JPS60501560A - アゾ−ビス−サリチル酸およびその塩、該酸および該塩の医薬調剤物および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アゾ−ビス−サリチル酸およびその塩、該酸お、ｊ；ひ該塩の医薬調剤物および 使用 本発明は、腸に於（ブる炎症疾患特に潰瘍性大腸炎の治療のための新規な組成物 に関する。

該組成物は４．４’−アゾ−ビス−サリチル酸または医薬上許容し冑るぞの塩特 に２犬［−リウム塩を含む。本発明はまた腸に於ける炎症疾患 （ＩＢＤ）特に潰瘍性大腸炎に新規な治療法を提供する３、この方法はその使用 目的に沿った形態に調剤された化合物を経口または直腸投与することからなる。

すなわち、経口投与用には錠剤またはカプセルとし、直腸投与用には浣腸または 座薬の形態とする。

潰瘍性大腸炎の治療は様々な方法で行なわれてきたが、現在特に２つの方法がか なりの範囲にわたって使われでいる。

コルチコステロイドは重い急性の場合に使われているが、好ましくはない強い０ Ｉ作用があり、それ故一般的使用には適さない。スルファサラジンという化合物 がもつとも一般的に月つ広範囲にわたって使用されている。それは急性状態治療 および急性状前を防ぐような予防的使用（再発防止効果）の両方に用いられる。

スルファザラジンは患者の大腸でスルファピリジンと５−アミノサリチル酸（５ −ＡＳＡ）に開裂してその作用を発揮するといわれている。開裂生成物５−ＡＳ Ａは腸粘膜に直接局所的作用することで治療効果を持つと考えられ、一方他の開 裂生成物であるスルファピリジンは当該病気に対して殆ど治療上の効果を持って いるとは考えられず、スルファリーラジン処理に於ける殆ど全ての副作用の原因 とな・つていると考えられている。５−ＡＳＡに関して唯−知られている副作用 は腎臓に対する中毒作用である。腸の炎症疾患に対する他の治療方法には、５− ＡＳＡ（ＷＰ−Ａ−８１０２６７１）、５．５’　−アゾ−ビス−→ノリチル酸 （Ａ）（、ＥＰ−Ａ−００３６６３７）　、カルボキシフエニルアゾサリチール １ｍ（Ｂ）（［三Ｐ−Ａ−００／１．５００６）およびそのカルボキシメチルア ミド（Ｃ）（ＧＢ−へ一２．０８０７９６）などを直腸または経口投与り−るも のがある。

最後に述べた３つの化合物を経口投与したとき、それらは大腸に運ばれてスルフ ァサラジンの開裂と同様な様式で開裂し、５−アミノサリチル酸および他のもう １つの化合物すなわちｐ−アミノ安息香酸またはｐ−アミノ馬尿酸をそれぞれ生 成する。化合物Δ、ＢおよびＣは潤化管を通っていくときに５−ＡＳＡのキャリ アとして働くものと光えられる。５，５′−アゾ−ビス−サリチル酸の開裂では ５−ＡＳＡだけが生じる。

さらに抗結核剤としでよく知られている４−アミノサリチル酸すなわちＲＡＳが 直腸投与によって潰瘍性大腸炎治療に有効であることもわかっている（ＥＰ−Ａ −６２０００）。ＰＡＳまたは５−ＡＳＡの経口投与は、それらが局所効果を発 揮するため大腸の病理部に達するはるか前に吸収されてしまうので勧めることは できない。

アゾ化合物の腸内にｄ３けるこのような開裂は、それがアゾ基に対するパラまた はオルト位にヒドロキシ基を有している限り、例えばスルフアラリーラジンの満 足的な開裂ど同じようｔこ充分ケ起することか知られている。このようなヒドロ キシ基を含むアゾ化合物の化学的還元によって開裂アミンが直ちにできる。もし アゾ化合物がヒト［］キシ基をオル１〜またはパラ位置に持っていないとすると （アミノ基も同様な効果を与えることに注意）、還元によって安定なヒドラゾ化 合物ができる。ヒドラゾ化合物を還元してアミンを形成するにはもつど強い還元 条件が要求される。４，４′　−アゾービスーリーリチル酸はかつて結核に対し て潜在的効果をもつものと考えられていたが、しかしながらこの化合物は結核に 対して効果がないことが薬理試験で明らかになった。（Ｉｎｄ、　Ｊ、　Ｈａｄ 、　Ｒｅｓ、　４０（１９５２）、　Ｐ、　４−５．およびＩｎｄ、　Ｊ、　ｐ ｈａｒｍ１３（１９５１）、ｌ）、３−５）。

