ
シンの９１１１１１１１Ｉの組み合せ可能性のうちでラ
セミ化合物たるＤＬ−２−フェニルグリシル−ＤＬ−２
−７エ二ルグリシン〔こめものはｔｆｌ−２−毫ルホリ
ノー１−フェニルプロパノン−１塩飯塩をシアン化カリ
ウムおよび脚酸アンモニウムと共に水性エタノール中１
０５ＣＫ加熱する際に２．５−ジメチル−３，６−シフ
エニルーピラジンと共Ｋｎらｎる、「Ｊ、ｏｒｇ＊ｃｈ
＠ｍ、Ｊ第１０巻第１０〜１５貢（１９４５年）参照〕
が非常にわずかな作用を示しそしてＬ−２−フェニルグ
リシル−Ｌ−２−フェニルグリシンが作用を有しないこ
とからしてなおさら驚くべきことである。
−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシンｔ
ｉｔ壊死性でそして大食細胞活性化性質を発揮する際に
毒性が約５倍小さいことが見出された。このことはジペ
プチドへのＤ−、Ｌ−およびＤＬ −２−７エニルグリ
シンの９１１１１１１１Ｉの組み合せ可能性のうちでラ
セミ化合物たるＤＬ−２−フェニルグリシル−ＤＬ−２
−７エ二ルグリシン〔こめものはｔｆｌ−２−毫ルホリ
ノー１−フェニルプロパノン−１塩飯塩をシアン化カリ
ウムおよび脚酸アンモニウムと共に水性エタノール中１
０５ＣＫ加熱する際に２．５−ジメチル−３，６−シフ
エニルーピラジンと共Ｋｎらｎる、「Ｊ、ｏｒｇ＊ｃｈ
＠ｍ、Ｊ第１０巻第１０〜１５貢（１９４５年）参照〕
が非常にわずかな作用を示しそしてＬ−２−フェニルグ
リシル−Ｌ−２−フェニルグリシンが作用を有しないこ
とからしてなおさら驚くべきことである。
研究の所見によｎば、本発明による化合物たるＤ−２−
フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン塩酸塩は
、櫨瘍治僚なる適応領域、なかんずく腫纏円投与の場せ
に最もよく適している０本発明はＤ−２−フェニルグリ
シル−Ｄ−２−フェニルグリシンおよびその薬学的に受
容さｎうる塩または例えば燐［２水素塩硫酸水素塩のよ
うな酸附加塩に関する。特別に際立っているのがＤ−２
−フェニルグリシル−ｎ−２−フェニルグリシン塩酸塩
およびＤ−２−フエニルダリシルーＤ−２−フェニルク
リシン臭化水素酸塩であシ、更に特には塩酸塩である。
フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン塩酸塩は
、櫨瘍治僚なる適応領域、なかんずく腫纏円投与の場せ
に最もよく適している０本発明はＤ−２−フェニルグリ
シル−Ｄ−２−フェニルグリシンおよびその薬学的に受
容さｎうる塩または例えば燐［２水素塩硫酸水素塩のよ
うな酸附加塩に関する。特別に際立っているのがＤ−２
−フェニルグリシル−ｎ−２−フェニルグリシン塩酸塩
およびＤ−２−フエニルダリシルーＤ−２−フェニルク
リシン臭化水素酸塩であシ、更に特には塩酸塩である。
本発明による化合物の―ｌ！！はそｎ自体既知の方法で
例見はアジド法のような慣用のペプチド化学において通
常行わｎる方法、混合無水物法、カルボジイミド法１種
々の変形を含む活性エステル法ｔたはシリルエステル法
により遂行さｎる（ １．Ｗｕ＠ｎ５ｏｈ氏着ｌ ８ｙ
ｎｔｈｅｓｅ ｖａｎ Ｐｅｐｔ、ｉ＋１ｅｎＪ（１９
７４年発行）およびＨｏｕｂ＠ｎ−Ｗｅｙ１氏−［Ｍ＠
ｔｈｏｄａｎ ａｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｏｈ
ｅｍｉｅ Ｊ第１５／１巻および第１Ｖ２巻参照）。
例見はアジド法のような慣用のペプチド化学において通
常行わｎる方法、混合無水物法、カルボジイミド法１種
々の変形を含む活性エステル法ｔたはシリルエステル法
により遂行さｎる（ １．Ｗｕ＠ｎ５ｏｈ氏着ｌ ８ｙ
ｎｔｈｅｓｅ ｖａｎ Ｐｅｐｔ、ｉ＋１ｅｎＪ（１９
７４年発行）およびＨｏｕｂ＠ｎ−Ｗｅｙ１氏−［Ｍ＠
ｔｈｏｄａｎ ａｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｏｈ
ｅｍｉｅ Ｊ第１５／１巻および第１Ｖ２巻参照）。
ピルコ７アー（Ｂｉｒｋｏｆａｒ）氏他による活性エス
テル法の変法は実際上ラセミ化することなく所望の最終
生成物を生ずる（ Ｌ、Ｂｉｒｋｏｆｓｒおよびム、Ｒ
