JP2001181251A - アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤 - Google Patents
アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 胃粘膜障害が軽減された新規なアスピリン誘
導体を提供すること。 【解決手段】 抗炎症剤の有効成分として（２−アセト
キシベンゾイル）グルタミンを使用する。
導体を提供すること。 【解決手段】 抗炎症剤の有効成分として（２−アセト
キシベンゾイル）グルタミンを使用する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアスピリン誘導体、
その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗
炎症剤に関する。
その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗
炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アスピリン（アセチルサリチル酸）は、
解熱・鎮痛・抗炎症作用を有し、慢性関節リウマチ、
リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、関節周囲
炎、結合織炎（内服）、術後疼痛、歯痛、症候性神経
痛、関節痛、腰痛症、筋肉痛、捻挫痛、打撲痛、痛風に
よる痛み、頭痛、月経痛、次の疾患の解熱・鎮痛：急
性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
等の疾患に広く使用されている。ところで、アスピリン
は副作用として胃粘膜障害を引き起こすことがよく知ら
れている。かかる胃粘膜障害を軽減する方法として、ア
スピリンに制酸緩衝剤ダイアルミネート（アルミニウム
グリシネート１：炭酸マグネシウム２の混合物）を添加
する方法、腸溶製剤（錠、顆粒）、坐剤のような製剤的
な工夫、アスピリンアルミニウムのように塩にする方
法、更にはアスピリンＤＬ−リジン塩とすることで注射
剤として用いること等が知られている。一方、アスピリ
ンとアミノ酸を結合させたアスピリン誘導体は、特開昭
４９−８６５４０，特開昭５２−５７５９，欧州特許公
開第１４３３９９号公報、米国特許第４５０５８９８号
等に記載されている。しかしながら、アスピリンとグル
タミンをアミド結合させたアスピリン誘導体について
は、その合成上の困難を伴うこと等からその報告はなさ
れていない。
解熱・鎮痛・抗炎症作用を有し、慢性関節リウマチ、
リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、関節周囲
炎、結合織炎（内服）、術後疼痛、歯痛、症候性神経
痛、関節痛、腰痛症、筋肉痛、捻挫痛、打撲痛、痛風に
よる痛み、頭痛、月経痛、次の疾患の解熱・鎮痛：急
性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）
等の疾患に広く使用されている。ところで、アスピリン
は副作用として胃粘膜障害を引き起こすことがよく知ら
れている。かかる胃粘膜障害を軽減する方法として、ア
スピリンに制酸緩衝剤ダイアルミネート（アルミニウム
グリシネート１：炭酸マグネシウム２の混合物）を添加
する方法、腸溶製剤（錠、顆粒）、坐剤のような製剤的
な工夫、アスピリンアルミニウムのように塩にする方
法、更にはアスピリンＤＬ−リジン塩とすることで注射
剤として用いること等が知られている。一方、アスピリ
ンとアミノ酸を結合させたアスピリン誘導体は、特開昭
４９−８６５４０，特開昭５２−５７５９，欧州特許公
開第１４３３９９号公報、米国特許第４５０５８９８号
等に記載されている。しかしながら、アスピリンとグル
タミンをアミド結合させたアスピリン誘導体について
は、その合成上の困難を伴うこと等からその報告はなさ
れていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、胃粘
膜障害が軽減された新規なアスピリン誘導体を提供する
ことにある。
膜障害が軽減された新規なアスピリン誘導体を提供する
ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、次式
（Ｉ）、
（Ｉ）、
【化７】 で表される（２−アセトキシベンゾイル）グルタミンに
関する。また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
関する。また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
【化８】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるアセチル
サリチル酸ハライドと次の一般式（III）
サリチル酸ハライドと次の一般式（III）
【化９】 （式中、Ｒは保護基を表す）で表されるグルタミン誘導