更に、以前のこれらの研究結果によれば、＋ｎ　ｖｉｖｏ試験の条件下で遊離の ＰＡＳが仝く（またはｔよとんど）開裂によって生成しないことが明らかにされ ている。もしそれか４１モ成されていたならば、得られた結果は良いものであっ たはずである３）　’−！ｊ　’＋粂わちＰＡＳが形成されていたならば、）巽 ばれた動物モデルに於いて良好な抗結核性効果を示したはずである。４．　／Ｉ ’化合物か例えばその異性体である５、５′−アゾ−ビス−サリチル酸（二較べ （大変Ｅ元ｄねにくいことから、４．４ｒ　−アゾービフ＝υリヂル酸からＲＡ Ｓへの開裂は期待されるようなものではなかったので、実際得られた結果に関し て驚くべきことはイ１にも４ｒかった。

驚くべきことに、従来得られた結果と対照的に４，４′−アゾ−ビス−サリチル 酸がｉｎ　ｖｉｖｏで還元的開裂を起こし、ＰＡＳを形成り−ることが知見され た。この還元反応は大腸またはそれに相当する器官に於いて局所環境１（の還元 条件の作用で起る。

開裂反応は腸疾患に対する薬として４．４’　−アゾ−ビス−サリチル壊が効果 を示すために欠くことのてさない条イ！１である９゜そして本発明は、この開裂 反応か実際に起るという驚くべき知見に基づいている。この知見の確証を実施例 ５で説明Ｊ−る。

本発明は腸の炎症疾患治療のための新規な組成物は二関するものである。治療上 有効量の４，４′−アゾ−ビス−サリチル酸及び／又は医薬上許容で゛ぎ月つ治 療上自効なその塩に加えて、本発明組成物は任意に医薬上許容し得るキＡノリア 及び、／又は適当なアジュ、パン１〜を含んでもよい。適当な塩の例としでは、 医薬」−許容できるアルカリまたはアルカリ土類金属と前記間どの塩および正電 荷をおびた医Ｍ−Ｌ訂容できるキ■ノリアとの塩を含む。

本発明に係わる組成物は錠剤、糖衣錠、カプセル、浣腸剤などの形態をとり得る 。これらはそれ自体公知のジノ法て製ｉＷｌ　することがてき、４，４′−アゾ ーピスーリリブル酸を所望のキ■ノリア物質及び／又は適当な補助物質と混合し て適当な製剤形態と一す−ることができる。例えば、胃液では溶（Ｊずに腸へ到 達して初めて溶りるようなフィルムで該組成物を被Ｈし得る。本発明に係わる組 成物を調製する際、遊離の酸の代わりに１つあるいはそれ以上の本発明目的に適 したその塩を使うことができる。

前記酸又は塩の単位投！−′ｊ吊は、それぞれのケースで変化し、とりわけ１目 当りの投与回数ｄ３よび１目当りの各投与と投与量Ｗによって変化する。

５−アミノサリチル酸の場合と同様に、形成された１）△ＳおよびＡＣ−ＲＡＳ のうらほんの少はしか大腸から吸収されず、尿中にも殆んど排出されない。

２△Ｓの生成＋（１比較的ゆっくり生起するので、腸炎症疾患の部位が大腸の下 ブラ部にある場合は特に右利である。、／１．７′ｌ’−７ゾーヒスーサリチル 酸、Ｐ　Ａ　Ｓ　Ｈ５よぴＡ　Ｃ−１つへＳの毒性な極めて低い。

従つＵ、４．４’　−アゾ−ビス−サリチル酸およびその薬理上使用可能な塩は 胆の炎症疾患特に潰瘍性大腸炎治療に潜在的に有効な薬物である。

本発明はまた腸の炎症状態特に大股にＨ３ける炎症弘前および特に潰瘍性犬賜炎 治療の新規な方法に関す−るものである。この方法は治療上有効量の４，４′− アゾ−ビス−サリチル酸または医薬上許容でき治療上有効量のその塩を経口また は直腸経由で投与することを特徴と一す−る。これは勿論遊離の酸を１つまたは それＪメ上の塩類とどもに投与することも含んでいる。

ｔ）ｆましい具体例によると、酸は塩の形態で投すされる。この塩は好ましくは アルカリまたはアルカリ」−類Ｊ蕩、例えば酸のりトリウム塩が良い。投与は通 常医薬１−許容できるキャリア及び／又は適当なアジエバントど共に行なわれる 。

