JP2675271B2 - 新規なアクロニシン類似体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なアクロニシン類似体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は、新規なアクロニシン
類似体、それらの製造方法、及びそれらを含む製薬学的
組成物に関する。
類似体、それらの製造方法、及びそれらを含む製薬学的
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アクロ
ニシンは、１９４８年に初めて単離されたアルカロイド
であり；その抗腫瘍活性は、１９６６年にG.H.Svobodae
t al.(J.Pharmaceut.Sci.,55(8),(1966),758-768) によ
り実験モデルで示された。
ニシンは、１９４８年に初めて単離されたアルカロイド
であり；その抗腫瘍活性は、１９６６年にG.H.Svobodae
t al.(J.Pharmaceut.Sci.,55(8),(1966),758-768) によ
り実験モデルで示された。
【０００３】J.H.Scarffe et al.(Cancer Treat.Rep.,6
7(1),(1983),93-94)によりその生成物で実施された臨床
研究は、多分アクロニシンの不溶性のために、静脈内経
路による投与ができず、そして経口的に投与した場合に
は、その生成物の生物的利用率が低く、殆ど結果が得ら
れなかった。
7(1),(1983),93-94)によりその生成物で実施された臨床
研究は、多分アクロニシンの不溶性のために、静脈内経
路による投与ができず、そして経口的に投与した場合に
は、その生成物の生物的利用率が低く、殆ど結果が得ら
れなかった。
【０００４】しかしながら、J.H.Svoboda et al.(Lloyd
ia,29(3),(1966),206-244)の仕事は、実験モデルで、ア
クロニシンの、特に固化した腫瘍に対する広い活性スペ
クトラを示した。
ia,29(3),(1966),206-244)の仕事は、実験モデルで、ア
クロニシンの、特に固化した腫瘍に対する広い活性スペ
クトラを示した。
【０００５】出願人は、最近、アクロニシンよりも、活
性が大きく、強力で、特により溶解性で、そのために静
脈内投与を可能にする、新規なアクロニシン類似体を見
出した。
性が大きく、強力で、特により溶解性で、そのために静
脈内投与を可能にする、新規なアクロニシン類似体を見
出した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本願発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
【０００８】（式中、Ｘは、基：−ＯＲ’1 であり、か
つＹは、基：−ＯＣＯ−Ｒ2 であるか、又はＸは、基：
−ＯＣＯ−Ｒ1 であり、かつＹは、基：−ＯＣＯ−Ｒ2
であるか、あるいはＸとＹは、一緒になって、基：−Ｏ
ＣＯＯ−を形成するか、又はＸとＹは、一緒になって、
基：−ＯＣＯ−Ａ−ＣＯＯ−であり、Ｒ1 及びＲ2 は、
同一又は異なり、それぞれ互いに独立して、直鎖又は分
岐鎖中に炭素原子１〜６個を含み、所望により、ヒドロ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ及びアシ
ルから選ばれる基の一つ又はそれ以上で置換されていて
もよい炭化水素基を表し、Ｒ’1 は、水素及びＲ1 から
選ばれ、Ａは、原子価結合及び所望により一つ又はそれ
以上の不飽和を有し、かつ直鎖又は分岐鎖中に炭素原子
１〜６個を含み、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれる基の
一つ又はそれ以上で置換されていてもよい二価炭化水素
基から選ばれ、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 は、同一又は異な
り、それぞれ互いに独立して、水素及びアルキル基から
選ばれ、Ｒ5 は、水素、ヒドロキシ及びアルコキシ基か
ら選ばれ、ここで、「アルキル」、「アルコキシ」及び
「アシル」の用語は、直鎖又は分岐鎖中に炭素原子１〜
６個を含み、所望により一つ又はそれ以上の不飽和を有
していてもよく、かつ所望によりヒドロキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれ
る基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい基を表
すと理解される）で示される化合物、それらの可能なエ
ナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、並び
に、適切な場合には、製薬学上許容しうる、酸又はアル
カリとの付加塩に関する。
つＹは、基：−ＯＣＯ−Ｒ2 であるか、又はＸは、基：
−ＯＣＯ−Ｒ1 であり、かつＹは、基：−ＯＣＯ−Ｒ2
であるか、あるいはＸとＹは、一緒になって、基：−Ｏ
ＣＯＯ−を形成するか、又はＸとＹは、一緒になって、
基：−ＯＣＯ−Ａ−ＣＯＯ−であり、Ｒ1 及びＲ2 は、
同一又は異なり、それぞれ互いに独立して、直鎖又は分
岐鎖中に炭素原子１〜６個を含み、所望により、ヒドロ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ及びアシ
ルから選ばれる基の一つ又はそれ以上で置換されていて
もよい炭化水素基を表し、Ｒ’1 は、水素及びＲ1 から
選ばれ、Ａは、原子価結合及び所望により一つ又はそれ
以上の不飽和を有し、かつ直鎖又は分岐鎖中に炭素原子