１ｔｔ＠ｒ両氏著ｊ Ｍｅｕｅｒｅ Ｍ＠ｔｈＯｄｅｎ
ｄｅｒ ｐｒＭｐａ−ｒａｔｔｖｅｎ ｏｒｇａｎｉ
ｇａｈａｎ ＯｈａｍｌｅＪ 第１巻＄１１１８５〜２
０９負（Ｄｉｅ ８１１ｙｌｉｅｒｕｎｇ ａｓｓ Ｈ
ｌｌｆｓｍｉｔｔｅｌｉｎ ａｅｒ ｏｒｇａｎｉｓａ
ｈｅｎ ８ｙｎｔｈｅｓｅ）参照〕。こｎＫ反して混合
無水物法によるＮ−保農さｒｔたＤ−２−フェニルグリ
シンおよびＤ−２−７エールグリシンメチルエステルを
用いるジペプチド曾或は必要なエステルけん化のＩＲｊ
ｉ！１で完全なラセミ化を生ずる。
テル法の変法は実際上ラセミ化することなく所望の最終
生成物を生ずる（ Ｌ、Ｂｉｒｋｏｆｓｒおよびム、Ｒ
１ｔｔ＠ｒ両氏著ｊ Ｍｅｕｅｒｅ Ｍ＠ｔｈＯｄｅｎ
ｄｅｒ ｐｒＭｐａ−ｒａｔｔｖｅｎ ｏｒｇａｎｉ
ｇａｈａｎ ＯｈａｍｌｅＪ 第１巻＄１１１８５〜２
０９負（Ｄｉｅ ８１１ｙｌｉｅｒｕｎｇ ａｓｓ Ｈ
ｌｌｆｓｍｉｔｔｅｌｉｎ ａｅｒ ｏｒｇａｎｉｓａ
ｈｅｎ ８ｙｎｔｈｅｓｅ）参照〕。こｎＫ反して混合
無水物法によるＮ−保農さｒｔたＤ−２−フェニルグリ
シンおよびＤ−２−７エールグリシンメチルエステルを
用いるジペプチド曾或は必要なエステルけん化のＩＲｊ
ｉ！１で完全なラセミ化を生ずる。
本発明はさらに、式ｌの化合物ｔたはその塙ｔｘは酸附
加塩を含有している医薬製剤にも関する。本発明による
医薬製剤においては条理学的な作用物質を単独でかま７
ｔは慣用の薬学的に使用されうる担体物質と共に含有し
ている経口または直腸からのような経腸投与ならびに非
経口投与のための製剤が重要である１本発明による化合
物を特にジペプチド塩酸塩は注射しうる・、・：：：１
− ａｔの形態て特に局所緯与すなわち騰瘍円投与に用いら
ｎうる。
加塩を含有している医薬製剤にも関する。本発明による
医薬製剤においては条理学的な作用物質を単独でかま７
ｔは慣用の薬学的に使用されうる担体物質と共に含有し
ている経口または直腸からのような経腸投与ならびに非
経口投与のための製剤が重要である１本発明による化合
物を特にジペプチド塩酸塩は注射しうる・、・：：：１
− ａｔの形態て特に局所緯与すなわち騰瘍円投与に用いら
ｎうる。
作用物質の薬学的製剤は好ましい様式例えば制剤、ＩＩ
衣錠、カプセル、全系、顆粒、乳濁液ま九ａ急濁液のよ
うな所望の投薬に腕利した１−量の形動で存在する。か
かる溶液は好ましく鉱水溶液てあって、その場曾作用物
質を単独でかｔた蝶担体物質と共に含有している例えば
凍結乾燥されているこの製剤を使用に先立って水ｉＩ液
に脚製しうる。薬用量は１用量当ル１〜１０００１１好
オしく１１２００〜４００１ｇである。
衣錠、カプセル、全系、顆粒、乳濁液ま九ａ急濁液のよ
うな所望の投薬に腕利した１−量の形動で存在する。か
かる溶液は好ましく鉱水溶液てあって、その場曾作用物
質を単独でかｔた蝶担体物質と共に含有している例えば
凍結乾燥されているこの製剤を使用に先立って水ｉＩ液
に脚製しうる。薬用量は１用量当ル１〜１０００１１好
オしく１１２００〜４００１ｇである。
例えば健康なモルモット皮膚に局所投与後に投与した場
所に大食細胞および巨細胞を有するｊｌｌ状＆＃ｌ （
インフィルトレージ目ン）が＊際−ｇｆ′した１局所的
かつ明確に境界のある組織融解が結果として生ずる０組
織融解は完全な皮膚表面でもみられる・その際一般的な
非受容性の徴候社何ら観察されないことは注＠に値する
１本発明による化合物のＬＤ５（Ｉ Ｂ急性毒性実験で
静脈内で１０００１９／に＃（曽＊＠ｌ）である・本発
明に、よる化合物の特殊な組織溶解作用を証明するため
にモルモットＫＤ−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フ
ェニルグリシンを刺毛した背部に１回投与した。薬用量
線１動物当り２５ｍｇまたは５０−であった。比較のた
めに対照として２５■量までのグリシン臭化水素酸塩（
１動物轟シ１ａ、７＃）ならびにラセミ化合物たるＤＴ
、＋ −２−フェニルクリシル−ＤＬ −２−フェニル
グリシン（１動物当り２５ｑ）が用いらｒＬ九〇 とｎら動物を７日間にわたって臨床的ならびに局所的変
化について観察した。続いて死体解剖して注射部位（皮
