CN114432368A - 一种治疗自身免疫性疾病的包含升麻皂苷的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗自身免疫性疾病的包含升麻皂苷的药物组合物及其制剂和用途。所述药物组合物包含升麻皂苷提取物和鹅肌肽，所述升麻皂苷提取物和鹅肌肽的重量比为1：0.01‑1。包含本发明药物组合物的药物制剂优选胶囊剂。所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝损伤、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎和多发性硬化症的一种或多种。

Description

一种治疗自身免疫性疾病的包含升麻皂苷的药物组合物

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗自身免疫性疾病的包含升麻皂苷的药物组合物及其制剂和用途。

背景技术

自身免疫性疾病是识别自身抗原的淋巴细胞增生活化，对内源性自身抗原的耐受性丧失，导致免疫系统对自身产生免疫反应而造成的疾病。此类疾病包括类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝损伤、强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎和多发性硬化症等。由于自身抗原信息缺乏、疾病发病机制复杂等原因，目前对自身免疫性疾病缺乏治愈措施，药物治疗仅用于缓解症状和延缓病情发展而无法根治。

自身免疫性疾病病理生理机制非常复杂，目前临床上采用的各种治疗方法都或多或少的存在一些局限性。近年来，对于中度至重度自身免疫性疾病患者在临床上倾向于采用单克隆抗体和靶向药物全身施用进行治疗，这些药物疗效非常好，但是价格极其昂贵，并不是我国工薪阶层的患者所能承受的。并且，在临床使用过程中发现，有些患者对上述药物不产生应答，或者有些患者在使用上述药物一段时间后会产生耐受。因此，仍迫切需求开发疗效显著、毒性较小、价格低廉的自身免疫性疾病的治疗用药。近年来，我国医学工作者用中医药治疗自身免疫性疾病取得了丰硕成果，从天然来源寻找治疗自身免疫性疾病的药物公认为是研发此类药物的有效途径。

升麻是我国著名的常用中药，地下根茎入药，其药用功效为清热解毒、升举阳气和发表透疹。民间主治头痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宫脱垂等妇科疾病。在我国，升麻的药用价值早在《神农本草经》中就有记载，并被列为“上品”药材。在国内升麻属植物：绿升麻(Cimicifugafoetida)、兴安升麻(Cdahurica)、大三叶升麻(Cheracleifolia)的根茎均作为中药升麻载入《中华人民共和国药典》2005版。同属植物黑升麻(C facemosa)，又称蛇根草，在欧美国家也有悠久的使用历史。在美国，黑升麻根茎的醇提物用来治疗绝经期妇女的潮热和其它症状已有一百多年的历史。在欧洲，黑升麻作为天然雌激素替代品，治疗妇产科疾病也已有50年的历史。近十年来美国黑升麻干燥根茎的醇提取物(含总三萜皂苷成分32.5％)作为缓解更年期综合症的植物食品补充剂交易量达每年10亿美元左右，一直是十种最受欢迎的产品之一。在德国，黑升麻根茎的醇提物也被推荐来治疗经前综合症，经期腹痛和更年期综合症等症状。升麻属植物的化学成分和药理活性研究一直是国际上的研究热点。对升麻中化学成分的研究主要集中在三萜及其苷类成份上，近年来对其药理活性研究则以抗肿瘤、镇痛消炎、抗病毒、免疫调节、抗骨质疏松和调节神经-内分泌功能紊乱为主(参见，例如，孙慧娟等，“升麻的研究进展”，中国中医基础医学研究，第27卷第5期，2021年5月，第837-840页)。本发明人在此前的研究中发现可以将升麻皂苷提取物用于治疗癌症，特别是乳腺癌。参见CN105999232A和CN106110305A。