１〜６個を含み、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれる基の
一つ又はそれ以上で置換されていてもよい二価炭化水素
基から選ばれ、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 は、同一又は異な
り、それぞれ互いに独立して、水素及びアルキル基から
選ばれ、Ｒ5 は、水素、ヒドロキシ及びアルコキシ基か
ら選ばれ、ここで、「アルキル」、「アルコキシ」及び
「アシル」の用語は、直鎖又は分岐鎖中に炭素原子１〜
６個を含み、所望により一つ又はそれ以上の不飽和を有
していてもよく、かつ所望によりヒドロキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれ
る基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい基を表
すと理解される）で示される化合物、それらの可能なエ
ナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、並び
に、適切な場合には、製薬学上許容しうる、酸又はアル
カリとの付加塩に関する。
【０００９】本願発明は、また式（Ｉ）で示される化合
物を製造するための方法であって、アントラニル酸を、
式（II）：
物を製造するための方法であって、アントラニル酸を、
式（II）：
【００１０】
【化１６】
【００１１】（式中、Ｒ5 は、請求項１と同義である）
で示される化合物と、金属塩化物の存在下に、無水アル
コール性溶媒中で、還流下反応させて、式（III ）：
で示される化合物と、金属塩化物の存在下に、無水アル
コール性溶媒中で、還流下反応させて、式（III ）：
【００１２】
【化１７】
【００１３】（式中、Ｒ5 は、上記と同義である）で示
される化合物を生成させ、次いで式（IV）：
される化合物を生成させ、次いで式（IV）：
【００１４】
【化１８】
【００１５】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は、請求項１と同義
である）で示されるアルキンと、非プロトン性溶媒中、
アルカリ金属カーボナートの存在下に、還流下処理し、
式（Ｖ1 ）：
である）で示されるアルキンと、非プロトン性溶媒中、
アルカリ金属カーボナートの存在下に、還流下処理し、
式（Ｖ1 ）：
【００１６】
【化１９】
【００１７】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、上記と同
義である）で示される化合物を得て、、この化合物の窒
素原子に、所望により、脱プロトン剤の存在下に、極性
非プロトン性溶媒中で、アルキルハロゲン化物又はジア
ルキルスルファートを作用させて置換し、式（Ｖ2 ）：
義である）で示される化合物を得て、、この化合物の窒
素原子に、所望により、脱プロトン剤の存在下に、極性
非プロトン性溶媒中で、アルキルハロゲン化物又はジア
ルキルスルファートを作用させて置換し、式（Ｖ2 ）：
【００１８】
【化２０】
【００１９】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、上記と同
義であり、そしてＲ’6 は、Ｒ6 と同義であるが、水素
ではない）で示される化合物を得、式（Ｖ1 ）及び（Ｖ
2 ）の化合物の両方に、適切な溶媒中で、オスミウムテ
トロキシドを作用させて、式（VI）：
義であり、そしてＲ’6 は、Ｒ6 と同義であるが、水素
ではない）で示される化合物を得、式（Ｖ1 ）及び（Ｖ
2 ）の化合物の両方に、適切な溶媒中で、オスミウムテ
トロキシドを作用させて、式（VI）：
【００２０】
【化２１】
【００２１】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上
記と同義である）で示されるビシナルのシス−ジオール
を得て、この化合物に、 Ａ／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させ
て、式（Ｉ／Ａ）：
記と同義である）で示されるビシナルのシス−ジオール
を得て、この化合物に、 Ａ／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させ
て、式（Ｉ／Ａ）：
【００２２】
【化２２】
【００２３】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上
記と同義である）で示される化合物を得るか、又は Ｂ／式（VII ａ）若しくは（VII ｂ）：
記と同義である）で示される化合物を得るか、又は Ｂ／式（VII ａ）若しくは（VII ｂ）：
【００２４】
【化２３】
【００２５】（式中、Ａは、請求項１と同義である）で
示される化合物を反応させて、式（Ｉ／Ｂ）：
示される化合物を反応させて、式（Ｉ／Ｂ）：
【００２６】
【化２４】
【００２７】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡ
は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又
は Ｃ／酸の存在下に、Ｒ1 が上記と同義である式：Ｒ1 −
ＯＨのアルコールを反応させて、式（VIII）：
は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又
は Ｃ／酸の存在下に、Ｒ1 が上記と同義である式：Ｒ1 −
ＯＨのアルコールを反応させて、式（VIII）：
【００２８】
【化２５】
