JPH08333370A - 水に可溶な新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、及びその製造方法 - Google Patents
水に可溶な新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、及びその製造方法Info
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- JPH08333370A JPH08333370A JP7141819A JP14181995A JPH08333370A JP H08333370 A JPH08333370 A JP H08333370A JP 7141819 A JP7141819 A JP 7141819A JP 14181995 A JP14181995 A JP 14181995A JP H08333370 A JPH08333370 A JP H08333370A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 強い抗腫瘍活性を有し、低毒性で水に可溶な
新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、それらの製
造方法を提供する。 【構成】 下記の式（１） 【化１】 で表される化合物、及びその塩、並びにその製造方法に
関する。
新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、それらの製
造方法を提供する。 【構成】 下記の式（１） 【化１】 で表される化合物、及びその塩、並びにその製造方法に
関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍作用を有する新規
化合物、及びその製造方法に関する。
化合物、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術、及び発明が解決しようとする課題】カン
プトテシンはカンプトテカアクミナタより単離されたア
ルカロイドで（Ｗａｌｌら、J.Am.Chem.Soc.,88,3888-3
890(1966).），核酸合成を阻害することで抗腫瘍活性を
示すことが知られている（Ｌｏｗｎら，Biochem,Pharma
col.,29,905-915(1989).）。しかし米国で行われた臨床
試験の結果、毒性面で問題があり医薬品としての開発が
中止された。その後、毒性の軽減や活性の増強を目的と
した誘導体の研究が進められているが、現在でもなお強
い毒性の問題は解決するにいたっていない。たとえばカ
ンプトテシン誘導体の中で静脈内投与が可能な抗腫瘍剤
として最も開発の進んでいる塩酸イリノテカン（Ｓａｗ
ａｄａら，Chem.Pharm.Bull.,39,1446-1454(1991).）で
も、骨髄抑制などの副作用のほかに水に可溶化させるた
めに導入したプロドラッグ部分のカルバモイル構造によ
り、コリンエステラーゼ阻害作用が発現し、これに起因
すると考えられる消化管障害が問題となっている（川戸
ら、基礎と臨床２４，２２９−２３４（１９９
０）．）。
プトテシンはカンプトテカアクミナタより単離されたア
ルカロイドで（Ｗａｌｌら、J.Am.Chem.Soc.,88,3888-3
890(1966).），核酸合成を阻害することで抗腫瘍活性を
示すことが知られている（Ｌｏｗｎら，Biochem,Pharma
col.,29,905-915(1989).）。しかし米国で行われた臨床
試験の結果、毒性面で問題があり医薬品としての開発が
中止された。その後、毒性の軽減や活性の増強を目的と
した誘導体の研究が進められているが、現在でもなお強
い毒性の問題は解決するにいたっていない。たとえばカ
ンプトテシン誘導体の中で静脈内投与が可能な抗腫瘍剤
として最も開発の進んでいる塩酸イリノテカン（Ｓａｗ
ａｄａら，Chem.Pharm.Bull.,39,1446-1454(1991).）で
も、骨髄抑制などの副作用のほかに水に可溶化させるた
めに導入したプロドラッグ部分のカルバモイル構造によ
り、コリンエステラーゼ阻害作用が発現し、これに起因
すると考えられる消化管障害が問題となっている（川戸
ら、基礎と臨床２４，２２９−２３４（１９９
０）．）。
【０００３】また、水に可溶なカンプトテシン誘導体と
して最近報告された１０，１１−メチレンジオキシ−２
０−Ｏ−グリシルカンプトテシン（Ｗａｌｌら、J.Med.
Chem.,36,2689(1993).）は本発明化合物と類似の構造を
有するが、固形腫瘍に対する抗腫瘍効果は報告されてお
らず、また毒性も強い。
して最近報告された１０，１１−メチレンジオキシ−２
０−Ｏ−グリシルカンプトテシン（Ｗａｌｌら、J.Med.