肌肽(L-Carnosine)，是一种由β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽。肌肽具有很强的抗氧化能力，对人体有益。肌肽已被证实可清除在氧化应激过程中使细胞膜的脂肪酸过度氧化而形成的活性氧自由基(ROS)以及α-β不饱和醛。肌肽具有抗炎、抗糖化、抗氧化和螯合作用，在预防和辅助治疗心血管疾病和神经退行性等慢性疾病方面具有良好的前景。1900年，俄国学者Gulewitsch最早发现了肌肽，之后各国学者又在不同的肌肉组织中还提取分离了其他组氨酸二肽衍生物，如鹅肌肽(Anserine)，其是一种由β-丙氨酸和1-甲基-L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽，鹅肌肽是多功能高度稳定的水溶性组氨酸二肽，主要从金枪鱼或鲣鱼中提取获得，鹅肌肽具有强大的抗氧化作用。

然而，目前尚无将升麻皂苷提取物和鹅肌肽联用治疗自身免疫性疾病的报道。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，实现采用现代药物研究方法对天然产物进行开发利用，结合大量药效学实验筛选，提供了一种治疗自身免疫性疾病的包含升麻皂苷提取物和鹅肌肽的药物组合物及其制剂和用途。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含升麻皂苷提取物和鹅肌肽，所述升麻皂苷提取物和鹅肌肽的重量比为1：0.01-1，其中所述升麻皂苷提取物是治疗自身免疫性疾病的主要活性成分，所述鹅肌肽是治疗自身免疫性疾病的辅助成分。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物由升麻皂苷提取物和鹅肌肽组成。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述升麻皂苷提取物和鹅肌肽的重量比为1：0.1。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述升麻皂苷提取物的制备方法包括以下步骤：将升麻根药材粉碎过筛，以8-12倍量的80％乙醇加热回流提取3次，每次0.5-2小时，提取物完毕后过滤，滤液浓缩成浸膏，用大孔树脂D101进行柱层析，先用正己烷洗脱油脂，然后用乙酸乙酯洗脱，洗脱液浓缩干燥得到升麻皂苷提取物。

在第二个方面中，本发明提供了一种治疗自身免疫性疾病的药物制剂，所述药物制剂包含治疗有效量的上述第一个方面所述的药物组合物和药学上可接受的赋形剂。

作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述药物制剂为口服剂型。

作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述口服剂型为粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

优选地，所述口服剂型为胶囊剂。

在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物组合物或者上述第二个方面所述的药物制剂在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。

作为可选的方式，在上述用途中，所述自身免疫性疾病选自以下一种或多种：类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝损伤、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎或多发性硬化症。

本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

(1)本发明结合我国在天然产物研究方面的优势，首次筛选出特定用量比例的升麻皂苷提取物和鹅肌肽的组合在治疗自身免疫性疾病方面具有协同增效作用，为临床上治疗自身免疫性疾病提供了更多治疗选择。

(2)经药理学实验证明，包含升麻皂苷提取物和鹅肌肽的本发明药物组合物在多种自身免疫性疾病动物模型上具有良好的治疗作用，且无毒副作用，有较好的临床应用前景。

(3)本发明使用的升麻皂苷提取物和鹅肌肽来源广泛，均能够通过成熟方法生产，使得本发明药物组合物便于工业化大规模生产。此外，通过加入可药用载体将本发明药物组合物制成常规口服制剂，使药物治疗稳定，完善药效的发挥，且服用方便。

具体实施方式

本发明人采用现代药物研究方法对天然产物进行深入开发利用，通过大量筛选，首次发现特定用量比例的升麻皂苷提取物和鹅肌肽的组合在治疗自身免疫性疾病方面具有协同增效作用。在此基础上完成了本发明。

如本文所用，“辅助成分”通常指不具有或几乎不具有目标药理活性，但是能够增强主要活性成分目标活性的物质。本发明的目标活性主要是治疗自身免疫性疾病。

本发明药物组合物的剂型优选口服剂型。

所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液。优选为胶囊剂。

所述药学上可接受的载体是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。

本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。

可以将所述药物组合物制成各种固体口服制剂、液体口服制剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂等。

上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。

如本文所用，本发明使用的升麻皂苷提取物可以采用常规生物提纯方法从含有该活性成分的植物中提取分离得到，也可以购自市售产品。例如，采用CN105999232A和CN106110305A中所述的提取物方法制备得到。