【００２９】（式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、この
遊離のアルコール反応基を、弱塩基の存在で、式：（Ｒ
2 ＣＯ）2 Ｏ（ここで、Ｒ2 は、上記と同義である）の
無水物によりエステル化し、式（Ｉ／Ｃ）：
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、この
遊離のアルコール反応基を、弱塩基の存在で、式：（Ｒ
2 ＣＯ）2 Ｏ（ここで、Ｒ2 は、上記と同義である）の
無水物によりエステル化し、式（Ｉ／Ｃ）：
【００３０】
【化２６】
【００３１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びＲ6 は、上記と同義である）で示される化合物を得る
か、又は Ｄ／Ｃ／で述べたそれらのように、同じ操作条件下に、
式：（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏの無水物を直接に反応させて、式
（Ｉ／Ｄ）：
びＲ6 は、上記と同義である）で示される化合物を得る
か、又は Ｄ／Ｃ／で述べたそれらのように、同じ操作条件下に、
式：（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏの無水物を直接に反応させて、式
（Ｉ／Ｄ）：
【００３２】
【化２７】
【００３３】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、これ
に、同じ操作条件下に、式：（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏの無水物
を直接に反応させ、式（Ｉ／Ｅ）：
は、上記と同義である）で示される化合物を得て、これ
に、同じ操作条件下に、式：（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏの無水物
を直接に反応させ、式（Ｉ／Ｅ）：
【００３４】
【化２８】
【００３５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びＲ6 は、上記と同義である）で示される化合物を生成
させるようにしてもよく、式（Ｉ）の化合物のすべてを
形成する式（Ｉ／Ａ）〜（Ｉ／Ｅ）の化合物のすべて
を、精製し、適切な場合には、通常の分離方法により、
それらの、エナンチオマー及びジアステレオマーに分離
し、所望により、それらのＮ−オキシドへ変換し、そし
て適切ならば、それらの製薬学上許容しうる、酸若しく
は塩基の付加塩に変換する方法に関する。
びＲ6 は、上記と同義である）で示される化合物を生成
させるようにしてもよく、式（Ｉ）の化合物のすべてを
形成する式（Ｉ／Ａ）〜（Ｉ／Ｅ）の化合物のすべて
を、精製し、適切な場合には、通常の分離方法により、
それらの、エナンチオマー及びジアステレオマーに分離
し、所望により、それらのＮ−オキシドへ変換し、そし
て適切ならば、それらの製薬学上許容しうる、酸若しく
は塩基の付加塩に変換する方法に関する。
【００３６】Ｘ及びＹが、同一でかつ基−ＯＣＯ−Ｒ1
を表す式（Ｉ）の化合物は、式(VI）のジオール化合物
に式（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏの無水物を作用させて直接的に得
ることができる。
を表す式（Ｉ）の化合物は、式(VI）のジオール化合物
に式（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏの無水物を作用させて直接的に得
ることができる。
【００３７】Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 である式（VI）の化合
物は、（Ｒ5 ＝ＯＭｅ及びＲ6 ＝Ｍｅ）であるアクロニ
シン、（Ｒ5 ＝Ｈ及びＲ6 ＝Ｍｅ）である６−デメトキ
シアクロニシン、（Ｒ5 ＝ＯＨ及びＲ6 ＝Ｍｅ）である
６−Ｏ−アクロニシン、又は（Ｒ5 ＝ＯＨ及びＲ6 ＝
Ｈ）であるＮ−デメチル−６−Ｏ−デメチルアクロニシ
ンに直接にオスミウムテトロキシドを反応させて有利に
得ることができる。
物は、（Ｒ5 ＝ＯＭｅ及びＲ6 ＝Ｍｅ）であるアクロニ
シン、（Ｒ5 ＝Ｈ及びＲ6 ＝Ｍｅ）である６−デメトキ
シアクロニシン、（Ｒ5 ＝ＯＨ及びＲ6 ＝Ｍｅ）である
６−Ｏ−アクロニシン、又は（Ｒ5 ＝ＯＨ及びＲ6 ＝
Ｈ）であるＮ−デメチル−６−Ｏ−デメチルアクロニシ
ンに直接にオスミウムテトロキシドを反応させて有利に
得ることができる。
【００３８】本願発明の化合物は、アクロニシンと同様
に、特に有用な抗腫瘍特性を示す。これらの新規な化合
物は、更に対照化合物よりもはるかに活性でより強力で
あることが立証された。更に、それらは、可溶性であ
り、したがって、静脈内的に投与することができる。
に、特に有用な抗腫瘍特性を示す。これらの新規な化合
物は、更に対照化合物よりもはるかに活性でより強力で
あることが立証された。更に、それらは、可溶性であ
り、したがって、静脈内的に投与することができる。
【００３９】本願発明において、出願人は、治療上用い
ることができる新規な類似体の製造物によるアクロニシ
ンの抗腫瘍特性の利用を提案する。以下の実施例で示さ
れた薬理学的研究は、試験管内及び生体内での種々な腫
瘍の治療での、本願発明の新規化合物の非常に大きな価
値を示している。
ることができる新規な類似体の製造物によるアクロニシ
ンの抗腫瘍特性の利用を提案する。以下の実施例で示さ
れた薬理学的研究は、試験管内及び生体内での種々な腫
瘍の治療での、本願発明の新規化合物の非常に大きな価
値を示している。