Chem.,36,2689(1993).）は本発明化合物と類似の構造を
有するが、固形腫瘍に対する抗腫瘍効果は報告されてお
らず、また毒性も強い。
【０００４】またカンプトテシン誘導体の多くは水に難
溶なため、臨床上もっとも一般的な投与方法である静脈
内投与が困難であり、医薬品として開発する上で大きな
問題である。たとえばカンプトテシン誘導体の２０位の
エチル基を２−フルオロエチル基に変換したフルオロエ
チルカンプトテシン誘導体（特開平５−１７４７９号）
の様に強い抗腫瘍活性を維持したまま毒性が軽減された
化合物も存在するが、その化合物も水に難溶で注射剤と
しての開発は困難である。
溶なため、臨床上もっとも一般的な投与方法である静脈
内投与が困難であり、医薬品として開発する上で大きな
問題である。たとえばカンプトテシン誘導体の２０位の
エチル基を２−フルオロエチル基に変換したフルオロエ
チルカンプトテシン誘導体（特開平５−１７４７９号）
の様に強い抗腫瘍活性を維持したまま毒性が軽減された
化合物も存在するが、その化合物も水に難溶で注射剤と
しての開発は困難である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この様な背景から本発明
者らは強い抗腫瘍活性を有し、従来のカンプトテシン誘
導体に比べ低毒性で水に可溶なフルオロエチルカンプト
テシン誘導体について鋭意研究を行った。その結果、１
０−エトキシ−７−エチル−１８−フルオロカンプトテ
シンの２０位水酸基のグリシルエステルが従来のカンプ
トテシン誘導体を凌駕する優れた抗腫瘍活性と高い安全
性、及び静脈内投与が可能な水溶性を有することを見い
出し、本発明を完成した。
者らは強い抗腫瘍活性を有し、従来のカンプトテシン誘
導体に比べ低毒性で水に可溶なフルオロエチルカンプト
テシン誘導体について鋭意研究を行った。その結果、１
０−エトキシ−７−エチル−１８−フルオロカンプトテ
シンの２０位水酸基のグリシルエステルが従来のカンプ
トテシン誘導体を凌駕する優れた抗腫瘍活性と高い安全
性、及び静脈内投与が可能な水溶性を有することを見い
出し、本発明を完成した。
【０００６】従って本発明の目的は次の式（１）
【０００７】
【化４】
【０００８】で表される化合物、及びその塩を提供する
ことにある。
ことにある。
【０００９】本発明化合物はたとえば次の反応式１に例
示する方法によって製造することができる。
示する方法によって製造することができる。
【００１０】すなわち化合物（２）にジクロロメタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリ
ル、あるいは酢酸エチルなどの溶媒中で、窒素を保護し
たグリシン誘導体を、要すればＮ，Ｎ’−ジシクルヘキ
シルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボジイミ
ダゾール等の縮合剤を用い、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−７−ウンデ
セン等のアミンの存在下に反応させた後、酸、塩基、あ
るいは接触還元により脱保護し、式（１）で表される化
合物を製造することができる。反応は通常−７８℃〜１
２０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で、１０分間〜４８
時間、好ましくは３０分間〜２４時間で行われる。
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリ
ル、あるいは酢酸エチルなどの溶媒中で、窒素を保護し
たグリシン誘導体を、要すればＮ，Ｎ’−ジシクルヘキ
シルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボジイミ
ダゾール等の縮合剤を用い、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−７−ウンデ
セン等のアミンの存在下に反応させた後、酸、塩基、あ
るいは接触還元により脱保護し、式（１）で表される化
合物を製造することができる。反応は通常−７８℃〜１
２０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で、１０分間〜４８
時間、好ましくは３０分間〜２４時間で行われる。
【００１１】塩を形成させるために使用できる酸として
は生理学的に許容されているものであれば特に限定され
ないが、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸、蟻酸、酢酸等の
有機酸を挙げることができる。また、これらの酸を水、
メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトニト
リル、あるいは酢酸エチルなどを溶媒に用いてアミノ酸
の脱保護を行い、直接式（１）で表される化合物の塩を
製造することができる。反応は通常−７８℃〜１２０
℃、好ましくは０℃〜１２０℃で１０分間〜４８時間、
好ましくは３０分間〜２４時間で行われる。
は生理学的に許容されているものであれば特に限定され
ないが、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸、蟻酸、酢酸等の
有機酸を挙げることができる。また、これらの酸を水、
メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトニト
リル、あるいは酢酸エチルなどを溶媒に用いてアミノ酸
の脱保護を行い、直接式（１）で表される化合物の塩を
製造することができる。反応は通常−７８℃〜１２０
℃、好ましくは０℃〜１２０℃で１０分間〜４８時間、
好ましくは３０分間〜２４時間で行われる。
【００１２】反応式１
【００１３】
【化５】
【００１４】
【発明の効果】実験例により本発明の効果を説明する。
【００１５】実験例１ ５×１０6 個のザルコーマ１８０細胞を５週齢のＩＣＲ
雌マウスの腋窩部の皮下に移植し、移植翌日から４日お
きに３回、尾静脈から薬物を投与した。移植後１４日目
に摘出した腫瘍の重量を測定し、薬物投与群の平均腫瘍
重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／
Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ＝（１−Ｔ／
Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果とした。結果を表１
に示す。
雌マウスの腋窩部の皮下に移植し、移植翌日から４日お
きに３回、尾静脈から薬物を投与した。移植後１４日目
に摘出した腫瘍の重量を測定し、薬物投与群の平均腫瘍
重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／
Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ＝（１−Ｔ／
Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果とした。結果を表１
に示す。
【００１６】実験例２ １×１０6 個のマウス結腸癌ｃｏｌｏｎ２６細胞を９週
齢のＣＤＦ−１雌マウスの腋窩部の皮下に移植し、腫瘍
が触指により確認される移植６日後から４日おきに３
回、尾静脈から薬物を投与した。移植後１７日〜１９日
目に摘出した腫瘍の重量を測定し、薬物投与群の平均腫
瘍重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／
Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ＝（１−Ｔ／
Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果とした。結果を表２
に示す。
齢のＣＤＦ−１雌マウスの腋窩部の皮下に移植し、腫瘍
が触指により確認される移植６日後から４日おきに３
回、尾静脈から薬物を投与した。移植後１７日〜１９日
目に摘出した腫瘍の重量を測定し、薬物投与群の平均腫
瘍重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／
Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ＝（１−Ｔ／
Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果とした。結果を表２
に示す。
【００１７】実験例３ Ｅｌｌｍａｎ等の報告（Biochem.Pharmacol.,7,88-95(1
961).）に従い、アセチルコリンエステラーゼがヨウ化
アセチルチオコリンを基質としたときに生成するチオコ
リンがジチオビスニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）と結合し
発色する反応を利用し、アセチルコリンエステラーゼ反
応の阻害を測定した。すなわち、２．６ｍｌの０．１Ｍ
ナトリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）に０．１ｍ
ｌの１０ｍＭ ＤＴＮＢ溶液、０．１ｍｌの酵素液ある
いは水、及び０．１ｍｌの阻害剤溶液を加え２５℃で１
５分間保温し、０．１ｍｌのヨウ化アセチルチオコリン
を加え、４１２ｎｍの吸光度を測定した。反応速度とヨ
ウ化アセチルチオコリンの濃度をラインウエーブ・バー
クプロットし、Ｖmax ，Ｋｍを求め、さらに阻害剤の濃
度から阻害定数（Ｋｉ）を算出した。結果を表３に示
す。
961).）に従い、アセチルコリンエステラーゼがヨウ化
アセチルチオコリンを基質としたときに生成するチオコ
リンがジチオビスニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）と結合し
発色する反応を利用し、アセチルコリンエステラーゼ反
応の阻害を測定した。すなわち、２．６ｍｌの０．１Ｍ
ナトリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）に０．１ｍ
ｌの１０ｍＭ ＤＴＮＢ溶液、０．１ｍｌの酵素液ある
いは水、及び０．１ｍｌの阻害剤溶液を加え２５℃で１
５分間保温し、０．１ｍｌのヨウ化アセチルチオコリン
を加え、４１２ｎｍの吸光度を測定した。反応速度とヨ
ウ化アセチルチオコリンの濃度をラインウエーブ・バー
クプロットし、Ｖmax ，Ｋｍを求め、さらに阻害剤の濃
度から阻害定数（Ｋｉ）を算出した。結果を表３に示
す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】表１に示した様に本発明化合物は抗腫瘍効
果を検討する上で一般的な固形腫瘍であるマウスのザル