如本文所用，本发明使用的鹅肌肽购自市售产品。

在上文所述的医药用途中，对于本发明药物组合物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据自身免疫性疾病的具体类型以及病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对实验动物的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对实验动物的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。

下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。

下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。

除非另外说明，否则本发明中涉及的百分比和份数均为重量百分比和重量份数。

制备实施例：

实施例1：升麻皂苷提取物的制备

将升麻(根)药材10kg粉碎过筛，以10倍量的80％乙醇加热回流提取3次，每次1h，提取完毕后过滤，滤液浓缩成浸膏，用大孔树脂D101进行柱层析，先用正己烷洗脱油脂，然后用乙酸乙酯洗脱，洗脱液浓缩干燥得升麻皂苷提取物370g。

实施例2：升麻皂苷提取物胶囊剂的制备

将实施例1中制备得到的升麻皂苷提取物300mg，鹅肌肽30mg，羧甲基纤维素钠40mg，羟丙基甲基纤维素35mg，微晶纤维素80mg粉碎过100目筛混合均匀，加10％淀粉浆制备软材，软材过18目筛制粒，60℃干燥，过16目筛整粒，装入胶囊壳制成口服胶囊剂。

效果实施例：

实施例3：本发明药物组合物对大鼠类风湿性关节炎的抑制作用研究

选用200-220g的雄性Wister大鼠(购自黑龙江中医药大学实验动物中心)，以弗氏完全佐剂按照药理学动物实验常规方法建立大鼠类风湿性关节炎模型。弗氏完全佐剂卡介苗浓度为10mg/mL。

弗氏完全佐剂注射当日起第7天，取50只大鼠随机分为5组，每组10只大鼠。分组和给药方式如下所示：

(1)模型组：生理盐水，灌胃

(2)升麻皂苷提取物组：50mg/kg，灌胃

(3)鹅肌肽组：5mg/kg，灌胃

(4)药物联用组：升麻皂苷提取物(50mg/kg)+鹅肌肽(5mg/kg)，灌胃

(5)阳性对照组：醋酸泼尼松龙，5mg/kg，灌胃

各组每天给药一次，连续给药10天。

最后1天给药完成后3小时，按照文献报道的方法评价各组大鼠关节炎指数(参见，例如，李培培等，“大鼠佐剂性关节炎模型表现特征及评价指标”，中国免疫学杂志，2012年第28卷)。

实验结果采用SPSS 20.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。

表1：本发明组合物对大鼠关节炎指数的影响

注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较；#p<0.05，与升麻皂苷提取物组比较。

如表1所示，与模型组相比，单独给予升麻皂苷提取物能够显著降低大鼠的关节炎指数(p<0.05)。单独给予鹅肌肽大鼠的关节炎指数没有影响，即鹅肌肽组的实验结果与模型组基本相同。但是，出人意料的是，将升麻皂苷提取物与鹅肌肽联用后，后者能够显著增强前者对大鼠关节炎指数的降低作用(p<0.01)。从表1中的结果可以看出，药物联用组与阳性对照药醋酸泼尼松龙组的实验结果相当。

此外，药物联用组和阳性对照组对大鼠关节炎指数的降低作用与升麻皂苷提取物组相比存在显著性差异(均为p<0.05)。

实施例4：本发明药物组合物对大鼠系统性红斑狼疮的抑制作用研究

选用200-220g的雌性Wister大鼠(购自黑龙江中医药大学实验动物中心)，以弗氏完全和不完全佐剂以及卵清白蛋白按照药理学动物实验常规方法诱导大鼠Arthus反应建立大鼠系统性红斑狼疮模型。弗氏完全佐剂-卵清白蛋白以及弗氏不完全佐剂-卵清白蛋白中卵清白蛋白的浓度为0.5g/L，弗氏完全佐剂卡介苗浓度12mg/mL，肌肉注射体积为0.5mL/只/次。