体又はその塩を反応させ、次の一般式（ＩＶ）、
体又はその塩を反応させ、次の一般式（ＩＶ）、
【化１０】 （式中、Ｒは前記と同じ）で表されるアスピリン誘導体
を得た後、次いで保護基Ｒを脱離することにより次式
（Ｉ）、
を得た後、次いで保護基Ｒを脱離することにより次式
（Ｉ）、
【化１１】 で表される（２−アセトキシベンゾイル）グルタミンを
製造する方法に関する。さらに、また本発明は、次式
（Ｉ）、
製造する方法に関する。さらに、また本発明は、次式
（Ｉ）、
【化１２】 で表される（２−アセトキシベンゾイル）グルタミンを
有効成分として含有する抗炎症剤に関する。
有効成分として含有する抗炎症剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明を更に詳細に説明する。上
記式（Ｉ）で表される（２−アセトキシベンゾイル）グ
ルタミン（以下、本発明化合物という）は不斉炭素原子
を有するのでラセミ体、光学活性体が存在するが、本発
明化合物はこれら全てを含むが、好ましくは（−）体で
ある。次に、本発明化合物の製造方法について述べる。
上記一般式（ＩＩ）で表されるアセチルサリチル酸ハラ
イドと上記一般式（III）で表されるグルタミン誘導体
又はその塩とのアミド化反応は、塩化メチレン等の溶媒
中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃〜溶媒の
沸点、好ましくは室温で行うことができる。上記一般式
（ＩＩ）で表されるアセチルサリチル酸ハライドにおい
て、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子が好
ましい。また一般式（III）で表されるグルタミン誘導
体又はその塩において、Ｒで表される保護基としては、
置換ベンジル基、ベンジル基が挙げられ、好ましくはベ
ンジル基である。前記アミド化反応により得られた上記
一般式（ＩＶ）で表されるアスピリン誘導体の脱保護反
応は、例えばＲの保護基が、ベンジル基の場合は中性条
件下、アセトキシ基が加水分解しない条件で、脱ベンジ
ル化することが好ましい。かかる脱ベンジル化反応とし
ては、メタノール、エタノール等の溶媒中、ニッケル、
パラジウム炭素等の触媒存在下、好ましくはパラジウム
炭素の存在下、室温〜溶媒の沸点、好ましくは室温で、
水素添加により行うことが挙げられる。尚、出発原料で
ある一般式（III）で表されるグルタミン誘導体又はそ
の塩は例えば下記の合成ルートにより得ることができ
る。
記式（Ｉ）で表される（２−アセトキシベンゾイル）グ
ルタミン（以下、本発明化合物という）は不斉炭素原子
を有するのでラセミ体、光学活性体が存在するが、本発
明化合物はこれら全てを含むが、好ましくは（−）体で
ある。次に、本発明化合物の製造方法について述べる。
上記一般式（ＩＩ）で表されるアセチルサリチル酸ハラ
イドと上記一般式（III）で表されるグルタミン誘導体
又はその塩とのアミド化反応は、塩化メチレン等の溶媒
中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃〜溶媒の
沸点、好ましくは室温で行うことができる。上記一般式
（ＩＩ）で表されるアセチルサリチル酸ハライドにおい
て、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子が好
ましい。また一般式（III）で表されるグルタミン誘導
体又はその塩において、Ｒで表される保護基としては、
置換ベンジル基、ベンジル基が挙げられ、好ましくはベ
ンジル基である。前記アミド化反応により得られた上記
一般式（ＩＶ）で表されるアスピリン誘導体の脱保護反
応は、例えばＲの保護基が、ベンジル基の場合は中性条
件下、アセトキシ基が加水分解しない条件で、脱ベンジ
ル化することが好ましい。かかる脱ベンジル化反応とし
ては、メタノール、エタノール等の溶媒中、ニッケル、
パラジウム炭素等の触媒存在下、好ましくはパラジウム
炭素の存在下、室温〜溶媒の沸点、好ましくは室温で、
水素添加により行うことが挙げられる。尚、出発原料で
ある一般式（III）で表されるグルタミン誘導体又はそ
の塩は例えば下記の合成ルートにより得ることができ
る。
【化１３】 （式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｔ
ｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、そしてＰｈは
フェニル基を表す）
ｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、そしてＰｈは
フェニル基を表す）
【０００６】次に、本発明化合物の薬理実験結果につい
て述べる。後記実施例３に記載のように、ラットを用い
たカラゲニン足浮腫モデルに対する薬物の抗炎症効果を
調べる実験で、本発明化合物はアスピリンと同等の抑制
率を示した。一方、急性胃粘膜損傷の発生に関しては、
