JPH0260646B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、関節炎の治療薬に関する。 本発明によれば、一般式 K0016 で表されるカルボン酸、その非毒性塩と薬剤キヤ
リアとを含有してなる関節炎治療薬組成物に関す
る。 上記カルボン酸〔１〕は、式中のカルボキシル
基が、好ましくは２または３の位置、最も好まし
くは、３の位置に置換されるのがよい。 上記のカルボン酸〔１〕は、非毒性塩の形でも
使用できる。このような適当な非毒性塩として
は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウ
ム塩、カルシウム塩やアンモニウム塩などが挙げ
られる。これらの塩は、カルボン酸〔１〕を対応
するアルカリで処理することにより製造され得
る。当業者はアルカリ性過剰の媒体におけるフエ
ノール性エステルの加水分解を妨げるために、か
なりの注意が必要なことを認めざるを得ないだろ
う。上記カルボン酸〔１〕は、対応する酸と薬学
的に等しく、それ自身加水分解して遊離の酸にな
り得るエステル型で使用される得る。 本発明の関節炎治療薬は、通常、前記カルボン
酸〔１〕、その非毒性塩または薬学的に許容し得
るキヤリアとからなる固形薬剤組成物である。 固形薬剤組成物は、好ましくは10ないし30mg、
さらに好ましくは25ないし100mgの有効成分を含
む投薬型とすることができる。この投薬型は、錠
剤、丸剤、顆粒またはカプセル剤とするのが便利
である。 薬剤組成物は、充填剤または賦形剤、例えば乳
糖、マンニトール、白糖、硫酸カルシウム、リン
酸カルシウム、微晶質セルロース、結合剤、例え
ばトウガカントゴム、アカシア、デンプン、メチ
ルセルロース、崩壊剤、例えばコーンデンプン、
アルギン酸、潤滑剤、例えばステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどを含むことが
できる。カプセル剤のカプセルは、しばしば硬質
ゼラチンからなる。 本発明の関節炎治療薬は、ヒトや他の哺乳動物
の治療に使用され得る。１日当たりの必要な服用
量は、少なくとも成人に対しては、有効成分とし
て25ないし500mgで、好ましくは１日当たり、成
人は50mg有効成分含有カプセル、２カプセルを食
後に服用する。動物に対しては、通常体重１Kg当
たり0.40ないし10mgが１日当たりの服用量として
適当である。 本発明の化合物、１，８−ジベンゾイルオキシ
−３−カルボキシ−アントラキノン（以下ジベン
ゾイルレインと略す）は以下に詳記するように抗
関節炎効果を示す。 〔作用機作〕 ジベンゾイルレインの作用機作は、関節炎に伴
う直接的な毒性因子を阻害する。即ち、以下の作
用を示す。 (1) プロテオグリカンの軟骨に対する欠損を阻害
する。 関節炎においては、関節軟骨中のアミノ糖の
欠損が認められるが、ジベンゾイルレインは、
アミノ糖、例えばＮ−アセチル−グルコサミン
やＮ−アセチルガラクトサミンの減少を抑制す
る。 ウサギを用いた実験的関節炎において、対照
群が正常関節の23.5％アミノ糖が減少したのに
対し、ジベンゾイルレイン投与群では、減少は
５％以下の有意水準で12.0％に抑えられた。
（第１図） (2) 炎症部のリソゾーム酵素の遊離を阻害する。
ジベンゾイルレインは関節炎症部位の細胞のリ
ソゾーム膜を安定化させ、リソゾーム酵素の遊
離を抑える。 ウサギを用いた実験では対照群（非処置群）
に対して、５％以下の有意水準でリソゾーム酵
素の遊離を約1/5に抑えた。（第２図） (3) タンパク分解酵素の活性を阻害する。 関節炎においては、軟骨部のプロテオグリカ
ンの分解がタンパク分解酵素により進行する
が、ジベンゾイルレインはその作用を阻害する
（第１表）。

【表】 (4) 活性化好中球のスーパーオキシドイオンを阻
害する。 関節炎症部においては、スーパーオキシドイ
オンが発生し、関節成分を破壊するが、ジベン
ゾイルレインはスーパーオキシドイオンの発生
を抑ええ、組織の損傷を防止する。 ヒト好中球を用いた実験において、 Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フエ
ニルアラニンペプチドによるヒト好中球の活性
化にもとずくスーパーオキシドイオンの生成
を、ジベンゾイルレインは50cmg／mlの濃度で
95％阻害する。（第３図） (5) 過酸化脂質の生成を阻害する。 スーパーオキシドによる過酸化脂質の生成に
より、細胞膜が破壊され、遊離基の放出がおこ
り、軟骨細胞が破壊される。 ジベンゾイルレインは、ラツト肝細胞を用い
た実験で、膜の過酸化脂質の生成を10mcg／ml
の濃度で70％以上阻害する。（第４図） (6) 二価金属イオンをキレートする。 二価金属、例えばCu⁺⁺は関節炎炎症に関与
する酵素の補因子として必須であるが、ジベン
ゾイルレインはCu⁺⁺をキレートし、関節炎炎
症の進行を抑える。（第５図） (7) コンドロリシス（chondrolysis）に関与する
酵素活性を阻害する。 β−グルクロニダーゼおよびエラスターゼは
プロテオグリカンの分割に関与し、軟骨コラー
ゲンの変質を促進する。 ジベンゾイルレインは、これらの酵素活性を
50〜100mcg／mlで25〜35％阻害する。（第６
図） (8) 活性化好中球によるミエロパーオキシダーゼ
およびβ−グルクロニダーゼの遊離を阻害す
る。 これらの酵素は、関節炎炎症部位において遊
離され、コンドロリシスの過程を促進する。 ジベンゾイルレインは、ヒト好中球を用いた
実験で、これらの酵素の遊離を50mcg／mlの濃
度で70〜75％阻害し、前関節炎症状の進行を軽
減する。（第７図） (9) 活性化白血球遊走子阻止作用を有する。 関節炎炎症部では、マクロフアージおよび多
形核球による作用が亢進し、メデイエーターの
遊離によつて軟骨炎症部が悪化する。 ジベンゾイルレインはヒト白血球遊走子を阻
止し、損傷骨湿潤が抑えられる。（第８図） (10) プロスタグランデイン、トロンボキサン、ロ
イコトリエンの合成を阻害しない。 ジベンゾイルレインは、ヒト血液を用いた実
験でトロンボキサン（TXB₂）およびプロスタ
グランデイン（PGE₂）の血小板生成に対して
作用しない。このことは、ジベンゾイルレイン
が非ステロイド性抗リユウマチ剤との相異を示
し、消化管に対する傷害が少ないことを示す有
利な点である。（第２表、第３表）

【表】 ルレイン
10.0 312 20.3

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0014 で表されるカルボン酸、その非毒性塩と薬剤キヤ
   リアとを含有してなる関節炎治療薬組成物。 ２ カルボン酸が、一般式 K0015 で表されるカルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３ 非毒性塩がナトリウム塩、カリウム塩、カル
   シウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩
   である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   組成物。 ４ 薬剤キヤリアが賦形剤、結合剤、崩壊剤およ
   び（または）潤滑剤である特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。