【００４０】本願発明は、式（Ｉ）の化合物、若しくは
そのＮ−オキシドの一つ又は製薬学的に許容しうる、酸
若しくは塩基との付加塩を単独で、又は一つ若しくはそ
れ以上の、不活性かつ非−毒性賦形剤と組合せて含む製
薬学的組成物にも関する。本願発明の製薬学的組成物の
うちで、特に経口、非経口、経鼻、経直腸、経舌、経眼
若しくは経肺投与、特に注射剤組成物、エアロゾル、点
眼若しくは点鼻剤、錠剤、糖衣錠若しくは被覆錠、ソフ
トゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、坐剤、
クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどに適切であるものを挙げ
ることができる。
そのＮ−オキシドの一つ又は製薬学的に許容しうる、酸
若しくは塩基との付加塩を単独で、又は一つ若しくはそ
れ以上の、不活性かつ非−毒性賦形剤と組合せて含む製
薬学的組成物にも関する。本願発明の製薬学的組成物の
うちで、特に経口、非経口、経鼻、経直腸、経舌、経眼
若しくは経肺投与、特に注射剤組成物、エアロゾル、点
眼若しくは点鼻剤、錠剤、糖衣錠若しくは被覆錠、ソフ
トゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、坐剤、
クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどに適切であるものを挙げ
ることができる。
【００４１】投与量は、患者の年令及び体重、投与経
路、疾患の性質及び可能な関連する治療により変化し、
２４時間当たり０．２mg〜２g である。
路、疾患の性質及び可能な関連する治療により変化し、
２４時間当たり０．２mg〜２g である。
【００４２】
【実施例】以下の実施例は、本願発明を説明するもので
あるが、如何なる方法においても本願発明を限定するも
のではない。出発原料は、公知であり、公知の方法によ
り調製される。
あるが、如何なる方法においても本願発明を限定するも
のではない。出発原料は、公知であり、公知の方法によ
り調製される。
【００４３】製造例Ａ：（±）−シス−１，２−ジヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン アクロニシン３．２１g （１０mmol）を、２−メチルプ
ロパン−２−オール６．４ml中の２．５％オスミウムテ
トロキシド溶液とｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロ
フラン／水混合物（１０：３：１）の４５ml中のＮ−メ
チルモルホリンＮ−オキシド１．６８g （１１mmol）の
混合物に添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌
した。次いで、飽和硫酸水素ナトリウム溶液１２０mlを
添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をそれ
ぞれメチレンクロリド８０mlで５回抽出した。有機相に
通常の処理を行ない４g の残留物を得、シリカ（溶離
剤：メチレンクロリド／メタノール、９８：２〜９５：
５）上のフラッシュクロマトグラフィにより、目的物
２．６６g （７．５mmol）を得た。収率：７５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3400,2920,1650,1600,1585,1390,
1095
ロキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン アクロニシン３．２１g （１０mmol）を、２−メチルプ
ロパン−２−オール６．４ml中の２．５％オスミウムテ
トロキシド溶液とｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロ
フラン／水混合物（１０：３：１）の４５ml中のＮ−メ
チルモルホリンＮ−オキシド１．６８g （１１mmol）の
混合物に添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌
した。次いで、飽和硫酸水素ナトリウム溶液１２０mlを
添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をそれ
ぞれメチレンクロリド８０mlで５回抽出した。有機相に
通常の処理を行ない４g の残留物を得、シリカ（溶離
剤：メチレンクロリド／メタノール、９８：２〜９５：
５）上のフラッシュクロマトグラフィにより、目的物
２．６６g （７．５mmol）を得た。収率：７５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3400,2920,1650,1600,1585,1390,
1095
【００４４】製造例Ｂ：（±）−シス−１，２−ジヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロ−６−デメトキシ−アクロニ
シン この化合物は、６−デメトキシ−アクロニシンから、製
造例Ａに記載した操作の方法に従い調製した。収率：６
５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3450,3290,3005,3000,2985,1605,
1555,770,650
ロキシ−１，２−ジヒドロ−６−デメトキシ−アクロニ
シン この化合物は、６−デメトキシ−アクロニシンから、製
造例Ａに記載した操作の方法に従い調製した。収率：６