アスピリン投与群に比較して本発明化合物は損傷の発生
を１００％抑制した。従って、本発明化合物は、安全性
の高い解熱、鎮痛、抗炎症剤として使用できる。
て述べる。後記実施例３に記載のように、ラットを用い
たカラゲニン足浮腫モデルに対する薬物の抗炎症効果を
調べる実験で、本発明化合物はアスピリンと同等の抑制
率を示した。一方、急性胃粘膜損傷の発生に関しては、
アスピリン投与群に比較して本発明化合物は損傷の発生
を１００％抑制した。従って、本発明化合物は、安全性
の高い解熱、鎮痛、抗炎症剤として使用できる。
【０００７】本発明化合物を有効成分として含有する抗
炎症剤はヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与
のような適当な投与方法によって投与することができ
る。製剤化するためには、製剤の技術分野における通常
の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、坐
薬等の剤型に製造することができる。これらの調製に
は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、
溶剤、懸濁剤などが用いられる。ここで、賦形剤として
は、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ
糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢
剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）などが挙げられる。投与量は通常成人においては、
アスピリン誘導体を経口投与で１日１００ｍｇ〜５ｇで
あるが、年齢、症状等により増減することができる。
炎症剤はヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与
のような適当な投与方法によって投与することができ
る。製剤化するためには、製剤の技術分野における通常
の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、坐
薬等の剤型に製造することができる。これらの調製に
は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、
溶剤、懸濁剤などが用いられる。ここで、賦形剤として
は、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ
糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢
剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）などが挙げられる。投与量は通常成人においては、
アスピリン誘導体を経口投与で１日１００ｍｇ〜５ｇで
あるが、年齢、症状等により増減することができる。
【０００８】
【実施例】次に、参考例、実施例にて本発明を更に詳細
に説明するが本発明はこれらに限定されるものではな
い。 （参考例１）ベンジル ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミネー
ト ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン ３５．１ｇ
（１４３ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍｌ）−水
（６０ｍｌ）の混合溶媒に溶解後、２０％炭酸セシウム
水溶液（１２０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧留去した。
残渣にジメチルホルムアミドを加えた後、再度、溶媒を
減圧留去することにより、白色アモルファスを得た。こ
のアモルファスをジメチルホルムアミド（３６０ｍｌ）
に溶解後、氷冷下、臭化ベンジル １８．８ｍｌ（１５
８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。氷冷
下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶をヘキサン
で洗浄し、減圧下、乾燥することにより、標題化合物
４３．７ｇ（収率 ９１％）を白色結晶として得た。 ｍｐ １０８．５−１１０．０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ） δ； １．４３（９Ｈ，ｓ） １．９３−２．３４（４Ｈ，ｍ） ４．３５（１Ｈ，ｍ） ５．１４，５．２０（２Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ
Ｊ＝１２Ｈｚ） ５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５．４８（１Ｈ，ｂｓ） ６．００（１Ｈ，ｂｓ） ７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ）
