JPS58210009A - 関節炎治療薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、関節炎の治療薬に関する。

本発明によれば、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基またはフェニル基を示す）
で表わされるカルボン酸、その非毒性塩またはそのエス
テルと薬剤キャリアとを含有して力る関節炎治療薬組成
物が提供される。

上記カルボン酸（１）は、式中のカルボキシル基が、好
ましくは２捷たけ３の位置、最も打型しくは、３の位置
に置換されるのがよい。低級アルキル基は炭素数１２以
下の分銀を有していてもよいアルキル基を示し、好まし
くはメチル、エチル基々どがよい。代表的なカルボン酸
〔Ｉ〕の例としてＵ、１．．８−ジアセトキシ−３−カ
ルボキン−アントウキノン、１．８−ジプロビオニルオ
キシー３−カルボキシ−アントウキノン、１．８−ジベ
／ゾイルオキンー３−カルボキシ−アントウキノンなど
が挙げられる。

上記のカルボン酸ＣＩ）は、非毒性塩の形でも使用でき
る。このような適当な非毒性塩としては、アルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金
属塩、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩やアンモ
ニウム塩々どが挙げられる。これらの塩は、カルボン酸
「１〕を対応するアルカリで処理することにより製造さ
れ得る。当業者はアルカリ性過剰の媒体におけるフェノ
ール性エステルの加水分解を妨げるために、がなりの注
意が必要なことを認めざるを得ないだろう。

上記カルボン酸〔１〕は、対応する酸と薬学的に等しく
、それ自身加水分解して遊離の酸になり得るエステル型
で使用され得る。このような打型しいエステルの例とし
ては、エチルエステルである。

本発明の関節炎治療薬は、通常、前記カルボン酸〔Ｉ〕
、その非毒性塩型たはそのエステルの有効成分と薬学的
に許容し得るキャリアとからなる固形薬剤組成物である
。

固形薬剤組成物は、好ましくは１ｏないし３ｏ。

■、更に好ましくは２５ないし１００ｍ９の有効成分を
含む投薬型とすることができる。この投薬型は錠剤、丸
剤、顆粒捷たはカプセル剤とするのが便利である。

薬剤組成物は、充填剤捷たけ賦形剤、例えば乳糖、マン
ニトール、白糖、硫酸カル／つ”、’）７酸カルシウム
、微品質セルロース、結合剤、例えばトウガカントゴム
、アカシア、デンプン、メチルセルロース、崩壊剤、例
エバコーンデンプン、アルギン酸、潤滑剤、例えばステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを含
むことができる。カプセル剤のカプセルは、しばしば硬
質ゼラチンからなる。

本発明の関節炎治療薬献　ヒトや他の哺乳動物の治療に
使用され得る。−日当りの必要々服用量は、少なくとも
成人に対しては、有効成分として２５ないし５００ｍ！
／である。動物に対しては通常体重１　ｋｇ当り０．４
０ないし１０ｍ９が１日当りの服用量として適当である
。本発明で使用される有効成分は水に充分安定ではない
ので、水溶液の形で用いる場合には、用時に溶解して使
用すべきである。

本発明で使用される有効成分、例えば１．８−ジアセト
キシ−３−カルボキシ−アントラキノン（ジアセチルレ
イン）の急性毒性試験においては、２６匹ノマウスニ対
し７．１日当り約３０００ｍ９／に９投与したが、その
結果、マウスは一匹も死なず、行動の変化も何らなく、
また食物や水の摂取量にも変化がなく、毒性が認められ
なかった。ヒトに対し、１日当り約１００　ｍｇを１５
ケ月間注射したが、不都合な効果は認められなかった。

また、１．８−ジプロビオニルオキシー３−カルボキシ
−アントウキノン（ジベンゾイルレイン）および１，８
−ジベンゾイルオキシ−３−カルボキシ−アントウキノ
ン（ジベンゾイルレイン）の急性毒性試験においても、
各々１０匹のマウスおよび１０匹のラットに対し、１日
当り１５０ｍ９／’に９投与したが、その結果、−匹も
死なず、行動の変化もないことが観察された。また食物
や水の摂取量にも変化がなく、対照群と変りはなかった
。

ヒトに対し１日当り約１０１１９のジアセチルレインを
１５ケ月間注射したが、不都合な効果は認められなかっ
た。

背中下部に重い胃関節炎（Ｘ線、Ｃ８Ｆおよびリューマ
チ因子評価により確定された）に患った患者をジアセチ
ルレインにより治療した。患者は３０ないし６０分間椅
子に座った後は、背中や足をねじることが困難であり、
また痛みを感じていた。この患者に毎日２回ジアセチル
レイン５０ｍｙを注射した。４，５日後に効果が認めら
れ、ねじっても痛みを感じることがなく、捷た早朝のこ
わばりもなくなった。治療を続行したが、改善された状
態は維持された。腰部、膝部、首および肩の関節炎をも
つ患者に対しても同様の結果が得られた。