５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3450,3290,3005,3000,2985,1605,
1555,770,650
【００４５】製造例Ｃ：（±）−シス−１，２−ジヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロ−６−Ｏ−デメチル−アクロ
ニシン この化合物は、６−Ｏ−デメチル−アクロニシンから、
製造例Ａに記載した操作の方法に従い調製した。収率：
７０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3515,3330,3005,2985,1685,1595,
1155,840,772
ロキシ−１，２−ジヒドロ−６−Ｏ−デメチル−アクロ
ニシン この化合物は、６−Ｏ−デメチル−アクロニシンから、
製造例Ａに記載した操作の方法に従い調製した。収率：
７０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3515,3330,3005,2985,1685,1595,
1155,840,772
【００４６】製造例Ｄ：（±）−シス−１，２−ジヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−デ
メチル−アクロニシン この化合物は、Ｎ−デメチル−６−Ｏ−デメチル−アク
ロニシンから、製造例Ａに記載した操作の方法に従い調
製した。収率：７０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3500,3310,3005,2980,1690,1615,
1490,1345,775
ロキシ−１，２−ジヒドロ−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−デ
メチル−アクロニシン この化合物は、Ｎ−デメチル−６−Ｏ−デメチル−アク
ロニシンから、製造例Ａに記載した操作の方法に従い調
製した。収率：７０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3500,3310,3005,2980,1690,1615,
1490,1345,775
【００４７】実施例１．（±）−シス−１，２−ジアセ
トキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン 製造例Ａで得た化合物１．７７５g （５mmol）を、予め
冷却した、無水ピリジン５mlと酢酸無水物５mlの混合物
に添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次い
で、氷冷水５０mlに注加した。生成した沈殿物を濾別
し、水で洗浄し、乾燥した。目的化合物２．０３４g を
得た。収率：９２％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3000,2950,2870,1752,1639,1590,
1505,1245,1160,772
トキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン 製造例Ａで得た化合物１．７７５g （５mmol）を、予め
冷却した、無水ピリジン５mlと酢酸無水物５mlの混合物
に添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次い
で、氷冷水５０mlに注加した。生成した沈殿物を濾別
し、水で洗浄し、乾燥した。目的化合物２．０３４g を
得た。収率：９２％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3000,2950,2870,1752,1639,1590,
1505,1245,1160,772
【００４８】実施例２．（±）−シス−１，２−ジアセ
トキシ−１，２−ジヒドロ−６−デメトキシ−アクロニ
シン この化合物は、製造例Ｂで得た化合物から、実施例１記
載の操作方法に従い調製した。収率：９１％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3010,3000,2970,1738,1595,1230,
765,645
トキシ−１，２−ジヒドロ−６−デメトキシ−アクロニ
シン この化合物は、製造例Ｂで得た化合物から、実施例１記
載の操作方法に従い調製した。収率：９１％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3010,3000,2970,1738,1595,1230,
765,645
【００４９】実施例３．（±）−トランス−１，２−ジ
ベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン 製造例Ａで得た化合物０．１７８g （０．５mmol）を、
無水ピリジン３mlに溶解し、次いで、安息香酸無水物１
g （４mmol）で処理した。この混合物を室温で３６時間
撹拌し、次いで、加熱により蒸発乾固した。残留物をシ
リカ（溶離剤：酢酸エチル／トルエン、７０：３０）に
よるクロマトグラフィーに付し、以下の実施例４及び５
に記載した化合物を伴って、目的化合物０．０２８１g
を得た。収率：１０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3100,3000,2890,2795,1740,1630,
1270,1220,1000,770,720
ベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン 製造例Ａで得た化合物０．１７８g （０．５mmol）を、