に説明するが本発明はこれらに限定されるものではな
い。 （参考例１）ベンジル ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミネー
ト ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン ３５．１ｇ
（１４３ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍｌ）−水
（６０ｍｌ）の混合溶媒に溶解後、２０％炭酸セシウム
水溶液（１２０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧留去した。
残渣にジメチルホルムアミドを加えた後、再度、溶媒を
減圧留去することにより、白色アモルファスを得た。こ
のアモルファスをジメチルホルムアミド（３６０ｍｌ）
に溶解後、氷冷下、臭化ベンジル １８．８ｍｌ（１５
８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。氷冷
下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶をヘキサン
で洗浄し、減圧下、乾燥することにより、標題化合物
４３．７ｇ（収率 ９１％）を白色結晶として得た。 ｍｐ １０８．５−１１０．０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ） δ； １．４３（９Ｈ，ｓ） １．９３−２．３４（４Ｈ，ｍ） ４．３５（１Ｈ，ｍ） ５．１４，５．２０（２Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ
Ｊ＝１２Ｈｚ） ５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ５．４８（１Ｈ，ｂｓ） ６．００（１Ｈ，ｂｓ） ７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ）
【０００９】（実施例１）ベンジル ２−アセトキシベンゾイル−Ｌ−グルタミネ
ート 参考例１で得られた化合物 ３２．９ｇ（９７．８ｍｍ
ｏｌ）を乾燥エーテル（３９２ｍｌ）−乾燥塩化メチレ
ン（５８７ｍｌ）の混合溶媒に溶解後、氷冷下、ｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物 ７４．５ｇ（３９２ｍｍ
ｏｌ）の乾燥エーテル（３９２ｍｌ）−乾燥塩化メチレ
ン（１９６ｍｌ）混合溶液を４０分間以上かけて滴下
し、室温で２４時間攪拌した。析出した結晶を乾燥エー
テルで洗浄後、減圧下、乾燥することにより、ベンジル
Ｌ−グルタミネートのｐ−トルエンスルホン酸塩 ５
３．０ｇを白色結晶として得た。窒素雰囲気下、この化
合物 ４６．１ｇ（７９．４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン（１４００ｍｌ）に懸濁後、氷冷下、乾燥トリエチ
ルアミン ３８．８ｍｌ（２７８ｍｍｏｌ）を添加し、
２０分間攪拌した。次に、氷冷下、９５％アセチルサリ
シロイル クロライド １６．６ｇ（７９．４ｍｍｏ
ｌ）を添加後、室温で５時間攪拌した。析出した結晶を
濾過後、エーテル及び塩化メチレンで洗浄し、減圧下、
乾燥することにより、標題化合物 ２１．２ｇを白色結
晶として得た。 ｍｐ １６７．５−１７０．５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ） δ； １．８７−２．２２（４Ｈ，ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ） ４．４２（１Ｈ，ｍ） ５．１５（２Ｈ，ｓ） ６．７８（１Ｈ，ｂｓ） ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２６（１Ｈ，ｂｓ） ７．３１−７．３８（６Ｈ，ｍ） ７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ート 参考例１で得られた化合物 ３２．９ｇ（９７．８ｍｍ
ｏｌ）を乾燥エーテル（３９２ｍｌ）−乾燥塩化メチレ
ン（５８７ｍｌ）の混合溶媒に溶解後、氷冷下、ｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物 ７４．５ｇ（３９２ｍｍ
ｏｌ）の乾燥エーテル（３９２ｍｌ）−乾燥塩化メチレ
ン（１９６ｍｌ）混合溶液を４０分間以上かけて滴下
し、室温で２４時間攪拌した。析出した結晶を乾燥エー
テルで洗浄後、減圧下、乾燥することにより、ベンジル
Ｌ−グルタミネートのｐ−トルエンスルホン酸塩 ５
３．０ｇを白色結晶として得た。窒素雰囲気下、この化
合物 ４６．１ｇ（７９．４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン（１４００ｍｌ）に懸濁後、氷冷下、乾燥トリエチ
