JP2636847B2 - ジアセチルライン塩及び関節炎の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

ジアセチルライン塩及び関節炎の治療におけるそれらの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 を有するジアセチルライン（diacetylrhein）の新規結
晶性塩類に関するものであって、式中でＭはアルカリ又
はアルカリ土類金属、あるいは有機塩基の残基をあらわ
す。
式Ｉ（式中でＭは水素を表わす）のジアセチルライン
が抗関節症（arthrosis）活性を有する薬物であること
は公知であり且つそのような活性はイタリー特許第1,09
8,332号中に特許請求されている。
ジアセチルラインは経口的に投与することができる
が、水に対するその不溶解性は、非経口的及び関節内
（intra−articular）方法による薬物の投与を可能とし
ない。
本発明の目的は製剤学的に許容できるアルカリ、アル
カリ土類金属及び有機塩基によるジアセチルラインの塩
を提供することにある。
さらに詳細には、ジアセチルライン塩の製造のための
方法の好適具体化は、概念的に次のように記すことがで
きる：ジアセチルラインを有機溶剤と水との溶剤混合物
中に可溶化する；有機溶剤は、たとえば、アセトン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトア
ミドのような、水と混和性のものでなければならず、且
つ溶剤混合物の含水率は容量で２〜15％でなければなら
ない。生成するジアセチルラインの溶液中に、次いで、
理論量に対して容量で少なくとも15％過剰の、第三アミ
ン、好ましくはトリエチルアミン、の中から選択した、
計算した量の有機塩基を加える。
ジアセチルラインのアルカリ又はアルカリ土類金属塩
を取得するためには、ジアセチルラインの有機塩基によ
る塩を塩化剤、すなわち、弱有機又は無機酸の所望のカ
チオン塩と反応させる。該弱有機酸の例は２−エチルヘ
キサン酸、酢酸、炭酸を包含する。
可溶化反応は15〜20゜Ｃの温度で行なうことが好まし
い。引続く、たとえばジアセチルラインのナトリウム塩
の沈殿は、水と混和性の適当な有機溶剤、好ましくはア
セトン、で希釈したイソブチルアルコール中の２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウムの溶液の計算量の添加によって
生じる。
塩化剤の量は理論量に対して重量で10〜15％ほど過剰
であることが好ましい。
同様に、ジアセチルラインのカリウム、カルシウム及
びマグネシウム塩の結晶化は、トリエチルアミンで塩と
した、ジアセチルラインの溶液に対して、それぞれ計算
量の２−エチルヘキサン酸カリウム、カルシウム及びマ
グネシウムを加えることによって行なわれる。ジアセチ
ルラインの結晶性塩の単離は、濾過によって行い、その
後に真空乾燥を行う。
ジアセチルライン塩の水中における溶解度は変動的で
ありさらに正確には1gのジアセチルラインのナトリウム
塩は6.15のpHを有する15mlの水中に溶解し、1gのジアセ
チルラインのカリウム塩は6.30のpHを有する50mlの水中
に溶解し;1gのジアセチルラインのカルシウム塩は6.55
のpHを有する500mlの水中に溶解し且つ1gのジアセチル
ラインのマグネシウム塩は6.25のpHを有する350mlの水
中に溶解する。
本発明の塩は、ジアセチルラインと同様に、抗炎症、
鎮痛及び解熱作用並びに良好な耐容性を伴った、骨関節
症及び骨関節炎（arthritis）の治療における適切な活
性を有している。
ウサギ中のレチノン酸によって誘発させた試験的関節
症の試験において、多くの塩が実際にきわめて高い活性
を示した（G.ゴツピ、LXXXVI Congr.naz.Soc.It.Med.I
nt.Simposio Satellite:la diacereina Sorrento、1
985年９月24〜27日）。さらに詳細には、体重kg当り2mg
の用量で７週間にわたって腹腔内的に投与した、ナトリ
ウム及びカリウム塩は、巨視的及び微視的の両方で検知
することができる、それぞれ、50.5及び65.3％の関節の
変形の低下を与える。他の２種の塩の作用は、それより
も僅かに低い。
ジアセチルラインとして50mg/kgの用量で腹腔内に投
与した、ナトリウム及びカリウム塩は、ラツトにおける
カラジーナン浮腫試験（０〜５時間の炎症区域）におい