膚および筋肉）の病理解剖学的ならびに＠理組織学的判
定がなさｒｔた。
所に大食細胞および巨細胞を有するｊｌｌ状＆＃ｌ （
インフィルトレージ目ン）が＊際−ｇｆ′した１局所的
かつ明確に境界のある組織融解が結果として生ずる０組
織融解は完全な皮膚表面でもみられる・その際一般的な
非受容性の徴候社何ら観察されないことは注＠に値する
１本発明による化合物のＬＤ５（Ｉ Ｂ急性毒性実験で
静脈内で１０００１９／に＃（曽＊＠ｌ）である・本発
明に、よる化合物の特殊な組織溶解作用を証明するため
にモルモットＫＤ−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フ
ェニルグリシンを刺毛した背部に１回投与した。薬用量
線１動物当り２５ｍｇまたは５０−であった。比較のた
めに対照として２５■量までのグリシン臭化水素酸塩（
１動物轟シ１ａ、７＃）ならびにラセミ化合物たるＤＴ
、＋ −２−フェニルクリシル−ＤＬ −２−フェニル
グリシン（１動物当り２５ｑ）が用いらｒＬ九〇 とｎら動物を７日間にわたって臨床的ならびに局所的変
化について観察した。続いて死体解剖して注射部位（皮
膚および筋肉）の病理解剖学的ならびに＠理組織学的判
定がなさｒｔた。
本発明の化合物の注射社強烈な大食細胞および巨細胞浸
ａＫよる組織融解を惹起する・その場合大食細胞に及は
す麹化性および活性化作用が肝要で、こｒｔ鉱また腫瘍
溶解性に４作用する。
ａＫよる組織融解を惹起する・その場合大食細胞に及は
す麹化性および活性化作用が肝要で、こｒｔ鉱また腫瘍
溶解性に４作用する。
系統的な毒性徴候ｔたは臨床的に把握しうる変化は実験
動物で何らａｌｌさｔ得なかった。こｎＫ反して対照化
合物ならびにラセミ化合物の投与は何ら局所的変化を惹
起しない。
動物で何らａｌｌさｔ得なかった。こｎＫ反して対照化
合物ならびにラセミ化合物の投与は何ら局所的変化を惹
起しない。
本発明を以下に掲げる実施例によりさ゛らに詳細Ｋ１１
２明する。
２明する。
実施例 １
ｐ−２−フェニルクリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン
臭化水素酸塩の調製 菫−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−２−フェニルグリ
シン（融点１３４℃、＠）Ｄ−ｍ−１１α９＠（Ｃ−１
％Ｍ・０ＩＩ））ｔテトラヒドロ７ラン中＋４℃でＭ０
Ｍ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下Ｋ ４
−ニトロフェノールと反応させてニドａフェニルニステ
ルトナス。Ｍ点１ｏｚ℃、（ロ）。−・ ５＼。
臭化水素酸塩の調製 菫−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−２−フェニルグリ
シン（融点１３４℃、＠）Ｄ−ｍ−１１α９＠（Ｃ−１
％Ｍ・０ＩＩ））ｔテトラヒドロ７ラン中＋４℃でＭ０
Ｍ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下Ｋ ４
−ニトロフェノールと反応させてニドａフェニルニステ
ルトナス。Ｍ点１ｏｚ℃、（ロ）。−・ ５＼。
６４２＠（ａ−１、証・ＯＨ）、このニド四フェニルエ
ステルを６０℃〜１００℃でＮ−トリメチルシリルアセ
トアミドおよびＤ−２−フェニルグリシンと融解させて
Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−ジペプチドシリルエス
テルとなしそして後処理してＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニにグリシル−Ｄ−２−フェニルク
リシンを得る・融点２１０℃、＠）、−−９α５＠（、
ａｓ １ 、 ＩＭｙ） 。
ステルを６０℃〜１００℃でＮ−トリメチルシリルアセ
トアミドおよびＤ−２−フェニルグリシンと融解させて
Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−ジペプチドシリルエス
