JP3083568B2 - 抗リウマチ剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステ
ル又はその非毒性塩を有効成分とする抗リウマチ剤に関
する。
ル又はその非毒性塩を有効成分とする抗リウマチ剤に関
する。
背景技術 リウマチ性疾患の代表である慢性関節リウマチ（rheu
matoid arthritis;以下、RAという）とは、慢性多発性
関節炎を主症状とする全身性結合組織疾患で、自己免疫
疾患の一種である。その病型は、通常進行性の慢性に経
過する多発性関節炎であるが、その他、自然寛解を示す
もの、関節の破壊・吸収が高度に進む型（離断性関節
炎）など、臨床的に種々の型を取る。臨床症状として
は、関節炎、関節の腫張，疼痛，変形、朝のこわばり
（morning stiffness）、リウマトイド結節、血管炎等
がみられる。
matoid arthritis;以下、RAという）とは、慢性多発性
関節炎を主症状とする全身性結合組織疾患で、自己免疫
疾患の一種である。その病型は、通常進行性の慢性に経
過する多発性関節炎であるが、その他、自然寛解を示す
もの、関節の破壊・吸収が高度に進む型（離断性関節
炎）など、臨床的に種々の型を取る。臨床症状として
は、関節炎、関節の腫張，疼痛，変形、朝のこわばり
（morning stiffness）、リウマトイド結節、血管炎等
がみられる。
現在、RAの内科的治療としては、非ステロイド性抗炎
症剤（アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナック
ナトリウム、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロ
キシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン等）、副腎
皮質ステロイド剤（プレドニゾロン等の関節内注入、経
口投与）、免疫調節剤（金剤、Ｄ−ペニシラミン、ブシ
ラミン、アクタリット等）、免疫抑制剤（メトトレキサ
ート、ミゾリビン等）などが使用されている。しかしな
がらこれらの薬剤の使用では満足すべき治療効果が得ら
れておらず、また、種々の副作用を伴う。例えば、非ス
テロイド性抗炎症剤では、消化性潰瘍、腎障害、肝障害
など、副腎皮質ステロイド剤では、感染症の誘発・憎
悪、糖尿病、満月様顔貌、消化性潰瘍、副腎皮質機能不
全、血栓性静脈炎、骨粗鬆症など、免疫調節剤では、皮
膚障害、腎障害、口内炎など、免疫抑制剤では、肝障
害、白血球減少、血小板減少などの副作用の危険性があ
り、これらの中には重篤な副作用も含まれている。
症剤（アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナック
ナトリウム、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロ
キシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン等）、副腎
皮質ステロイド剤（プレドニゾロン等の関節内注入、経
口投与）、免疫調節剤（金剤、Ｄ−ペニシラミン、ブシ
ラミン、アクタリット等）、免疫抑制剤（メトトレキサ
ート、ミゾリビン等）などが使用されている。しかしな
がらこれらの薬剤の使用では満足すべき治療効果が得ら
れておらず、また、種々の副作用を伴う。例えば、非ス
テロイド性抗炎症剤では、消化性潰瘍、腎障害、肝障害
など、副腎皮質ステロイド剤では、感染症の誘発・憎
悪、糖尿病、満月様顔貌、消化性潰瘍、副腎皮質機能不
全、血栓性静脈炎、骨粗鬆症など、免疫調節剤では、皮
膚障害、腎障害、口内炎など、免疫抑制剤では、肝障
害、白血球減少、血小板減少などの副作用の危険性があ
り、これらの中には重篤な副作用も含まれている。
上記の諸事情から、RAの症状緩和・抑制に有効であ
り、かつ副作用の少ない抗リウマチ剤の開発が待ち望ま
れている。
り、かつ副作用の少ない抗リウマチ剤の開発が待ち望ま
れている。
本発明の目的は、経口投与によっても局所に移行し、
RA治療に有効であり、かつ副作用の少ない抗リウマチ剤
を提供することである。
RA治療に有効であり、かつ副作用の少ない抗リウマチ剤
を提供することである。
発明の開示 本発明者らは、上記の課題に関し種々研究を重ねた結
果、次式（Ｉ）： で表されるクロモグリク酸誘導体、すなわちＬ−リシル
クロモグリク酸ジエチルエステルおよびその非毒性塩が
消化管から良好に吸収されて局所に移行し、RAの主症状
である多発性関節炎の症状を抑制することを見出し、さ
らに研究を重ねて本発明を完成した。
果、次式（Ｉ）： で表されるクロモグリク酸誘導体、すなわちＬ−リシル
クロモグリク酸ジエチルエステルおよびその非毒性塩が
消化管から良好に吸収されて局所に移行し、RAの主症状
である多発性関節炎の症状を抑制することを見出し、さ
らに研究を重ねて本発明を完成した。
すなわち本発明は次の通りである。
（１）Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル又は
その非毒性塩を有効成分とする抗リウマチ剤。