コーマ１８０腫瘍に対し静脈内投与で塩酸イリノテカン
を上回る腫瘍増殖抑制効果を示した。
果を検討する上で一般的な固形腫瘍であるマウスのザル
コーマ１８０腫瘍に対し静脈内投与で塩酸イリノテカン
を上回る腫瘍増殖抑制効果を示した。
【００２２】さらに驚くべきことに表２に示した様に塩
酸イリノテカンや、本発明化合物と類似の構造を有する
１０，１１−メチレンジオキシ−２０−Ｏ−グリシルカ
ンプトテシン塩酸塩がまったく効果を示さないマウスの
進展した結腸癌２６腫瘍に対しても静脈内投与で明確な
腫瘍増殖抑制効果を示し、本発明化合物が従来のカンプ
トテシン誘導体を凌駕する抗腫瘍活性を有することが証
明された。
酸イリノテカンや、本発明化合物と類似の構造を有する
１０，１１−メチレンジオキシ−２０−Ｏ−グリシルカ
ンプトテシン塩酸塩がまったく効果を示さないマウスの
進展した結腸癌２６腫瘍に対しても静脈内投与で明確な
腫瘍増殖抑制効果を示し、本発明化合物が従来のカンプ
トテシン誘導体を凌駕する抗腫瘍活性を有することが証
明された。
【００２３】また本発明化合物は総投与量１８０ｍｇ／
ｋｇでも毒性を発現せず、わずか２０ｍｇ／ｋｇの投与
で毒性を発現する１０，１１−メチレンジオキシ−２０
−Ｏ−グリシルカンプトテシン塩酸塩はもとより、塩酸
イリノテカンをも上回る安全性を示した。
ｋｇでも毒性を発現せず、わずか２０ｍｇ／ｋｇの投与
で毒性を発現する１０，１１−メチレンジオキシ−２０
−Ｏ−グリシルカンプトテシン塩酸塩はもとより、塩酸
イリノテカンをも上回る安全性を示した。
【００２４】さらに表３に示した様に塩酸イリノテカン
に比べコリンエステラーザの阻害作用が著しく弱く、下
痢等の消化管障害が発現する可能性が低い。またアミノ
酸のプロドラッグであるため生体内で母化合物に復帰し
た後のプロドラッグ部分による毒性を懸念する必要がな
い。
に比べコリンエステラーザの阻害作用が著しく弱く、下
痢等の消化管障害が発現する可能性が低い。またアミノ
酸のプロドラッグであるため生体内で母化合物に復帰し
た後のプロドラッグ部分による毒性を懸念する必要がな
い。
【００２５】さらに本発明化合物は静脈内投与を行うの
に必要な水に対する溶解度を有している。
に必要な水に対する溶解度を有している。
【００２６】この様に本発明化合物は抗腫瘍活性に優
れ、また安全性が高く、水溶性であり、抗腫瘍剤として
有用である。
れ、また安全性が高く、水溶性であり、抗腫瘍剤として
有用である。
【００２７】次に実施例、及び参考例を挙げ本発明をさ
らに詳しく説明する。
らに詳しく説明する。
【００２８】
実施例１４−［（アミノメチルカルボニル）オキシ］−９−エト
キシ−１１−エチル−４−（２−フルオロエチル）−１
Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン
塩酸塩の合成 ９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１
４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン２９４ｍｇ、Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）グリシン２３５ｍｇ、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩６６１ｍｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン５０ｍｇ、及び塩化メチレン３５ｍｌを混合し、ア
ルゴン気流下、室温で１．５時間撹拌した。反応液を塩
化メチレン３０ｍｌで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノール＝２５：１）で精製し
た。溶出した黄色泡状物質を塩酸飽和酢酸エチル（３モ
ル／リットル）３ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌後、
析出晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチルついでエ
ーテルで洗浄し、黄色粉末の目的物を２９０ｍｇ得た。
キシ−１１−エチル−４−（２−フルオロエチル）−１
Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン
塩酸塩の合成 ９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１
４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン２９４ｍｇ、Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）グリシン２３５ｍｇ、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩６６１ｍｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン５０ｍｇ、及び塩化メチレン３５ｍｌを混合し、ア
ルゴン気流下、室温で１．５時間撹拌した。反応液を塩
化メチレン３０ｍｌで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノール＝２５：１）で精製し
た。溶出した黄色泡状物質を塩酸飽和酢酸エチル（３モ