テルとなしそして後処理してＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニにグリシル−Ｄ−２−フェニルク
リシンを得る・融点２１０℃、＠）、−−９α５＠（、
ａｓ １ 、 ＩＭｙ） 。
脱保躾はＨＢｒ ／氷酢酸を用いて遂行されそしてＤ−
２−２エニルクリシルーｎ−２−フェニルグリシン臭化
水素酸塩が得らｎる。融点１７５℃以上（分解）、（ロ
）Ｈ＝ １１１．７”（ｏ−１、Ｋ２０）、０１４Ｈ
１６Ｎ２０５”ＨＢｒ （Ｓ ６五２〕。
２−２エニルクリシルーｎ−２−フェニルグリシン臭化
水素酸塩が得らｎる。融点１７５℃以上（分解）、（ロ
）Ｈ＝ １１１．７”（ｏ−１、Ｋ２０）、０１４Ｈ
１６Ｎ２０５”ＨＢｒ （Ｓ ６五２〕。
実施例 ２
Ｄ−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン
塩酸塩の調製 （段＃１） ゛、。
塩酸塩の調製 （段＃１） ゛、。
Ｍ−第５ブトキシカルボニル−Ｄ−２−７！ニルグリシ
ン Ｄ−２−フェニルグリシン（融点３０２℃（分解） ｓ
Ｃ’）Ｈ−１５４，４＠（ｃ−１％１ｎ ＨＯｔ）
） ７ Ｓ ６ｒ（６ｕｓモル）を水５０〇−中のＮａ
ＯＨ２０？（”ａｓ°モル）の溶液中に溶解させ、氷水
浴上で＋４℃に冷却させそして攪拌下にジオキサン１０
００ＩＩｔ中のジ第５ブチルジカーボネート１２α１ｒ
（Ｑａｓｓモル）の溶液を加える。ジ第５ブチルジカー
ボネートの添加終了後に００２発生が終了（気泡計数器
で監視）するまで室温でさらに１０時間攪拌する。希＃
ｌ＃を用いてフラスコ内容物ｔｐＨ２となるまで酸性化
したのち酢酸エステルを用いてｙ−第３ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニルグリシンを抽出しそして酢酸エ
ステル相を水ＩＱＯｍｔ用いて３同振盪抽出する。次に
有機相ｔ−ＮＩＬ２８０４で乾燥し、−過しそしてＰ液
を真空下に濃縮する。油が残留し、このものから少量の
試料を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）ｔ−用いて結
晶化させる。主要量にここで同ＩＩＫ石油エーテルおよ
び種結晶を加えそして強力に攪拌する・少時のちに結晶
化が終了する。吸引−過しそして真９下Ｅｌ燥後に１１
２．４ｆ（ｍｌ論量の８９５％）のｙ−第３ブトキシカ
ルボニル−ｎ−２−フェニルクリシン＃ｊ得うｆ’Ｌる
・融点９０−９１℃、＠、 ”ｓ−１２９，２＠（０８
１％−ＤＭＰ）、Ｏｔ ５Ｈ１ｙＮＯ４ｃ ２５１．５
）。
ン Ｄ−２−フェニルグリシン（融点３０２℃（分解） ｓ
Ｃ’）Ｈ−１５４，４＠（ｃ−１％１ｎ ＨＯｔ）
） ７ Ｓ ６ｒ（６ｕｓモル）を水５０〇−中のＮａ
ＯＨ２０？（”ａｓ°モル）の溶液中に溶解させ、氷水
浴上で＋４℃に冷却させそして攪拌下にジオキサン１０
００ＩＩｔ中のジ第５ブチルジカーボネート１２α１ｒ
（Ｑａｓｓモル）の溶液を加える。ジ第５ブチルジカー
ボネートの添加終了後に００２発生が終了（気泡計数器
で監視）するまで室温でさらに１０時間攪拌する。希＃
ｌ＃を用いてフラスコ内容物ｔｐＨ２となるまで酸性化
したのち酢酸エステルを用いてｙ−第３ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニルグリシンを抽出しそして酢酸エ
ステル相を水ＩＱＯｍｔ用いて３同振盪抽出する。次に
有機相ｔ−ＮＩＬ２８０４で乾燥し、−過しそしてＰ液
を真空下に濃縮する。油が残留し、このものから少量の
試料を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）ｔ−用いて結
晶化させる。主要量にここで同ＩＩＫ石油エーテルおよ
び種結晶を加えそして強力に攪拌する・少時のちに結晶
化が終了する。吸引−過しそして真９下Ｅｌ燥後に１１
２．４ｆ（ｍｌ論量の８９５％）のｙ−第３ブトキシカ
ルボニル−ｎ−２−フェニルクリシン＃ｊ得うｆ’Ｌる
・融点９０−９１℃、＠、 ”ｓ−１２９，２＠（０８
１％−ＤＭＰ）、Ｏｔ ５Ｈ１ｙＮＯ４ｃ ２５１．５
）。
（段階２）
゛Ｍ−ｍｓ−１トキシカルボニルーＤ−２−７二エルク
リシンー４−二トｐフェニルエステルｙ−第５ブトキシ