ルアミン ３８．８ｍｌ（２７８ｍｍｏｌ）を添加し、
２０分間攪拌した。次に、氷冷下、９５％アセチルサリ
シロイル クロライド １６．６ｇ（７９．４ｍｍｏ
ｌ）を添加後、室温で５時間攪拌した。析出した結晶を
濾過後、エーテル及び塩化メチレンで洗浄し、減圧下、
乾燥することにより、標題化合物 ２１．２ｇを白色結
晶として得た。 ｍｐ １６７．５−１７０．５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ） δ； １．８７−２．２２（４Ｈ，ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ） ４．４２（１Ｈ，ｍ） ５．１５（２Ｈ，ｓ） ６．７８（１Ｈ，ｂｓ） ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２６（１Ｈ，ｂｓ） ７．３１−７．３８（６Ｈ，ｍ） ７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００１０】（実施例２）（―）−２−アセトキシベンゾイル−Ｌ−グルタミン 実施例１で得られた化合物 ２０．０ｇ（５０．２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（１０００ｍｌ）に懸濁後、１０％
パラジウム炭素（１．０ｇ）を添加し、水素置換した。
室温で３時間攪拌後、触媒を濾過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶をエーテル、エタノール−ヘキサンの
混合溶媒、ヘキサンで順次洗浄することにより、標題化
合物 １３．９ｇ（収率 ９０％）を白色結晶として得
た。 ［α］23 D ―３６．２゜（ｃ １．００ ， ＭｅＯ
Ｈ） ｍｐ １３８．０−１４０．０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ） δ； １．８５−２．０７（２Ｈ，ｍ） ２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．２３（３Ｈ，ｓ） ４．３２（１Ｈ，ｍ） ６．７７（１Ｈ，ｂｓ） ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２７（１Ｈ，ｂｓ） ７．３２−７．６３（３Ｈ，ｍ） ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １２．５９（１Ｈ，ｂｓ）
ｏｌ）をメタノール（１０００ｍｌ）に懸濁後、１０％
パラジウム炭素（１．０ｇ）を添加し、水素置換した。
室温で３時間攪拌後、触媒を濾過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶をエーテル、エタノール−ヘキサンの
混合溶媒、ヘキサンで順次洗浄することにより、標題化
合物 １３．９ｇ（収率 ９０％）を白色結晶として得
た。 ［α］23 D ―３６．２゜（ｃ １．００ ， ＭｅＯ
Ｈ） ｍｐ １３８．０−１４０．０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ） δ； １．８５−２．０７（２Ｈ，ｍ） ２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．２３（３Ｈ，ｓ） ４．３２（１Ｈ，ｍ） ６．７７（１Ｈ，ｂｓ） ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２７（１Ｈ，ｂｓ） ７．３２−７．６３（３Ｈ，ｍ） ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １２．５９（１Ｈ，ｂｓ）
【００１１】（実施例３） 薬理実験実験方法 （１）使用動物 雄性Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系ラット（６−７週齢、日本
Ｓ．Ｌ．Ｃ．社）及び雄性ＳＤ系ラット（６−７週齢、
日本Ｓ．Ｌ．Ｃ．社）を使用した。 （２）使用薬物 アスピリン及びアスピリン−グルタミンは、０．５％カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に懸濁した。
全ての薬物は体重２００ｇ当たり１ｍＬの割合で経口投
与した。対照群には溶媒（ＣＭＣ）のみを同量投与し
た。また、カラゲニン（Ｓｉｇｍａ）は生理食塩水に溶
解し、０．１ｍＬ／ｆｏｏｔの割合で投与した。 （３）カラゲニン足浮腫モデルの作製 カラゲニン足浮腫モデルは非麻酔下に右後足踵に１％カ
ラゲニン溶液を０．１ｍＬ注入することにより作製し
た。足容積の測定は足容積測定装置（ＵＧＯ ＢＡＳＩ
ＬＥ）を用いて、カラゲニン注入直前及び注入後６時間
まで１時間ごとに行った。浮腫はカラゲニン注入直前の
容積との差（ΔｍＬ）で表した。アスピリン（２０ｍｇ
／ｋｇ）及びアスピリン−グルタミン（３４．２ｍｇ／