最后一次注射弗氏不完全佐剂-卵清白蛋白后，取50只大鼠随机分为5组，每组10只大鼠。分组和给药方式如下所示：

(1)模型组：生理盐水，灌胃

(2)升麻皂苷提取物组：50mg/kg，灌胃

(3)鹅肌肽组：5mg/kg，灌胃

(4)药物联用组：升麻皂苷提取物(50mg/kg)+鹅肌肽(5mg/kg)，灌胃

(5)阳性对照组：醋酸泼尼松龙，5mg/kg，灌胃

各组每天给药一次，连续给药10天。

最后一次给药后以1％卵清白蛋白生理盐水溶液0.2mL单点背部皮下注射进行抗原攻击。抗原攻击后3小时，测定皮肤红斑直径(cm)。

实验结果采用SPSS 20.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。

表2：本发明组合物对大鼠皮肤红斑直径的影响

注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较；#p<0.05，与升麻皂苷提取物组比较。

如表2所示，与模型组相比，单独给予升麻皂苷提取物能够显著降低大鼠的皮肤红斑直径(p<0.05)。单独给予鹅肌肽对大鼠的皮肤红斑直径改善作用，即鹅肌肽组的实验结果与模型组基本相同。但是，出人意料的是，将升麻皂苷提取物与鹅肌肽联用后，后者能够显著增强前者对大鼠皮肤红斑直径的降低作用(p<0.01)。从表2中的结果可以看出，药物联用组与阳性对照药醋酸泼尼松龙组的实验结果相当。

此外，药物联用组和阳性对照组对大鼠皮肤红斑直径的降低作用与升麻皂苷提取物组相比存在显著性差异(均为p<0.05)。

实施例5：本发明药物组合物对大鼠自身免疫性脑脊髓炎的抑制作用研究

选用200-220g的雌性Wister大鼠(购自黑龙江中医药大学实验动物中心)，采用同种脑脊髓匀浆法建立自身免疫性脑脊髓炎模型。该模型是实验研究中常用的多发性硬化症动物模型。

取10只Wister大鼠处死后剥离脊髓和脑组织，加入等质量生理盐水溶液搅拌制备脑脊髓匀浆。向脑脊髓匀浆中加入等体积弗氏全佐剂(卡介苗浓度25mg/mL)，制备成抗原乳剂。另取60只Wister大鼠后足足底皮下注射抗原乳剂0.2mL/只，后足足背皮下注射百日咳疫苗0.2mL/只(2×10¹⁰菌体/mL)。第12天各组大鼠再次注射，剂量同上。造模第14天，取出现症状的大鼠50只，随机分为5组，每组10只大鼠。分组和给药方式如下所示：

(1)模型组：生理盐水，灌胃

(2)升麻皂苷提取物组：50mg/kg，灌胃

(3)鹅肌肽组：5mg/kg，灌胃

(4)药物联用组：升麻皂苷提取物(50mg/kg)+鹅肌肽(5mg/kg)，灌胃

(5)阳性对照组：醋酸泼尼松龙，5mg/kg，灌胃

各组每天给药一次，连续给药10天。最后一天给药完成后3小时，按照以下标准评估各组大鼠伸进功能评分：

0分；无异常；

1分：尾巴无力或尾巴麻痹；

2分：后腿轻瘫，被动翻身后可恢复体位；

3分：后腿瘫痪，被动翻身后不能恢复体位，刺激后身体仍可挪动；

4分：后腿瘫痪，前腿肌力减弱，或伴尿便失禁；

5分：死亡或濒死状态。

实验结果采用SPSS 20.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。

表3：本发明组合物对大鼠伸进功能评分的影响

注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较；#p<0.05，与升麻皂苷提取物组比较。

如表3所示，与模型组相比，单独给予升麻皂苷提取物能够显著降低大鼠的伸进功能评分(p<0.05)。单独给予鹅肌肽对大鼠的伸进功能评分没有改善作用，即鹅肌肽组的实验结果与模型组基本相同。但是，出人意料的是，将升麻皂苷提取物与鹅肌肽联用后，后者能够显著增强前者对大鼠伸进功能评分的降低作用(p<0.01)。从表3中的结果可以看出，药物联用组与阳性对照药醋酸泼尼松龙组的实验结果相当。