カルボニル−Ｄ−２−フェニルグリシン１２ｓ、ｙｔ（
Ａα５モル）ｔ−４−ニトロフェノール６９．６ ｆ
（公ｎ、ｓモル）と共にテトラヒドロ７ラン８０〇−中
に溶解させる。フラスコ内容物を氷水浴中＋４℃ＫＪｔ
却させたのちテトラヒドロ７ラン１０〇−中のジシク四
へキシルカルボジイミド１〇五２ｒ（Ａα５モル）の溶
液を攪拌下に加え、篇温まで上昇せしめそして約１２時
間攪拌する。析出したジシクロへ＊シルｗｊｋｔａ引−
過し、Ｐ＋’［ｔ−真空下に濃縮しそして＃ｋｌｉｌｉ
１シた残留物をジイソプロピルエーテルと攪拌する。ａ
引−過しそしてこの物質を真空下ＫＩＥ燥して１４α６
Ｆ（１！論量の７５．５％）の夏−第５ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニルクリシン−４−ニトロフェニル
エステルを得る。 （ｊ１＠ｆ１２０１２０６ （３７
２，４） ｓ一点１５９〜１６０℃、０ 匝１．−−８１．５°（Ｏ−１％ＴＨＩＦ ）。
リシンー４−二トｐフェニルエステルｙ−第５ブトキシ
カルボニル−Ｄ−２−フェニルグリシン１２ｓ、ｙｔ（
Ａα５モル）ｔ−４−ニトロフェノール６９．６ ｆ
（公ｎ、ｓモル）と共にテトラヒドロ７ラン８０〇−中
に溶解させる。フラスコ内容物を氷水浴中＋４℃ＫＪｔ
却させたのちテトラヒドロ７ラン１０〇−中のジシク四
へキシルカルボジイミド１〇五２ｒ（Ａα５モル）の溶
液を攪拌下に加え、篇温まで上昇せしめそして約１２時
間攪拌する。析出したジシクロへ＊シルｗｊｋｔａ引−
過し、Ｐ＋’［ｔ−真空下に濃縮しそして＃ｋｌｉｌｉ
１シた残留物をジイソプロピルエーテルと攪拌する。ａ
引−過しそしてこの物質を真空下ＫＩＥ燥して１４α６
Ｆ（１！論量の７５．５％）の夏−第５ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニルクリシン−４−ニトロフェニル
エステルを得る。 （ｊ１＠ｆ１２０１２０６ （３７
２，４） ｓ一点１５９〜１６０℃、０ 匝１．−−８１．５°（Ｏ−１％ＴＨＩＦ ）。
（段ｐｉｌｌ）
葺−第３ブトキシカルボニル−Ｄ−２−７二エルグリシ
ルーＤ−２−フェニルグリシンｙ−第３ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニルクリシン−４−ニトロフェニル
エステル２２五４ｆ（−１６モル）％Ｍ−）リメチルシ
リルアセトアミド２３６ｔ（−ｊ、９モル）およびＤ−
２−フェニルグリシン９α７ｆ（−α６モル）を９気中
の水分を遮断して浴温６０〜８０℃で融解させそしてと
の温匿でさらに１４時間攪拌する・冷却後凌固した融成
物を酢酸エステル中にと９そしてこの酢酸エステル抽出
液を飽和ｘａｏｏ５水溶液を用いて振盪抽出する。その
際脱シリル化が起りそしてＮ−１Ｒ５プトキシカルポニ
ルージベプチド酸のカリウム塩は水相に溶解している。
ルーＤ−２−フェニルグリシンｙ−第３ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−２−フェニルクリシン−４−ニトロフェニル
エステル２２五４ｆ（−１６モル）％Ｍ−）リメチルシ
リルアセトアミド２３６ｔ（−ｊ、９モル）およびＤ−
２−フェニルグリシン９α７ｆ（−α６モル）を９気中
の水分を遮断して浴温６０〜８０℃で融解させそしてと
の温匿でさらに１４時間攪拌する・冷却後凌固した融成
物を酢酸エステル中にと９そしてこの酢酸エステル抽出
液を飽和ｘａｏｏ５水溶液を用いて振盪抽出する。その
際脱シリル化が起りそしてＮ−１Ｒ５プトキシカルポニ
ルージベプチド酸のカリウム塩は水相に溶解している。
分離した水相を希塩酸でｐＨ２となるまで酸性化し几の
ち新たな酢酸エステルを用いて振盪抽出し、酢酸エステ
ル相を少量の水で２回洗いセしてこｎをＮ＆２８０４で
短時間乾燥する。
ち新たな酢酸エステルを用いて振盪抽出し、酢酸エステ
ル相を少量の水で２回洗いセしてこｎをＮ＆２８０４で
短時間乾燥する。
Ｎ ＊ ２ Ｂ Ｏ４ｔｐ去しそしてＰ液に同量の石油
エーテ・［ハ ル（４０〜６０℃）ｔ−加える・晶出し九Ｈ−１１ｉ５
プトキシカルボエルジベブチド酸ｔａ引ｐ遇しそして真
壁下に乾燥する。収量Ｎ−１１４５ブトキシカルボニル