ｋｇ）はカラゲニン注入の３０分前に経口投与した。ア
スピリン−グルタミンはアスピリン（２０ｍｇ／ｋｇ／
５ｍＬ＝２２．２ｍＭ）と同濃度になるように用量設定
した。 （４）急性胃損傷の作製 塩酸アスピリン損傷は１５０ｍＭ塩酸・アスピリン（ア
スピリン：１５０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ＝１６７ｍＭ）、
アスピリン−グルタミンを１ｍＬ／２００ｇの割合で経
口投与し、作製した。投与２時間後に、動物をエーテル
で致死せしめ、胃を摘出した。胃の内壁側と外壁側から
２％ホルマリンで軽く固定した。その後、胃を大弯に沿
って切開し、実体顕微鏡下（オリンパス、１０倍率）
に、腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍ
ｍ）を測定し、１匹当たりの総和を算出した。 （５）統計学的処理 本実験で得られたデータは、平均値±標準誤差で表示し
た。統計学的有意性の検討はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を
用いて行い、危険率Ｐ＜０．０５の場合に有意であると
した。
Ｓ．Ｌ．Ｃ．社）及び雄性ＳＤ系ラット（６−７週齢、
日本Ｓ．Ｌ．Ｃ．社）を使用した。 （２）使用薬物 アスピリン及びアスピリン−グルタミンは、０．５％カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に懸濁した。
全ての薬物は体重２００ｇ当たり１ｍＬの割合で経口投
与した。対照群には溶媒（ＣＭＣ）のみを同量投与し
た。また、カラゲニン（Ｓｉｇｍａ）は生理食塩水に溶
解し、０．１ｍＬ／ｆｏｏｔの割合で投与した。 （３）カラゲニン足浮腫モデルの作製 カラゲニン足浮腫モデルは非麻酔下に右後足踵に１％カ
ラゲニン溶液を０．１ｍＬ注入することにより作製し
た。足容積の測定は足容積測定装置（ＵＧＯ ＢＡＳＩ
ＬＥ）を用いて、カラゲニン注入直前及び注入後６時間
まで１時間ごとに行った。浮腫はカラゲニン注入直前の
容積との差（ΔｍＬ）で表した。アスピリン（２０ｍｇ
／ｋｇ）及びアスピリン−グルタミン（３４．２ｍｇ／
ｋｇ）はカラゲニン注入の３０分前に経口投与した。ア
スピリン−グルタミンはアスピリン（２０ｍｇ／ｋｇ／
５ｍＬ＝２２．２ｍＭ）と同濃度になるように用量設定
した。 （４）急性胃損傷の作製 塩酸アスピリン損傷は１５０ｍＭ塩酸・アスピリン（ア
スピリン：１５０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ＝１６７ｍＭ）、
アスピリン−グルタミンを１ｍＬ／２００ｇの割合で経
口投与し、作製した。投与２時間後に、動物をエーテル
で致死せしめ、胃を摘出した。胃の内壁側と外壁側から
２％ホルマリンで軽く固定した。その後、胃を大弯に沿
って切開し、実体顕微鏡下（オリンパス、１０倍率）
に、腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍ
ｍ）を測定し、１匹当たりの総和を算出した。 （５）統計学的処理 本実験で得られたデータは、平均値±標準誤差で表示し
た。統計学的有意性の検討はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を
用いて行い、危険率Ｐ＜０．０５の場合に有意であると
した。
【００１２】実験結果 （１） カラゲニン足浮腫モデルに対する薬物の抗炎症
効果（Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系ラット） １％カラゲニン０．１ｍＬ／ｆｏｏｔの注入により足容
積は有意に増大し、投与２時間後以降は一定であった。
アスピリンの前投与により足容積の増大は有意に抑制さ
れ、抑制率は５６％であった。また、アスピリンーグル
タミンの前投与によってもアスピリンと同程度（６１
％）に抑制された。 （２） 急性胃粘膜損傷 １）Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系ラット １５０ｍＭ塩酸アスピリン（アスピリン：１６７ｍＭ）
の経口投与２時間後に出血性の損傷が発生しており、そ
の長さの総和は５０−６０ｍｍであった。一方、アスピ
リン投与群と比較してアスピリンーグルタミン投与群で
は損傷の発生は１００％抑制された。 ２）ＳＤ系ラット ＳＤ系ラットにおいて同様の実験を行った結果、アスピ
リンの投与により出血性損傷が発生し、その長さの総和
は約６０ｍｍであった。一方、アスピリンーグルタミン
の投与により損傷の発生は有意に（９９．４％）抑制さ
れた。
効果（Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系ラット） １％カラゲニン０．１ｍＬ／ｆｏｏｔの注入により足容
積は有意に増大し、投与２時間後以降は一定であった。
アスピリンの前投与により足容積の増大は有意に抑制さ