その非毒性塩を有効成分とする抗リウマチ剤。
（２）経口投与製剤の形態である上記（１）に記載の抗
リウマチ剤。
リウマチ剤。
（３）有機酸をさらに配合した上記（１）または（２）
に記載の抗リウマチ剤。
に記載の抗リウマチ剤。
（４）有機酸が、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マ
ロン酸、安息香酸からなる群から選ばれる少なくとも１
つの有機カルボン酸である上記（３）に記載の抗リウマ
チ剤。
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マ
ロン酸、安息香酸からなる群から選ばれる少なくとも１
つの有機カルボン酸である上記（３）に記載の抗リウマ
チ剤。
（５）Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル又は
その非毒性塩、および医薬的に許容される担体を含有す
るリウマチの治療用医薬組成物。
その非毒性塩、および医薬的に許容される担体を含有す
るリウマチの治療用医薬組成物。
（６）経口投与製剤の形態である上記（５）に記載のリ
ウマチの治療用医薬組成物。
ウマチの治療用医薬組成物。
（７）有機酸をさらに配合した上記（５）または（６）
に記載のリウマチの治療用医薬組成物。
に記載のリウマチの治療用医薬組成物。
（８）有機酸が、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マ
ロン酸、安息香酸からなる群から選ばれる少なくとも１
つの有機カルボン酸である上記（７）に記載のリウマチ
の治療用医薬組成物。
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデル酸、マ
ロン酸、安息香酸からなる群から選ばれる少なくとも１
つの有機カルボン酸である上記（７）に記載のリウマチ
の治療用医薬組成物。
（９）有効量のＬ−リシルクロモグリク酸ジエチルエス
テル又はその非毒性塩を患者に投与することからなるリ
ウマチの治療方法。
テル又はその非毒性塩を患者に投与することからなるリ
ウマチの治療方法。
（10）リウマチの治療のためのＬ−リシルクロモグリク
酸ジエチルエステル又はその非毒性塩の使用。
酸ジエチルエステル又はその非毒性塩の使用。
（11）リウマチの治療用薬剤の製造のためのＬ−リシル
クロモグリク酸ジエチルエステル又はその非毒性塩の使
用。
クロモグリク酸ジエチルエステル又はその非毒性塩の使
用。
（12）上記（５）〜（８）のいずれかに記載のリウマチ
の治療用医薬組成物、および当該医薬組成物をリウマチ
の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記
載した書類を含む商業的パッケージ。
の治療用医薬組成物、および当該医薬組成物をリウマチ
の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記
載した書類を含む商業的パッケージ。
本発明において、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチル
エステルをその後述の如き非毒性塩、特に酸付加塩とす
ることによって、吸収効率をより高めると同時にＬ−リ
シルクロモグリク酸ジエチルエステルの安定化、単離操
作ならびに経口投与製剤の製剤化を容易にできる。
エステルをその後述の如き非毒性塩、特に酸付加塩とす
ることによって、吸収効率をより高めると同時にＬ−リ
シルクロモグリク酸ジエチルエステルの安定化、単離操
作ならびに経口投与製剤の製剤化を容易にできる。
また、本発明においては、有機酸の存在下にＬ−リシ
ルクロモグリク酸ジエチルエステルを経口投与すればＬ
−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルの消化管内で
の溶解性が著しく高まる。従って、本発明の抗リウマチ
剤には後述の如き有機酸を配合することが好ましい。
ルクロモグリク酸ジエチルエステルを経口投与すればＬ
−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルの消化管内で
の溶解性が著しく高まる。従って、本発明の抗リウマチ
剤には後述の如き有機酸を配合することが好ましい。
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルは、公知
の化合物であり、自体既知の手段によって製造すること
ができる。例えば、クロモグリク酸ジエチルエステル
と、Ｌ−リシンとを反応させる方法を用いて製造され
る。
の化合物であり、自体既知の手段によって製造すること
ができる。例えば、クロモグリク酸ジエチルエステル
と、Ｌ−リシンとを反応させる方法を用いて製造され
る。
Ｌ−リシンは、遊離カルボン酸のまま、あるいはその
反応性誘導体として本反応に供せられる。
反応性誘導体として本反応に供せられる。
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルは、その
アミノ酸残基において非毒性塩（酸付加塩）を形成して