指の膨張および関節の痛みを有する手の変形関節炎をも
つ３人の患者に対し、１日に２回５ないし１０日間、５
０ｍ９のジアセチルレインを投与すると、いずれの場合
でも、圧力を加えても関節の痛みはなくなった。指は急
速に通常の太さに戻った。

次に、本発明の有効成分の製造例を示す。

製造例　１ １．８−ジアセトキ／−３−カルボキシ−アントラキノ
ン １．８−ジヒドロキ・／−３−カルボキシアントラキノ
ン（レイン）１０ｆ　（０，０３５Ｍ）にピリジ７５０
　ｍｌを加え、これに無水酢酸１．１．３ｍ／（０，１
２Ｍ）を加え、１５分間加熱還流する。反応液に攪拌下
水２００＋＋＋ｌを加え、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調節す
る。生じた沈澱物を戸取し、水７５ｍ１で洗浄後乾燥し
て１９８−ジアセトキシ−３−カルボキン−アントラキ
ノン１２グを得る。融点２４５〜２４８℃（分解）。

製造例　２ １．８−ジプロピオニルオキシー３−カルボキシ−アン
トラキノン Ｖイン２８．５Ｓ’　（０，１Ｍ）にピリジン１５０ｍ
１を加え、これに無水プロピオン酸４５．６ｍ１（０，
３４Ｍ）を加え、２５分間加熱還流する。反応液に攪拌
下水５００ｍ１！を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ２に調節する
。生じた沈澱物を戸数し、エタノ−１・５で再結晶化し
て１，８−ジプロピオニルオキシー３−カルボキシ−ア
ントラキノン１６．５ｆを得る。融点２２５〜２２７°
Ｃ（分解）。

製造例　３ １．８−ジベンゾイルオキシ−３−カルボキシ−アント
ウキノン レイン２Ｏｒ　（０，０７Ｍ）にトリエチルアミン１０
０＋＋＋ｌを加え、これにベンゾイルクロライド２７．
８ｍｌ　（０，２４Ｍ　）を加え、２０分間加熱還流す
る。

反応液に攪拌下水４００ｍ１を加え、６Ｎ塩酸で、Ｈ２
に調節する。生じた沈澱物を戸数し、水１５０ｍ１テ洗
浄後、乾燥して１．８−ジベンゾイルオキシ−３−カル
ボキシ−アントラキノン２３．２　ｆを得る。融点２６
８〜２７０°ｃ。

エタノールから再結晶して無色結晶を得る。収量２０．
９ｆ、融点２７０〜２７２℃（分解）。

次に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。

実施例　１ ジアセチルレイン　　　　　　　　２５０２乳、ｌｉ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　ｋｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　５０７上記をＳＳ混合機
で均一に混合した後、篩にかけ、再度ＳＳ混合機で混合
した後、硬質ゲラチンカプセルＮｏ、　１に詰め、有効
成分２５ｍ９人のカプセル剤１０００錠を得る。

実施例　２ ジベンゾイルレイン　　　　　５００ｆ乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　５　ｋｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　１００２上記をＳＳ混合機で均一に混合した後
、篩にかけ、再度ＳＳ混合機で混合した後、硬質ゲラチ
ンカプセルＮ［１１に詰め、有効成分５０■人のカプセ
ル剤１０００錠を得る。

実施例　３ 実施例２において、ジベンゾイルレインの代りにジベン
ゾイルレインを用いて、有効成分５０■人のカプセル剤
１０００錠を得る。

実施例　４ ジアセチルレイン　　　　　　　　５０２乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２．４ｋｇ蔗糖　　　　　　　　
　　　　７．５９ｋｇ上記を混合機で均一に混合し、こ
の混合物に１乃トラガカントゴム水溶液を加えて混合し
て湿らせる。これを円筒形顆粒化した後、約５０°Ｃで
乾燥する。乾燥した顆粒を５０メツシユの篩を通した後
、防腐剤メチルパラベン１０グとチェリー香料と混合し
、５７（有効成分２５ｍｐ含有）づつ分包した顆粒剤２
００袋を得る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （一式中、Ｒは低級アルキル捷たけフェニル基を示す）
   で表わされるカルボン酸、その非毒性塩またはそのエス
   テルと薬剤キャリアとを含有してなる関節炎治療薬組成
   物。
2. （２）　　カルボン酸が、一般式 （式中、Ｒは低級アルキルまたはフェニル基を示す）で
   表わされるカルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。
3. （３）　　低級アルキル基がメチルまたはエチル基であ
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
4. （４）非毒性塩がナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
   ム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
5. （５）　　エステルがエチルエステルである特許請求の
   範囲第１項捷たけ第２項記載の組成物。
6. （６）薬剤キャリアが賦形剤、結合剤、崩壊剤および（
   捷たは）潤滑剤である特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。