て、炎症を、それぞれ29.3及び45.7％ほど低下させる。
他の２種の塩は僅かに活性が低い。
ランダルーセリツトによる鎮痛試験（ラツトに酵母を
塗ることによって誘発させた浮腫）において、ジアセチ
ルラインとし50mg/kgの用量で腹腔内投与したナトリウ
ムとカリウム塩は、ほとんど完全に痛み（０〜５時間の
痛い区域）を低下させる。カルシウムとマグネシウム塩
は僅かに活性が低い。ラツトにおける多糖誘発超高熱試
験において、ジアセチルラインとして100mg/kgの用量で
腹腔内投与したナトリウムとカリウム塩は、それぞれ、
−1.62゜と−1.84゜ほど超高熱を低下させる。他の塩も
同様な作用を有している。
すべてのジアセチルライン塩、特にカリウム塩は、ラ
ツトにおける筋肉内及び皮下投与後に且つウサギにおけ
る静脈内及び関節内投与後に、良好な耐容性をも示す。
本発明は骨関節症及び骨関節炎の治療のための、式
（Ｉ）の化合物の使用に結び付いた工業的に有用な観点
のすべてに関するものである。
それ故、本発明の本質的な一観点は、静脈内、筋肉内
及び関節内投与のための式（Ｉ）の化合物を含有する製
剤処方物に関する。本発明による製剤形態の、限定的で
はないけれども、特定的な例は、以下のものである： −静脈内、筋肉内及び関節内投与のための、局所麻酔剤
を伴なうか又は伴わない、１〜10mlの容量の水性溶剤中
に可溶化した、固体形態で10〜50mgの作用成分を含有す
るアンプル。
式（Ｉ）の塩の調製のための方法を一層容易に再現す
ることができるように、本発明の方法の例証のために、
しかし非限定的な目的で、いくつかの試験の詳細を以下
に記す。
実施例１ 180mlのアセトン中の20gのジアセチルラインの懸濁物
に20mlの水を加える。混合物を10分間攪拌したのち、10
0mlのアセトン中の9mlのトリエチルアミンの溶液を15〜
20゜Ｃにおいて加える。完全に透明な取得した溶液中に
イソブタノール中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムの
1M溶液70mlを加え、100mlのアセトンで希釈する。溶液
が濁り始めるまで放置して生成物の結晶化を開始させ
る。次いで、塩化剤の添加を行なうが、それは90分で完
了する。さらに30分の混合物の攪拌後に、濾過したの
ち、アセトンで洗浄する。次いで減圧下に40゜Ｃで12時
間乾燥して、20.5gのジアセチルラインのナトリウム塩
を取得する。
C19H11O8Na（分子量390.287）に対する分析値 計算値％＝C58.47、H2.84、Na5.89 測定値％＝C58.66、H2.86、Na5.88 力価（HPLC）：ジアセチルラインとして94.26％（理論:
94.36％） Na塩:235℃分解 実施例２ 515mlのアセトンと36.8mlの水中の36.8gのジアセチル
ラインの懸濁物に対して16.6mlのトリエチルアミンを加
える。生成する透明な溶液を185mlのアセトンで希釈し
たイソブタノール中の２−エチルヘキサン酸カリウムの
1M溶液128mlによって処理する。溶液が濁り始めるまで
の２−エチルヘキサン酸カリウム溶液の添加後に、それ
を放置して結晶化を開始させ、その後に塩化剤の添加を
２時間で完了させる。さらに30分の攪拌後に、結晶性の
生成物を濾過し、アセトンで洗浄したのち、減圧下に40
℃で12時間乾燥する。35.5gのジアセチルラインカリウ
ム塩を取得する。
C19H11O8K（分子量406.395）に対する分析値 計算値％＝C56.15、H2.73、K9.62 測定値％＝C55.87、H2.69、K9.66 力価（HPLC）:89.88％のジアセチルライン（理論値90.6
3％）。
Ｋ塩:210℃分解 実施例３ 51.5mlのアセトン、3.68mlの水及び1.66mlのトリエチ
ルアミンの混合物中の3.68gのジアセチルラインの溶液
に、15〜20℃において、12.5mlのアセトンで希釈した、
5mlのイソブタノール中の２−エチルヘキサン酸カルシ
ウムの1M溶液を加える。濾過によって生成物を単離し、
アセトンで洗浄したのち、減圧下に40℃で12時間乾燥す
る。3.25gのジアセチルラインのカルシウム塩を取得す
る。
（C19H11O8）2Ca（分子量774.674）に対する分析値 計算値％＝C58.92、H2.86、Ca5.17 測定値％＝C59.79、H2.88、Ca5.22 Ca塩:260℃分解 実施例４ 77.4mlのアセトン、5.52mlの水及び2.49mlのトリエチ
ルアミンの混合物中の5.52gのジアセチルラインの溶液