活性物質である４、４′　−アゾ−ビス−サリチル酸の１］投与量はブースバイ ケースで変わり、例えば体重７５Ｋｇの大人では１日当り約０．１から約１０ｙ まで変化し得る。通常の治療ではりｆましい投与量は慨して良好な治療効宋を′ フえ同時に副作用は許容しうる低い１直に抑えられる。１　［７の、槍投（〕慴 は１　、Ｂ当り何回かに分けられ、例えば１から５回に分（）て投すされる。、 桑を塩の形態ｃ投！ｊする場合は、トで述べた投与量は相当する遊離４．４′− ７ゾービスーサリチル酸の量を意味覆る、１４．４′　−７ゾービスーサリブル 酸の調製はそれ自体公知である。この化合物は例えばＵｄＺＩａｒｅｋ、　Ｒ等 の方法に従って調製される。（Ｊ、Ｃｈｅｎｉ、Ｓｏｃ、（１９５５）、ｐａｒ ｔ　１１（１）、３１５８−６３）。このｔＮ人（こよれば、４−７ミノサリチ ル酎メチルを酸化的自己カップリング反応させて３，３′−ジヒドロキシ−４， ４’　−ジメ［ヘキシカルボニル−アゾオキシベンゼンを生成さゼる、１力ツプ リング反応生成物のアゾオキシ基を還元し、その後メチルエステル基を加水分解 して所望の４．４’　−□アゾービスー＋）−リヂル駿を得る。勿論他の合成方 法も選ぶことばできるが、注意しなければならない重要貞はその選んだ合成法が 医薬上許容できる程度のに！亀を持つ生成物を与えなければならないということ である。

ここにいう゛′医薬士許容できる程度の純度″とは、許容で・きない副作用を引 き起す不純物を含んではならないということである。通常、０８％（Ｗ／Ｗ）の 絶対純度はこの点において適い、同時に医薬としての通常の品質要求を満たして いなければならない。

いくつかの非限定的実施例を以上に示づ３、実施１ン号１ ４．４′−アソーヒスーサリチルＷ　２５０Ｉｎｇ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、５ｏｃ（１ ９５，’＋）ｐａｒｔ　［ｌｐ、３１５８−６３１．：従って生産）澱粉　’１ ２５１１１ｇ スラアリン酸マグネシウム　２０ｍ９ ア十ロシル１／２　２００　５ｍｙ （シリカ粒子、西独デグツサ社製） を均一に混せ゛る４、水を加えその後この混合物を６０℃で顆粒状にし、圧縮し て４００ｍ９の錠剤を得る１、所望により、胃または小腸におい−Ｃ溶（Ｊるフ ィルムで錠剤をそれ自体公知の方法により］−ｉインクしてもよい。、実施例２ ４．４’　−−アゾ−じスーリリブル酸２すｌ−リウム　２５０　ｍ’３澱粉　 １１０ｍｙ スデアリン酸マグネシウム　１５＃Ｉｇを均〜に混ぜて３７５ｍｙの錠剤に圧縮 する。４．４′　−アゾービスーサリチル酸２すＩ〜リウムはそれ自体公知の方 法により４゜４′　−アゾーヒ′スー勺すチル酸のアルカリ７Ｊ箇Ｈ；段を１） Ｈ６−７に酸性化することで調製づることができる８゜実炸−外Ｊ １００９の４．４′−アゾービス〜サリヂル酸２す１〜リウムを含むｉｏ、ｏリ ットルの水溶液をｐｌ−１７，５に調節し、その溶液を経腸投Ｊｊ用の１００ｄ のボトルに入れる。１次いで該ボトルを殺菌する。

実施例へ ２００ｍｇの４．４′−アゾ−ビス−サリチル酸２す１〜リウムを含むゼラ天ン カプセルをシーブ篩分けによって得られた０　、’１５−２　、　Ｏｍｔｎ：誼 径の結晶塩を自動充填して調製する。

実施例５ 腸に於（）る／１．４’−アゾ−ビス−サリチル酸の開裂マウスに”１００ｍ３ ／Ｋｇ経口投与を１回行ない、その後２４詩間にわたって尿を採取した。尿中に 作りするｐ　−、？ミノリーリブル酸（ＰΔＳおよびＡｃ−ＰＡＳ覆−なわちＮ −アレデル−ｐ−アミノリリヂル酸）の吊を化学分析で測定した（Ｗｉｌｌｏｎ すｈｂｙ、Ｃ，Ｐ等：ｂｕＬ２３巻（１９８２）　１０８１−８７頁）。結果を 下記表に示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　治療上有効量の４．　／ｌ’　−アゾービスーサリチル酸または治療り 有効で医薬上許容し得るその塩を含み、任意に医薬上許容し得るキャリアー及び 、／又は医桑上のアジ１バンドを含む、経口または直腸経由による腸の炎１状態 を治療するための組成物。
2. （２）　腸の炎症状態に病む愚者に治療上有効早の４．４’　−アゾービスーリ ーリチル酸または治療上イー」動量の医薬」−および治療上許容しＩＵるその塩 を投与することよりなる腸の炎症状態の治療方法。