JPH0641411B2 - 免疫調節剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫調節剤に関し、さらに詳しくは、免疫系
の応答水準を恒常的に維持し得る作用を有すると共に副
作用の少ない生理活性物質を含有する薬剤あるいは治療
薬に関する。

〔従来の技術〕

免疫調節剤とは、免疫反応の異常低下を回復すると共に
過度の昂進を抑制して免疫系の正常な機能を維持するよ
う作用する薬剤を意図するが、免疫調節は本来恒常性維
持の生理機能であり、このような生理機能は生体内では
生体中に含まれる生理活性物質によって調節されている
と推定されている。一般に、この種の生理活性物質は複
雑な生理機構を有する生体中で多数の生化学反応を介し
て最終的な免疫応答の変化を与えるよう作用するため、
その本体の解明は極めて困難であり、また、関与する多
数の生化学反応の各段階にそれぞれ対応した複数の異な
る生理活性物質が結果的に同様の作用を与える場合も充
分考えられる。

免疫調節の本質は完全には解明されていないが、結果的
に生起される免疫応答を指標として免疫調節剤を評価す
ることは可能であり、現在までにこのような考え方に基
づき、免疫調節剤の範疇に属する人工薬剤として例えば
レバミゾール（アルドリッチ社）を代表とする種々の薬
剤が開発されてきた。この種の科学薬剤は有効な免疫調
節活性を確かに有するが、化学合成物質であるため副作
用に対する懸念を完全に払拭することはできず、ある種
の化学合成免疫調節剤については注目すべき副作用が報
告されているものもあり、従来の化学合成物質に代わ
り、副作用の少ない生理活性物質による免疫調節剤の創
製が望まれている。

本発明者らは長年に渡り生体中に含まれるω−アミノ酸
の生理活性作用の研究を行ってきたが、すでに、ω−ア
ミノ酸の誘導体であって生理活性物質であるＬ−カルノ
シンが顕著な免疫調節作用を有することを免疫学的に突
止め、有用な免疫調節実現の一助とした（特願昭６０−
２５４９４（特開昭６１−１８６３２２））。今度、さ
らにＬ−カルノシンと類似する構造を有する化合物が独
特の免疫調節作用を有していることを突止めた。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、免疫系の応答水準を恒常的に維持し得る作用
を有すると共に副作用の少ない天然性生理活性物質を含
有する薬剤を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、Ｌ−アンセリンを含有することを特徴
とする免疫調節剤が提供される。

Ｌ−アンセリンは融点２４０−２４２℃（分解）、▲
〔α〕³⁰ _D▼＝＋12.3°（Ｃ＝５）であり、次の構造式
で表される非常に吸湿性の水に溶けやすい白色針状結晶
性粉末である： Ｌ−アンセリンを含有する本発明の免疫調節剤は、臨床
適用が予想される疾患として、免疫異常の関与する疾患
に非特異的に用いることができ、この種の疾患には、例
えば、血清病、エリテマトーデス、リウマチ性疾患、混
合型クリオグロブリン血症、混合型結合組織病、免疫芽
球性リンパ節症、硬皮症、間葉失調症候群、重症筋無力
症、バセドー病、アミロイド症、ベーチェット病、免疫
不全症候群、ＡＩＤＳ、ホジキン病、多発性硬化症、並
びに臓器特異性自己免疫疾患が包含される。その他臓器
移植時の免疫調節作用物質として用いれば最適であり、
また、創傷治癒促進剤、心身症治療剤として使用するこ
ともできる。

本発明の免疫調節剤として、Ｌ−アンセリンのカルボキ
シル基に薬理学上許容される塩基が結合したＬ−アンセ
リンの塩基結合塩を含有する免疫調節剤を用いることも
できる。この種のＬ−アンセリンのカルボキシル基に基
づく塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛並びにアルミニウムのような金
属との塩、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩、
例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンま
たはその他のアミンとの塩が包含される。

本発明の免疫調節剤として、Ｌ−アンセリンのアミノ基
に薬理学上許容される酸が結合したＬ−アンセリンの酸
結合塩を含有する免疫調節剤を用いることもできる。こ
の種のＬ−アンセリンのアミノ基に基づく塩には、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のような
有機酸が包含される。