此外，药物联用组和阳性对照组对大鼠伸进功能评分的降低作用与升麻皂苷提取物组相比存在显著性差异(均为p<0.05)。

实施例6：本发明药物组合物对咪喹莫特致小鼠银屑病模型的影响

SPF级BALB/c小鼠，雌性，体重200±20g，购自黑龙江中医药大学实验动物中心。将BALB/c小鼠于室温下饲养，待其适应环境后，使用戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉(麻醉剂量为80mg/kg)，剔除小鼠后背大约3×4cm大小区域的毛发。在小鼠背部裸露区域每日涂抹咪喹莫特软膏65mg，空白组小鼠在相应区域每日涂抹凡士林软膏65mg，连续处理7天。同时按照以下分组和给药量给药，每组10只小鼠：

(1)模型组：生理盐水，灌胃

(2)升麻皂苷提取物组：150mg/kg，灌胃

(3)鹅肌肽组：50mg/kg，灌胃

(4)药物联用组：升麻皂苷提取物(150mg/kg)+鹅肌肽(50mg/kg)，灌胃

(5)阳性对照组：甲氨蝶呤，1mg/kg，灌胃

同时设置不进行任何处理的空白组，5只小鼠。

在第7天时，按照银屑病面积与严重性指数(PASI)标准对小鼠背部皮肤的皮损情况进行评分。包括红斑、鳞屑、浸润三大指标(每个指标分数为0-4分)，且三者相加的和为总积分，即综合PASI评分。0分：无；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；4分：极重度。

实验结果采用SPSS 20.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。

表4：本发明组合物对银屑病小鼠综合PASI评分的影响

注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较；#p<0.05，##p<0.01，与升麻皂苷提取物组比较。

研究结果表明，第7天时，空白组小鼠背部皮肤表面光滑，富有光泽，无红斑、鳞屑、浸润现象。咪喹莫特模型组小鼠背部皮肤出现大面积红斑，上面有大量白色鳞屑、浸润明显，形成典型银屑病样症状。阳性对照药物甲氨蝶呤组小鼠仅略微出现红斑、鳞屑、浸润现象。升麻皂苷提取物组小鼠皮肤出现中等程度红斑，上面有较多白色鳞屑、有一定浸润现象。药物联用组小鼠仅轻微出现红斑、鳞屑、浸润现象，皮损程度显著低于模型组。

如表4中所示，甲氨蝶呤组(p<0.01)和桑根酮G组(p<0.01)小鼠的综合PASI评分在统计学上均非常显著低于模型组小鼠，药物联用显著改善咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型动物的皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑、浸润等症状。升麻皂苷提取物组的综合PASI评分低于模型组，表明其对于银屑病小鼠的皮肤损伤也具有显著的改善作用(p<0.05)，但是不及药物联用组。

此外，药物联用组和阳性对照组对小鼠PASI评分的降低作用与升麻皂苷提取物组相比存在显著性差异(分别为p<0.05和p<0.01)。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种治疗自身免疫性疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含升麻皂苷提取物和鹅肌肽，所述升麻皂苷提取物和鹅肌肽的重量比为1：0.01-1，其中所述升麻皂苷提取物是治疗自身免疫性疾病的主要活性成分，所述鹅肌肽是治疗自身免疫性疾病的辅助成分。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由升麻皂苷提取物和鹅肌肽组成。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述升麻皂苷提取物和鹅肌肽的重量比为1：0.1。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述升麻皂苷提取物的制备方法包括以下步骤：将升麻根药材粉碎过筛，以8-12倍量的80％乙醇加热回流提取3次，每次0.5-2小时，提取物完毕后过滤，滤液浓缩成浸膏，用大孔树脂D101进行柱层析，先用正己烷洗脱油脂，然后用乙酸乙酯洗脱，洗脱液浓缩干燥得到升麻皂苷提取物。

5.一种治疗自身免疫性疾病的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的药物组合物和药学上可接受的赋形剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服剂型。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述口服剂型为粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于：所述口服剂型为胶囊剂。

9.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物或者权利要求5至8中任一项所述的药物制剂在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述自身免疫性疾病选自以下一种或多种：类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝损伤、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎或多发性硬化症。