いることが好ましく、かかる非毒性塩を形成するための
酸としては、アミノ酸残基部分と塩を形成し得、かつ医
薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸や、シュ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が例示さ
れる。かかる塩とすることによって、一層消化管からの
吸収性が改善され、また製剤化も容易となる。
アミノ酸残基において非毒性塩（酸付加塩）を形成して
いることが好ましく、かかる非毒性塩を形成するための
酸としては、アミノ酸残基部分と塩を形成し得、かつ医
薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸や、シュ
ウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が例示さ
れる。かかる塩とすることによって、一層消化管からの
吸収性が改善され、また製剤化も容易となる。
以上のようにして製造されるＬ−リシルクロモグリク
酸ジエチルエステル又はその非毒性塩を公知の方法に従
って医薬用賦形剤で希釈することにより抗リウマチ剤、
就中経口投与用抗リウマチ剤を製造することができる。
希釈は混合等公知の方法に従って行われる。賦形剤とし
て具体的には、例えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム等が挙げられる。
酸ジエチルエステル又はその非毒性塩を公知の方法に従
って医薬用賦形剤で希釈することにより抗リウマチ剤、
就中経口投与用抗リウマチ剤を製造することができる。
希釈は混合等公知の方法に従って行われる。賦形剤とし
て具体的には、例えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム等が挙げられる。
当該抗リウマチ剤の消化管における溶解性、血中への
吸収性および患部への移行性をさらに高めるためには、
当該抗リウマチ剤にさらに有機酸を添加することが好ま
しい。この有機酸としては医薬上許容されるものであれ
ば特に制限はなく、例えばマレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデ
ル酸、マロン酸、安息香酸などの有機カルボン酸等が好
ましいものとして挙げられる。かかる有機酸の添加量は
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル１モルに対
して通常0.05〜６モル、好ましくは0.05〜３モルであ
る。
吸収性および患部への移行性をさらに高めるためには、
当該抗リウマチ剤にさらに有機酸を添加することが好ま
しい。この有機酸としては医薬上許容されるものであれ
ば特に制限はなく、例えばマレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデ
ル酸、マロン酸、安息香酸などの有機カルボン酸等が好
ましいものとして挙げられる。かかる有機酸の添加量は
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル１モルに対
して通常0.05〜６モル、好ましくは0.05〜３モルであ
る。
当該抗リウマチ剤には必要に応じてさらに他の添加剤
を配合してもよい。この添加剤には、例えば結合剤（デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）が好ましい添加剤として挙げられる。
諸成分を配合した後、混合物を公知の方法に従い、例え
ばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ
等の経口投与に適した剤型に製剤化できる。
を配合してもよい。この添加剤には、例えば結合剤（デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）が好ましい添加剤として挙げられる。
諸成分を配合した後、混合物を公知の方法に従い、例え
ばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ
等の経口投与に適した剤型に製剤化できる。
本発明で使用されるＬ−リシルクロモグリク酸ジエチ
ルエステルまたはその非毒性塩は、RAの症状の抑制に有
効であり、かつ消化管からの高い吸収性および局所への
移行性を有することから、経口用抗リウマチ剤として利
用することができる。
ルエステルまたはその非毒性塩は、RAの症状の抑制に有
効であり、かつ消化管からの高い吸収性および局所への
移行性を有することから、経口用抗リウマチ剤として利
用することができる。
当該治療剤を経口投与する場合、１日量を１〜３回に
分けて経口投与することが望ましい。投与量は、患者の
病状、年齢、体重等によって異なるが、有効成分である
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルまたはその
非毒性塩として、成人の場合１日に20〜1000mgを１〜３
回に分けて投与し得る。
分けて経口投与することが望ましい。投与量は、患者の