れ、抑制率は５６％であった。また、アスピリンーグル
タミンの前投与によってもアスピリンと同程度（６１
％）に抑制された。 （２） 急性胃粘膜損傷 １）Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系ラット １５０ｍＭ塩酸アスピリン（アスピリン：１６７ｍＭ）
の経口投与２時間後に出血性の損傷が発生しており、そ
の長さの総和は５０−６０ｍｍであった。一方、アスピ
リン投与群と比較してアスピリンーグルタミン投与群で
は損傷の発生は１００％抑制された。 ２）ＳＤ系ラット ＳＤ系ラットにおいて同様の実験を行った結果、アスピ
リンの投与により出血性損傷が発生し、その長さの総和
は約６０ｍｍであった。一方、アスピリンーグルタミン
の投与により損傷の発生は有意に（９９．４％）抑制さ
れた。
【００１３】（実施例４） 製剤例（顆粒剤） １ｇ中、下記成分を含有する。 本発明化合物 ２５０ｍｇ 乳糖 ４００ｍｇ コーンスターチ ３５０ｍｇ
Claims (3)
- 【請求項１】次式（Ｉ）、 【化１】 で表される（２−アセトキシベンゾイル）グルタミン。
- 【請求項２】次の一般式（ＩＩ）、 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表されるアセチル
サリチル酸ハライドと次の一般式（III）、 【化３】 （式中、Ｒは保護基を表す）で表されるグルタミン誘導
体又はその塩を反応させ、次の一般式（ＩＶ）、 【化４】 （式中、Ｒは前記と同じ）で表されるアスピリン誘導体
を得た後、次いで保護基Ｒを脱離することによる次式
（Ｉ）、 【化５】 で表される（２−アセトキシベンゾイル）グルタミンの
製造方法。 - 【請求項３】次式（Ｉ）、 【化６】 で表される（２−アセトキシベンゾイル）グルタミンを
有効成分として含有する抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37209199A JP2001181251A (ja) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37209199A JP2001181251A (ja) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001181251A true JP2001181251A (ja) | 2001-07-03 |
Family
ID=18499840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP37209199A Pending JP2001181251A (ja) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001181251A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1843661A2 (en) * | 2005-01-03 | 2007-10-17 | Ruey J. Dr. Yu | Compositions comprising o-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids |
| WO2010130396A3 (en) * | 2009-05-11 | 2011-10-27 | King Saud University | Preparation of acetyl salicylic acid/glutamic acid complex for oral administration |
-
1999
- 1999-12-28 JP JP37209199A patent/JP2001181251A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1843661A2 (en) * | 2005-01-03 | 2007-10-17 | Ruey J. Dr. Yu | Compositions comprising o-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids |
| EP1843661A4 (en) * | 2005-01-03 | 2009-01-14 | Yu Ruey J | COMPOSITIONS COMPRISING O-ACETYLSALICYL DERIVATIVES OF AMINO ACID AND AMINO ACIDS |
| WO2010130396A3 (en) * | 2009-05-11 | 2011-10-27 | King Saud University | Preparation of acetyl salicylic acid/glutamic acid complex for oral administration |
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