−Ｄ−２−フェニルクリシル−Ｄ−２−フェニルグリシ
ン１７αｂｙ ＜ 公理論１０７４％） ＠ ０２１Ｍ
２４Ｎ２０５ （５８４，４） 、融点１０１℃−０ （４Ｄ−−１１１，５°（Ｃｓｌ−１、ＤＭＦ）。
エーテ・［ハ ル（４０〜６０℃）ｔ−加える・晶出し九Ｈ−１１ｉ５
プトキシカルボエルジベブチド酸ｔａ引ｐ遇しそして真
壁下に乾燥する。収量Ｎ−１１４５ブトキシカルボニル
−Ｄ−２−フェニルクリシル−Ｄ−２−フェニルグリシ
ン１７αｂｙ ＜ 公理論１０７４％） ＠ ０２１Ｍ
２４Ｎ２０５ （５８４，４） 、融点１０１℃−０ （４Ｄ−−１１１，５°（Ｃｓｌ−１、ＤＭＦ）。
（段１１４）
Ｄ−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン
塩酸塩 菫−第３ブトキシカルボニル−Ｄ−２−フェニルダリシ
ルーＤ−２−フェニルクリシン７１．Ｏｆ（公α１８５
４ル）を木酢ｉ！１ｉ１５（ｌｄ中に懸濁させそして氷
酢酸中のｍａｔの飽和溶液！５ＯＯｄｔ富温で攪拌下に
加える。その際Ｎ−第３ブトキシカルボニルジベブチド
酸紘直ちＫｆ＃液中に溶解する・短時間ｖｋＫはすでに
脱係−さｎたジペプチドがジペプチド塩酸塩の形で結晶
化し始める。約５時間後に非吸湿性の塩を吸引−過し、
ルから２回再結晶する。浴温５ｏ℃で油ポンプ真空下に
恒量となるまで乾燥した物質を次に再蒸留水中に溶解さ
せ（４％）、滅１１１Ｆ遇しそして凍結乾燥する。Ｄ−
２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン塩酸
塩の収量４ａ２ｆ（Ｑ理論量の８１．２％）。０１°Ｍ
６１ｉｇｎｓ ・ＨＯＬＣ５２ＱＢλ融点１７５．Ｃ（
分解） 、＠１０− １２４．１＠（ａ−１％水） パリアンＭＡＴ−３１１−Ａ（７０ｅＶ）ＫよるＭ８ス
ペクトルｆ’−１８（０１６Ｈ１４Ｎ２０２”）：ｍ／
ｚ ２６６Ｍ±−４６（０１ｓＨ１ｓＮ２０”）：ｍｇ
２５８Ｍ”−６１：ｚへ２２５ ０６ＨｄＯ・ルｔ１１８ ０ｙＨｓＭ＋：１ｍ １０６ ｏ４ａ５−ル’ｇ７７ ＨＯＬ＋ニル／１１１５６および３８ 再蒸留水中のＤ−２−ノｌニルグリシルーＤ−２−フェ
ニルグリシン境酸塩の４％溶液を滅■Ｐ逼し、凍結乾燥
しセして連結乾燥物を滅−条件下に１００ｑ、２００叩
および４００■量ずつアンプル中に充填する。
塩酸塩 菫−第３ブトキシカルボニル−Ｄ−２−フェニルダリシ
ルーＤ−２−フェニルクリシン７１．Ｏｆ（公α１８５
４ル）を木酢ｉ！１ｉ１５（ｌｄ中に懸濁させそして氷
酢酸中のｍａｔの飽和溶液！５ＯＯｄｔ富温で攪拌下に
加える。その際Ｎ−第３ブトキシカルボニルジベブチド
酸紘直ちＫｆ＃液中に溶解する・短時間ｖｋＫはすでに
脱係−さｎたジペプチドがジペプチド塩酸塩の形で結晶
化し始める。約５時間後に非吸湿性の塩を吸引−過し、
ルから２回再結晶する。浴温５ｏ℃で油ポンプ真空下に
恒量となるまで乾燥した物質を次に再蒸留水中に溶解さ
せ（４％）、滅１１１Ｆ遇しそして凍結乾燥する。Ｄ−
２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン塩酸
塩の収量４ａ２ｆ（Ｑ理論量の８１．２％）。０１°Ｍ
６１ｉｇｎｓ ・ＨＯＬＣ５２ＱＢλ融点１７５．Ｃ（
分解） 、＠１０− １２４．１＠（ａ−１％水） パリアンＭＡＴ−３１１−Ａ（７０ｅＶ）ＫよるＭ８ス
ペクトルｆ’−１８（０１６Ｈ１４Ｎ２０２”）：ｍ／
ｚ ２６６Ｍ±−４６（０１ｓＨ１ｓＮ２０”）：ｍｇ
２５８Ｍ”−６１：ｚへ２２５ ０６ＨｄＯ・ルｔ１１８ ０ｙＨｓＭ＋：１ｍ １０６ ｏ４ａ５−ル’ｇ７７ ＨＯＬ＋ニル／１１１５６および３８ 再蒸留水中のＤ−２−ノｌニルグリシルーＤ−２−フェ
ニルグリシン境酸塩の４％溶液を滅■Ｐ逼し、凍結乾燥
しセして連結乾燥物を滅−条件下に１００ｑ、２００叩
および４００■量ずつアンプル中に充填する。
実總例 ４
Ｄ−２−フェニルグリシル−−２−１フエニルグリシン
塩＃塩５０■、徴品質セルロース１５０吋、アエロジル
（ムｅｒｏθ１１） ５０哩、クチナ（Ｏｕｔｉｎａ）
ＨＲ１５■およびヒドロキシメチルセルロースフタレー
ト２０１ｇをａ酋し、加圧しそしてこの圧縮物をヒドロ