ル／リットル）３ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌後、
析出晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチルついでエ
ーテルで洗浄し、黄色粉末の目的物を２９０ｍｇ得た。
【００２９】融点：２０１〜２１０℃（分解） 元素分析値：Ｃ26Ｈ26ＦＮ3 Ｏ6 ・２ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ
として 計算値（％）：Ｃ，５１．６６；Ｈ，５．３４；Ｎ，
６．９５ 実測値（％）：Ｃ，５１．５７；Ｈ，５．２１；Ｎ，
７．２０。
として 計算値（％）：Ｃ，５１．６６；Ｈ，５．３４；Ｎ，
６．９５ 実測値（％）：Ｃ，５１．５７；Ｈ，５．２１；Ｎ，
７．２０。
【００３０】実施例２（−）−４−［（アミノメチルカルボニル）オキシ］−
９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フルオロエチ
ル）−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオン塩酸塩の合成 （＋）−９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フル
オロエチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，
４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−
３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン１０．０ｍｇ、Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン８．０ｍｇ、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩２２．０ｍｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン２ｍｇ、及び塩化メチレン１ｍｌを混合
し、アルゴン気流下、室温で１時間撹拌した。反応液を
塩化メチレン２ｍｌで希釈し水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノール＝２５：１）で精製し
た。溶出した黄褐色泡状物質を塩酸飽和酢酸エチル（３
モル／リットル）０．２ｍｌに溶解し、室温で３０分間
撹拌後、析出晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル
次いでエーテルで洗浄し、黄色固体の目的物を３．６ｍ
ｇ得た。
９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フルオロエチ
ル）−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオン塩酸塩の合成 （＋）−９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フル
オロエチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，
４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−
３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン１０．０ｍｇ、Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン８．０ｍｇ、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩２２．０ｍｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン２ｍｇ、及び塩化メチレン１ｍｌを混合
し、アルゴン気流下、室温で１時間撹拌した。反応液を
塩化メチレン２ｍｌで希釈し水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノール＝２５：１）で精製し
た。溶出した黄褐色泡状物質を塩酸飽和酢酸エチル（３
モル／リットル）０．２ｍｌに溶解し、室温で３０分間
撹拌後、析出晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル
次いでエーテルで洗浄し、黄色固体の目的物を３．６ｍ
ｇ得た。
【００３１】Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４９６
［（Ｍ＋Ｈ）+ ］ ［α］D 25 ＝−６７．２℃（ｃ＝０．１３、水）
［（Ｍ＋Ｈ）+ ］ ［α］D 25 ＝−６７．２℃（ｃ＝０．１３、水）
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の式（１） 【化１】 で表される化合物、及びその塩。
- 【請求項２】 次の式（２） 【化２】 で表される化合物にアミノ基を保護したグリシン誘導体
を反応させた後、脱保護することを特徴とする、式
（１） 【化３】 で表される化合物、及びその塩の製造方法。
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