さらに本発明の免疫調節剤として、Ｌ−アンセリンのカ
ルボキシル基に薬理学上許容される塩基が結合し、かつ
Ｌ−アンセリンのアミノ基に薬理学上許容される酸が結
合したＬ−アンセリンの酸塩基結合塩を含有する免疫調
節剤を用いることもできる。この種のＬ−アンセリンの
カルボキシル基とアミノ基の双方に基づく塩には、例え
ば、前記した塩基および酸のいずれか１つずつ共に結合
した塩が包含される。

前記したＬ−アンセリンの塩は、適宜、遊離のＬ−アン
セリンを選択された酸および／または塩基と化学量論的
に計算された量で反応させることにより種々の方法を用
いて製造することができる。

本発明の免疫調節剤は、溶液、粉末または固形のいずれ
かの形態で調剤してもよい。免疫異常の関与する種々の
疾患に対するＬ−アンセリンの経口投与または非経口投
与を都合よく行い得るものであれば、どのような剤形の
ものであっても所望の効果を実現することができる。

好適な剤形としては、例えば注射剤、粉末剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチなどの種々の剤形
を上げることができるが、これらを症状に応じてそれぞ
れ単独で、または組み合せて使用する。投与量は投与経
路、剤形、症状などにより大きく変わり得る。本発明の
治療剤の典型的な剤形、投与量、および投与方法を例示
すると：剤形 投与量および投与方法 注射液 １〜２０mlの静脈注射 粉末剤 一日量１〜５ｇ３回分服 なお、ここに記述した用法、用量は単なる目安であり、
Ｌ−アンセリンは極めて安全な物質であるから患者の症
状により適宜増減しても何等差し支えない。

Ｌ−アンセリンは水に易溶であるため、無菌的操作のも
とに容易にＬ−アンセリンの例えば0.3％、0.5％または
1.0％の等張溶液を作成することができる。これを不活
性ガス気流下にアンプルまたはバイアル瓶に凍結乾燥し
て封入して作成したＬ−アンセリン粉末を注射直前に0.
3％、0.5％または1.0％の等張溶液として直ちに注射に
使用してもよい。

経口投与の粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤は、
例えばシロップアラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガントまたはポリビニルピロリドンのような結合
剤、例えば乳糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビットまたはグリシンのような賦形剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
シリカのような潤滑剤、例えば馬鈴薯デンプンのような
崩壊剤、或いは例えばラウリル硫酸ナトリウムのような
湿潤剤を使用し通常の方法で製剤する。錠剤を通常の方
法でコーティングしてもよい。

〔作用〕

Ｌ−アンセリン（β−アラニル−１−メチル−ヒスチジ
ン）は１−メチル−Ｌ−ヒスチジンとβ−アラニンとよ
りなるジペプチドであって、Ｌ−カルノシンと共に種々
の脊椎動物の主として骨格筋中に多量に含有されている
生体内物質であることが知られているが、発見以来その
生理学的存在意義あるいは薬理学的有用性について数多
くの研究が行われたにも拘らず、その生理作用について
は今日まで未解決のままであった。動物の骨格筋中に含
まれているため、Ｌ−アンセリンは常時食肉動物により
摂取されており、摂取されたＬ−アンセリンはＬ−カル
ノシンと同じく吸収後カルノシナーゼで１−メチルヒス
チジンとβ−アラニンに分解されて栄養素となる。Ｌ−
アンセリンの代謝を司るカルノシナーゼは種々の臓器中
に広く存在するためにＬ−アンセリンの代謝は生体内の
種々の部位で行われると推定され、他の多くの医薬品の
代謝が肝臓で集中して行われ肝機能の負担になるのと異
なり、生体内での代謝の様式からもＬ−アンセリンは生
体に負担をかけず副作用の少ない安全な物質であると考
えられる。

Ｌ−アンセリンは前記したように物質としては公知であ
り、例えば、Ｎ−フタリル−β−アラニンと１−メチル
ヒスチジンを混合酸無水物法で濃縮してヒドラジノ分解
する（Rinderknech et al.,J,Biol.Chem.２９：１９６
８−１９７０，１９６４）ことにより化学合成すること
もできる。しかしながら、Ｌ−アンセリンの作用につい
ては今日まで未解明であり、本発明により始めて免疫系
の応答水準を恒常的に維持する免疫調節剤としての作用
があることが開示された。

〔発明の効果〕

本発明の免疫調節剤は、免疫系の応答水準を恒常的に維
持することができ、生体内で代謝系に負担をかけずに代
謝されるため安全であり実質的に副作用はない。これに
より有効で完全な免疫調節剤が提供される。