キシメチルセルロースフタレート膜で被覆する。
塩＃塩５０■、徴品質セルロース１５０吋、アエロジル
（ムｅｒｏθ１１） ５０哩、クチナ（Ｏｕｔｉｎａ）
ＨＲ１５■およびヒドロキシメチルセルロースフタレー
ト２０１ｇをａ酋し、加圧しそしてこの圧縮物をヒドロ
キシメチルセルロースフタレート膜で被覆する。
実―例 ５
Ｄ−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルグリシン
塩酸塩１００■、メルク５吋および丁ｚａシル２０Ｑ
１０１１ｔａ＊シ、顆粒となしそして一買ゼラチンカ
プセル中に充填する。
塩酸塩１００■、メルク５吋および丁ｚａシル２０Ｑ
１０１１ｔａ＊シ、顆粒となしそして一買ゼラチンカ
プセル中に充填する。
特許出願人 アー・ナツタ−マン・ラント・シー・ゲ
ゼルシャフト・オツド・ ペシエレンクテル拳ハフソング 第１頁の続き ■発 明 者 ヴオルフガング・シエーフドイツ連邦共
和国デー−５３００ボ ン２アンドレアスシユトラーセ １２−１４ （７Ｄ発明者 ヨハネス・ヴインケルマンドイツ連邦
共和国デー−５０００ケ ルン頒フランクフルターシユト ラーセ２６９
ゼルシャフト・オツド・ ペシエレンクテル拳ハフソング 第１頁の続き ■発 明 者 ヴオルフガング・シエーフドイツ連邦共
和国デー−５３００ボ ン２アンドレアスシユトラーセ １２−１４ （７Ｄ発明者 ヨハネス・ヴインケルマンドイツ連邦
共和国デー−５０００ケ ルン頒フランクフルターシユト ラーセ２６９
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式１ を有する光学活性ジペプチドたるＤ−２−フエ卑ルダリ
シルーＤ−２−フェニルグリシンおよびその薬学的に受
容さｎうる塩および皺附加塩。 ２）Ｄ−２−フェニルグリシル−Ｄ−２−フェニルｌリ
シン臭化水嵩酸塩および塩酸塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３）第５ブトキシカルボニルによってｍ−ａｓされてい
るＤ−２−フェニルグリシンの１＞−二トロフェニルエ
ステルｌＮ−１７メチルシリルアセトアばドの存在下に
それ自体既知の方法でＤ−２−フェニルグリシンと反応
させそして得られた生成物から相当する酸の存在下Ｋｍ
５ブトキシカルボニル基を解装させる仁とを特徴とする
特許請求の範囲第１項またはＩＩ２項記載の式１ｔ−有
する化合物の製法−４） ４１許請求の範囲第１項ま
たは第２項記歌の式１を有する化合物あるいは薬学的に
受容されうる塩または酸附加塩管薬学的に適当な希釈剤
ｔａｒｔ担体物實と共に含有していることを特徴とする
医薬製剤。 ５）局所投与に遍した形態である仁とを・４Ｉ像とする
特許請求の範囲１１！４項記載の＠県製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE31279309 | 1981-07-15 | ||
| DE19813127930 DE3127930A1 (de) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | Neue optisch aktive dipeptide, verfahren zur herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5813556A true JPS5813556A (ja) | 1983-01-26 |
Family
ID=6136965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57019001A Pending JPS5813556A (ja) | 1981-07-15 | 1982-02-10 | 新規な光学活性ジペプチド |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4505854A (ja) |
| EP (1) | EP0069894B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5813556A (ja) |