病状、年齢、体重等によって異なるが、有効成分である
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルまたはその
非毒性塩として、成人の場合１日に20〜1000mgを１〜３
回に分けて投与し得る。
実施例 以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
実施例1. Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩の
合成 （１）クロモグリク酸ジエチルエステル524mg、ジ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン520mg、ジメチルア
ミノピリジン61mgを塩化メチレン10mlに加える。０℃で
N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド310mgを加え同温
で30分、室温で６時間攪拌する。析出した尿素体を濾
別、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトにより精製
し、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシルクロモグ
リク酸ジエチルエステル580mg（収率、68％）を得る。
合成 （１）クロモグリク酸ジエチルエステル524mg、ジ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン520mg、ジメチルア
ミノピリジン61mgを塩化メチレン10mlに加える。０℃で
N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド310mgを加え同温
で30分、室温で６時間攪拌する。析出した尿素体を濾
別、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトにより精製
し、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシルクロモグ
リク酸ジエチルエステル580mg（収率、68％）を得る。
IR（KBr,cm-1）1740,1710,1690,1655 NMR（CDCl3,δppm） 1.41（18H,s,−Ｃ（CH3）３） 1.41（6H,t,J＝7Hz,−CH2CH3） 1.4〜2.1（6H,m,−（CH2）３−） 2.8〜3.3（2H,m,−CH2NH−） 4.43（4H,q,J＝7Hz,−CH2CH3） 4.7〜5.5（2H,m,−NH−） 6.87（2H,s,クロモン３位−Ｈ） 6.8〜7.4（4H,m,クロモン６位,8位−Ｈ） 7.58（2H,t,J＝9Hz,クロモン７位−Ｈ） （２）（１）で得られた化合物470mgをギ酸1.1mlに溶解
し、氷冷下1.4M−塩化水素ジオキサン溶液2.8mlを加
え、室温で30分攪拌する。反応液をイソプロピルエーテ
ルに注加し析出物を濾取することによりＬ−リシルクロ
モグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩351mg（収率、88
％）を得る。
し、氷冷下1.4M−塩化水素ジオキサン溶液2.8mlを加
え、室温で30分攪拌する。反応液をイソプロピルエーテ
ルに注加し析出物を濾取することによりＬ−リシルクロ
モグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩351mg（収率、88
％）を得る。
IR（KBr,cm-1）1740 NMR（DMSO−d6,δppm） 1.34（6H,t,J＝7Hz,−CH2CH3） 1.4〜2.2（6H,m,−（CH2）３−） 2.3〜3.0（2H,m,−CH2NH3 +） 4.36（4H,q,J＝7Hz,−CH2CH3） 6.72,6.74（2H,s,クロモン３位−Ｈ） 7.12〜7.19（4H,d,J＝9Hz,クロモン６位,8位−Ｈ） 7.74（2H,t,J＝9Hz,クロモン７位−Ｈ） 7.5〜9.0（6H,br,−NH3 +） 試験例1. Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステル二塩酸塩の
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎抑制作用に関する
試験 Courtenayらの方法（Courtenay,J.S.et al.:Immuniza
tion against heterologous type II collagen induces
arthritis in mice.Nature,283:666,1980.）に従い、D
BA/1J雄性マウス（チャールズリバー）をウシII型コラ
ーゲンで感作し、コラーゲン誘発関節炎（リウマチ様関
節炎）を発症させた。関節炎発症後、Ｌ−リシルクロモ
グリク酸ジエチルエステル二塩酸塩を経口投与してその
抑制作用を検討した。以下、その方法を詳述する。
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎抑制作用に関する