〔実施例〕

以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではな
い。

免疫調節作用試験 カニンガム(Canningham)法を改良した液体室−スライド
法（橋本他：免疫実験操作法Ａ，４９１〜４９４頁，１
９７２年，日本免疫学会編）により、プラック生成細胞
（ＰＦＣ，Plaque forming cell）を計測し、抗体産生
能を調べた。感作には羊の赤血球細胞（ＳＲＢＣ，Shee
prek blood cell）を用い、リン酸塩生理食塩水緩衝液
（ＰＢＳ，Phosphate buffered saline）で１ml中１×
１０^８，５×１０^８，２×１０^９個のＳＲＢＣを含む溶
液を調製し、その0.2ml（２×１０^７，１×１０^８，４
×１０^８個）をＤＤＹマウス（静岡県実験動物共同組合
より入手，５週齡，雄性）の尾静脈から注入した。反応
培地は１０％の牛胎児血清（ＦＣＳ）を含むイーグルＭ
ＥＭ培地（日水製薬株式会社）を用い、これに、４日後
に取り出した脾臓細胞４×１０^７／mlを0.1mlと、１ml
中５×１０^８個のＳＲＢＣを含む溶液を0.5ml(2.5×１
０^８個）と、1/4希釈補体用モルモット血清を0.4mlとを
混合した溶液を作成してチャンバー内に封入し、３７℃
で１時間保温した。形成されたＰＦＣ数を計測した。Ｌ
−アンセリン１００mg/kgは感作前日まで７日間皮下投
与した。対照には生理食塩水を用いた。

実験結果を次表に示す。

実験結果の考察 この試験法は免疫調節作用物質をスクリーニングすると
きの標準的な方法である。有効な免疫調節作用物質であ
れば、正常な動物の脾臓で抗原量を少なくし抗体反応を
低く保つような条件ではこの反応を増強し、逆に十分な
抗原を与え応答を高くした条件ではこれを抑制すること
が知られている。第１表に示すように、正常群（Ｌ−ア
ンセリン無投与群）では抗原量を増やすとＰＦＣが増加
したが、これに対しＬ−アンセリン投与群では抗原量の
少ない場合（２×１０^７個）にはＰＦＣを２０〜３０％
増加させ、抗原量の多い場合（１×１０^８個，４×１０
^８個）には３０〜５０％減少させることがわかった。す
なわちＬ−アンセリンは顕著な免疫調節作用を有するこ
とが分る。

推定できる臨床投与量 動物実験の結果からＬ−アンセリンの１００mg/kg/日
（皮下投与）で、免疫調節作用が得られることが確認さ
れた。これを体重５０kgの成人に換算すると、５ｇ／日
という値が得られる。Ｌ−アンセリンの構成成分はβ−
アラニンと１−メチルヒスチジンという生体内アミノ酸
であり、したがってＬ−アンセリンは免疫調節剤として
安全性も高く、副作用等の心配もなしに使用することが
できる。

本発明の免疫調節剤は、例えば次のようにして製剤する
ことができる。

製剤例１．（注射剤） 無菌的操作の下に、合成したＬ−アンセリンを５％また
は１％の等張液としてアンプルに充填した。

製剤例２．（顆粒剤） 合成したＬ−アンセリンを用いた下記処方で顆粒剤を製
造した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｌ−アンセリンを含有することを特徴とす
   る免疫調節剤。
2. 【請求項２】Ｌ−アンセリンのカルボキシル基に薬理学
   上許容される塩基が結合したＬ−アンセリンの塩基結合
   塩を含有することを特徴とする免疫調節剤。
3. 【請求項３】Ｌ−アンセリンのアミノ基に薬理学上許容
   される酸が結合したＬ−アンセリンの酸結合塩を含有す
   ることを特徴とする免疫調節剤。
4. 【請求項４】Ｌ−アンセリンのカルボキシル基に薬理学
   上許容される塩基が結合し、かつＬ−アンセリンのアミ
   ノ基に薬理学上許容される酸が結合したＬ−アンセリン
   の酸塩基結合塩を含有することを特徴とする免疫調節
   剤。
5. 【請求項５】剤形が溶液の形態である請求項１〜４いず
   れかに記載の免疫調節剤。
6. 【請求項６】剤形が粉末の形態である請求項１〜４いず
   れかに記載の免疫調節剤。
7. 【請求項７】剤形が固形の形態である請求項１〜４いず
   れかに記載の免疫調節剤。