| AT (1) | ATE12649T1 (ja) |
| DE (1) | DE3127930A1 (ja) |
| DK (1) | DK316682A (ja) |
| GR (1) | GR77250B (ja) |
| ZA (1) | ZA824649B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA832844B (en) * | 1982-05-18 | 1984-03-28 | Smithkline Beckman Corp | Oligopeptide prodrugs |
| EP0194679A3 (en) * | 1985-03-14 | 1988-11-09 | Teijin Limited | Plant growth promoter and method of plant growth promotion |
| GB2456492B (en) | 2007-07-05 | 2012-09-26 | Hewlett Packard Development Co | Image processing method, image capture device, and computer readable medium |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1570140A (en) * | 1976-12-28 | 1980-06-25 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Tumour-resolving and histolytic medicaments comprising dehydrooligropeptides |
| DE2901667A1 (de) * | 1979-01-17 | 1980-07-31 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische verwendung von dipeptiden |
-
1981
- 1981-07-15 DE DE19813127930 patent/DE3127930A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-10 JP JP57019001A patent/JPS5813556A/ja active Pending
- 1982-06-25 AT AT82105590T patent/ATE12649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 EP EP82105590A patent/EP0069894B1/de not_active Expired
- 1982-06-29 ZA ZA824649A patent/ZA824649B/xx unknown
- 1982-07-06 GR GR68663A patent/GR77250B/el unknown
- 1982-07-14 DK DK316682A patent/DK316682A/da not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-01-05 US US06/568,287 patent/US4505854A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA824649B (en) | 1983-04-27 |
| DE3127930A1 (de) | 1983-01-27 |
| EP0069894B1 (de) | 1985-04-10 |
| US4505854A (en) | 1985-03-19 |
| DK316682A (da) | 1983-01-16 |
| EP0069894A1 (de) | 1983-01-19 |
| ATE12649T1 (de) | 1985-04-15 |
| GR77250B (ja) | 1984-09-11 |
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