試験 Courtenayらの方法（Courtenay,J.S.et al.:Immuniza
tion against heterologous type II collagen induces
arthritis in mice.Nature,283:666,1980.）に従い、D
BA/1J雄性マウス（チャールズリバー）をウシII型コラ
ーゲンで感作し、コラーゲン誘発関節炎（リウマチ様関
節炎）を発症させた。関節炎発症後、Ｌ−リシルクロモ
グリク酸ジエチルエステル二塩酸塩を経口投与してその
抑制作用を検討した。以下、その方法を詳述する。
８週齢のDBA/1J雄性マウスを１週間予備飼育した後、
体重に基づき次のように４群に分けた。
体重に基づき次のように４群に分けた。
（１）正常群 10個体 （２）対照群 10個体 （３）治療群Ｌ 10個体 （４）治療群Ｈ 10個体 ９週齢で対照群、治療群Ｌ、および治療群Ｈに、ウシ
II型コラーゲン2mgを0.01M酢酸1mlに溶解し、等量のフ
ロインドの完全アジュバントに懸濁させ、これを0.1ml
尾の付け根の皮内に注射し、さらに、３週間後12週齢で
２回目の注射をした。
II型コラーゲン2mgを0.01M酢酸1mlに溶解し、等量のフ
ロインドの完全アジュバントに懸濁させ、これを0.1ml
尾の付け根の皮内に注射し、さらに、３週間後12週齢で
２回目の注射をした。
コラーゲンの初回注射後31日目から治療終了時迄週２
回、各群のマウスの四肢について発赤、腫張、強直性の
程度を盲験法によりスコア化（関節炎スコア）した。な
お、スコア化はBjoerkらの方法（Bjoerk,J.and Kleina
u,S.:Paradoxical effects of LS−2616（Linomide）tr
eatment in the type II collagen arthritis model in
mice.Agents and Actions,27:319−321,1989.）の変法
に準じた（０点、正常;1点、１指のみに炎症;2点、２指
以上に炎症があり中手中足は正常、あるいは１指と中手
中足の炎症;3点、指及び中手中足の炎症、１匹あたり計
０〜12点の評点となる）。
回、各群のマウスの四肢について発赤、腫張、強直性の
程度を盲験法によりスコア化（関節炎スコア）した。な
お、スコア化はBjoerkらの方法（Bjoerk,J.and Kleina
u,S.:Paradoxical effects of LS−2616（Linomide）tr
eatment in the type II collagen arthritis model in
mice.Agents and Actions,27:319−321,1989.）の変法
に準じた（０点、正常;1点、１指のみに炎症;2点、２指
以上に炎症があり中手中足は正常、あるいは１指と中手
中足の炎症;3点、指及び中手中足の炎症、１匹あたり計
０〜12点の評点となる）。
初回コラーゲン注射38日後に対照群、治療群Ｌ、およ
び治療群Ｈに関節炎の発症がみられた。なお、関節炎ス
コアは群間で異ならなかった。
び治療群Ｈに関節炎の発症がみられた。なお、関節炎ス
コアは群間で異ならなかった。
初回注射後41日目から６週間にわたって治療を行っ
た。すなわち、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエス
テル二塩酸塩を蒸留水に溶解し、治療群Ｌのマウスには
30mg/kg/日、治療群Ｈには100mg/kg/日の用量で１日１
回、６週間にわたり強制経口投与した。対照群には蒸留
水を同様に投与した。
た。すなわち、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエス
テル二塩酸塩を蒸留水に溶解し、治療群Ｌのマウスには
30mg/kg/日、治療群Ｈには100mg/kg/日の用量で１日１
回、６週間にわたり強制経口投与した。対照群には蒸留
水を同様に投与した。
治療開始３日前と治療開始後38日に得られた関節炎ス
コアの成績を以下の表１に示す。Ｕ−testにより対照群
と比較検定した結果、治療群Ｈに有意な関節炎スコアの
改善が認められた。
コアの成績を以下の表１に示す。Ｕ−testにより対照群
と比較検定した結果、治療群Ｈに有意な関節炎スコアの
改善が認められた。
また、治療開始後42日目にエーテル麻酔下に頸動脈よ
り採血した後脱血死させ、Stuartらの方法（Stuart,J.
M.et al.:Nature and specificity of the immune resp
onse to collagen in type II collagen−induced arth
ritis in mice.J.Clin.Invest.,69:673−683,1982.）に
準じて血中抗II型コラーゲン抗体価をELISA法で測定し
た。この結果を以下の表２に示す。ANOVA法により対照
群と比較検定した結果、治療群Ｌ、治療群Ｈで有意な血
中抗II型コラーゲン抗体価の減少が認められた。
り採血した後脱血死させ、Stuartらの方法（Stuart,J.