を、15〜20゜Ｃにおいて、19.7mlのアセトンで希釈し
た、7.5mlのイソブタノール中の２−エチルヘキサン酸
マグネシウムの1M溶液で処理する。濾過によって結晶生
成物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下に40゜Ｃで12
時間乾燥する。4.88gジアセチルラインのマグネシウム
塩を取得する。
（C19H11O8）2Mg（分子量758.899）に対する分析値 計算値％:C60.14、H2.92、Mg3.20 測定値％:C59.96、H2.90、Mg3.17 Mg塩:220℃分解 実施例５ 220mlのアセトンと14.8mlの水中の14.72gのジアセチ
ルラインの懸濁物に対して、6.64mlのトリエチルアミン
を加える。生成する透明な溶液を5.2mlの水中の6.24gの
酢酸ナトリウム三水和物の溶液で処理する。次いで110m
lのアセトンを加え、生成物を濾過によって単離し、ア
セトンで洗浄し、減圧下に40℃で12時間乾燥する。12.8
gのジアセチルラインのナトリウム塩を取得する。
実施例６ 55mlのアセトンと3.7mlの水中の3.68gのジアセチルラ
インの懸濁物を1.66mlのトリエチルアミンで処理する。
生成する透明な溶液に対して1.5mlの水中の1.42gの炭酸
カリウムの溶液に加える。27.5mlのアセトンの添加後
に、結晶性の生成物を濾過し、アセトンで洗浄したの
ち、減圧下に40゜Ｃで12時間乾燥する。
3.2gのジアセチルラインのカリウム塩を取得する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリオ・エルコレ・シエボラ イタリー国20146ミラノ・ピアトウベロ セ ４ (56)参考文献 特開 昭58−210007（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−225015（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中でＭはカリウムである、 を有するジアセチルライン塩を有効成分として含む水溶
    液からなり、該有効成分が１〜50mg/mlの範囲の濃度で
    存在し、場合により該水溶液が用時調製される、整脈
    内、筋肉内及び関節内ルートでの投与に適する関節症及
    び関節炎病の治療のための製剤組成物。
  2. 【請求項２】式 式中でＭはカリウムである、 を有するジアセチルライン塩を有効成分として含む水溶
    液からなり、該有効成分が１〜50mg/mlの範囲の濃度で
    存在し、場合により該水溶液が用時調製される、整脈
    内、筋肉内及び関節内ルートでの投与に適する関節症及
    び関節炎病の治療のための製剤組成物の製造方法におい
    て、ジアセチルラインを、第三アミン類の中から選ばれ
    た有機塩基の塩にして水と混和性の有機溶剤及び水の溶
    剤混合物中へ可溶化し、生成した有機塩基の塩を、水と
    混和性の有機溶剤中で、弱有機又は無機酸のカリウムカ
    チオンの塩と反応させて、該ジアセチルライン塩を製造
    することを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】第三アミンがトリエチルアミンであること
    を特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】該有機溶剤がアセトン、ジオキサン、ジメ
    チルホルムアミド及びジメチルアセトアミドの中から選
    択することを特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の
    方法。
  5. 【請求項５】該溶剤混合物が容量で２〜15％の水を含有
    することを特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の方
    法。
  6. 【請求項６】該第三アミンを容量で少なくとも15％の過
    剰で添加することを特徴とする、特許請求の範囲第２項
    記載の方法。
  7. 【請求項７】該弱有機又は無機酸が２−エチルヘキサン
    酸、酢酸及び炭酸の中から選択されることを特徴とす
    る、特許請求の範囲第２項記載の方法。
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