M.et al.:Nature and specificity of the immune resp
onse to collagen in type II collagen−induced arth
ritis in mice.J.Clin.Invest.,69:673−683,1982.）に
準じて血中抗II型コラーゲン抗体価をELISA法で測定し
た。この結果を以下の表２に示す。ANOVA法により対照
群と比較検定した結果、治療群Ｌ、治療群Ｈで有意な血
中抗II型コラーゲン抗体価の減少が認められた。
さらに、全身のＸ線写真撮影を行い、四肢の手指の骨
の破壊状態を盲験法によりGlimanらの基準（Gliman S.
C.et al.:Immunological abnormalities in rats with
adjuvant−induced arthritis.II.Effect of antiarthr
itic therapy on immune function in relation to dis
ease development.Int.J.Immunopharmacol.,9:9−16,19
87.）に従いスコア化Ｘ線スコア）した（０点、正常;1
点、１つの関節に破壊が見られる;2点、全ての関節では
ないが２つ以上の関節で破壊が見られる;3点、全ての関
節に破壊が見られる、１匹あたり計０〜12点の評価とな
る）。この結果を以下の表３に示す。Ｕ−testにより対
照群と比較検定した結果、治療群Ｈにおいて有意なＸ線
スコアの改善が認められた。
の破壊状態を盲験法によりGlimanらの基準（Gliman S.
C.et al.:Immunological abnormalities in rats with
adjuvant−induced arthritis.II.Effect of antiarthr
itic therapy on immune function in relation to dis
ease development.Int.J.Immunopharmacol.,9:9−16,19
87.）に従いスコア化Ｘ線スコア）した（０点、正常;1
点、１つの関節に破壊が見られる;2点、全ての関節では
ないが２つ以上の関節で破壊が見られる;3点、全ての関
節に破壊が見られる、１匹あたり計０〜12点の評価とな
る）。この結果を以下の表３に示す。Ｕ−testにより対
照群と比較検定した結果、治療群Ｈにおいて有意なＸ線
スコアの改善が認められた。
この実験で用いたマウスのコラーゲン誘発関節炎は、
ヒトRAに最も類似する自己免疫性関節炎の実験モデルの
１つである。
ヒトRAに最も類似する自己免疫性関節炎の実験モデルの
１つである。
Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステルの投与に
よって、このコラーゲン誘発関節炎（リウマチ様関節
炎）の症状が抑制され、Ｘ線像においては四肢の手指の
骨破壊の抑制が認められたことから、該化合物が抗炎症
作用および抗リウマチ作用を有することが示された。ま
た、血中抗コラーゲン抗体価の増加を抑制したことか
ら、該化合物が何らかの免疫調節作用を有することが示
された。
よって、このコラーゲン誘発関節炎（リウマチ様関節
炎）の症状が抑制され、Ｘ線像においては四肢の手指の
骨破壊の抑制が認められたことから、該化合物が抗炎症
作用および抗リウマチ作用を有することが示された。ま
た、血中抗コラーゲン抗体価の増加を抑制したことか
ら、該化合物が何らかの免疫調節作用を有することが示
された。
以上の結果から、Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチル
エステルが、抗炎症作用および免疫調節作用を有し、慢
性関節リウマチに有効な、抗リウマチ剤となり得ること
が明らかになった。
エステルが、抗炎症作用および免疫調節作用を有し、慢
性関節リウマチに有効な、抗リウマチ剤となり得ること
が明らかになった。
以下に製剤処方例を示す。
製剤処方例１ 下記の組成よりなる錠剤は、通常の方法で製造する。
実施例１の化合物 5mg ポリビニルピロリドン 20mg デンプン 75mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 製剤処方例２ 下記の組成よりなる錠剤は、通常の方法で製造する。
実施例１の化合物 10mg 酒石酸 50mg デンプン 50mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 産業上の利用可能性 本発明で使用されるＬ−リシルクロモグリク酸ジエチ
ルエステルおよびその非毒性塩は、経口投与した場合、
消化管から速やかに吸収され、血液系および局所に良好
に移行して薬効を発現する。該化合物は、慢性関節リウ
マチの症状抑制に有効であり、かつ従来の抗リウマチ剤
に比して副作用が少ない。従って当該化合物は、従来の
抗リウマチ剤と比較して安全性が高く、経口投与可能な
抗リウマチ剤として使用し得るものである。
ルエステルおよびその非毒性塩は、経口投与した場合、
消化管から速やかに吸収され、血液系および局所に良好
に移行して薬効を発現する。該化合物は、慢性関節リウ
マチの症状抑制に有効であり、かつ従来の抗リウマチ剤
に比して副作用が少ない。従って当該化合物は、従来の
抗リウマチ剤と比較して安全性が高く、経口投与可能な
抗リウマチ剤として使用し得るものである。
本出願は日本で出願された平成８年特許願第149549号
を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含す
るものとする。
を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含す
るものとする。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−42981（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．１，（1988）ｐ. 338−344 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙ ｎ．，Ｖｏｌ．15，Ｎｏ．７，（1992) ｐ．339−345 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 C07D 311/00 - 311/96 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステ
ル又はその非毒性塩を有効成分とする抗リウマチ剤。 - 【請求項２】経口投与製剤の形態である請求の範囲第１
項記載の抗リウマチ剤。 - 【請求項３】有機酸をさらに配合した請求の範囲第１項
または第２項記載の抗リウマチ剤。 - 【請求項４】有機酸が、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデ
ル酸、マロン酸、安息香酸からなる群から選ばれる少な
くとも１つの有機カルボン酸である請求の範囲第３項記
載の抗リウマチ剤。 - 【請求項５】Ｌ−リシルクロモグリク酸ジエチルエステ
ル又はその非毒性塩、および医薬的に許容される担体を
含有するリウマチの治療用医薬組成物。 - 【請求項６】経口投与製剤の形態である請求の範囲第５
項記載のリウマチの治療用医薬組成物。 - 【請求項７】有機酸をさらに配合した請求の範囲第５項
または第６項記載のリウマチの治療用医薬組成物。 - 【請求項８】有機酸が、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マンデ
ル酸、マロン酸、安息香酸からなる群から選ばれる少な
くとも１つの有機カルボン酸である請求の範囲第７項記
載のリウマチの治療用医薬組成物。 - 【請求項９】請求の範囲第５項〜第８項のいずれかに記
載のリウマチの治療用医薬組成物および当該医薬組成物
をリウマチの治療に使用しうるかまたは使用すべきであ
ることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-149549 | 1996-06-11 | ||
| JP14954996 | 1996-06-11 | ||
| PCT/JP1997/001974 WO1997047297A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-06-06 | Agent anti-rhumatismal |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=15477592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0916338A4 (ja) |
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| KR (1) | KR20000016522A (ja) |
| AU (1) | AU724186B2 (ja) |
| CA (1) | CA2257882A1 (ja) |
| WO (1) | WO1997047297A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0430867A (ja) * | 1990-05-25 | 1992-02-03 | Goosen:Kk | ラケット用ガット |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262108B1 (en) | 1997-12-03 | 2001-07-17 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Medicinal use of cromoglycic acid compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509979A (en) * | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
| JPH0662601B2 (ja) * | 1985-08-16 | 1994-08-17 | 京都薬品工業株式会社 | クロモグリク酸誘導体および抗アレルギ−剤 |
-
1997
- 1997-06-06 CA CA002257882A patent/CA2257882A1/en not_active Abandoned
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- 1997-06-06 US US09/202,368 patent/US6149923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 WO PCT/JP1997/001974 patent/WO1997047297A1/ja not_active Application Discontinuation
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- 1997-06-06 AU AU29805/97A patent/AU724186B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１，（１９８８）ｐ．３３８−３４４ |
| Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．７，（１９９２）ｐ．３３９−３４５ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0430867A (ja) * | 1990-05-25 | 1992-02-03 | Goosen:Kk | ラケット用ガット |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CA2257882A1 (en) | 1997-12-18 |
| AU724186B2 (en) | 2000-09-14 |
| EP0916338A1 (en) | 1999-05-19 |
| KR20000016522A (ko) | 2000-03-25 |
| US6149923A (en) | 2000-11-21 |
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