無水ピリジン３mlに溶解し、次いで、安息香酸無水物１
g （４mmol）で処理した。この混合物を室温で３６時間
撹拌し、次いで、加熱により蒸発乾固した。残留物をシ
リカ（溶離剤：酢酸エチル／トルエン、７０：３０）に
よるクロマトグラフィーに付し、以下の実施例４及び５
に記載した化合物を伴って、目的化合物０．０２８１g
を得た。収率：１０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3100,3000,2890,2795,1740,1630,
1270,1220,1000,770,720
【００５０】実施例４．（±）−シス−１，２−ジベン
ゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン この化合物は、実施例３で得た粗生物のシリカカラムに
よるクロマトグラフィによる精製の過程で得た。収率：
７．５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3100,3000,2890,2795,1740,1630,
1270,1220,1000,770,720
ゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン この化合物は、実施例３で得た粗生物のシリカカラムに
よるクロマトグラフィによる精製の過程で得た。収率：
７．５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3100,3000,2890,2795,1740,1630,
1270,1220,1000,770,720
【００５１】実施例５．（±）−シス−２−ベンゾイル
オキシ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニ
シン この化合物は、実施例３で得た粗生物のシリカカラムに
よるクロマトグラフィによる精製の過程で得た。収率：
４０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3350,3100,3000,2795,1720,1630,
1600,1270,1220,770,720
オキシ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニ
シン この化合物は、実施例３で得た粗生物のシリカカラムに
よるクロマトグラフィによる精製の過程で得た。収率：
４０％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3350,3100,3000,2795,1720,1630,
1600,1270,1220,770,720
【００５２】実施例６．（±）−シス−１−アセトキシ
−２−ベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニ
シン 実施例５で得た化合物０．０９２g （０．２mmol）を、
予め冷却した、無水ピリジン２．５mlと酢酸無水物２．
５mlの混合物に添加した。この混合物を、室温で４８時
間撹拌し、次いで、加熱することなく減圧下に蒸発乾固
した。残留物をシリカ（溶離剤：メチレンクロリド）に
よるクロマトグラフィーに付し、目的化合物０．１g を
得た。収率：９５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3100,3005,2980,1730,1630,1600,
1285,1225,770,720
−２−ベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニ
シン 実施例５で得た化合物０．０９２g （０．２mmol）を、
予め冷却した、無水ピリジン２．５mlと酢酸無水物２．
５mlの混合物に添加した。この混合物を、室温で４８時
間撹拌し、次いで、加熱することなく減圧下に蒸発乾固
した。残留物をシリカ（溶離剤：メチレンクロリド）に
よるクロマトグラフィーに付し、目的化合物０．１g を
得た。収率：９５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3100,3005,2980,1730,1630,1600,
1285,1225,770,720
【００５３】実施例７．（±）−シス−１，２−カルボ
ニルジオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール１．６２g （１０mm
ol）を、ブタン−２−オン５０ml中の製造例Ａで得た化
合物０．７１０g （２mmol）の溶液に添加した。この全
体をアルゴン下で３時間加熱還流し、５％炭酸ナトリウ
ム溶液（６０ml）にとり、続いてそれぞれ酢酸エチル４
０mlで３回抽出した。有機相の通常の処理により、粗生
物を得、メチレンクロリド中での結晶化により目的化合
物０．５g を得た。収率：６５．５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3015,3000,2990,1805,1635,1610,
1590,770,710
ニルジオキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール１．６２g （１０mm
ol）を、ブタン−２−オン５０ml中の製造例Ａで得た化
合物０．７１０g （２mmol）の溶液に添加した。この全
体をアルゴン下で３時間加熱還流し、５％炭酸ナトリウ
ム溶液（６０ml）にとり、続いてそれぞれ酢酸エチル４
０mlで３回抽出した。有機相の通常の処理により、粗生
物を得、メチレンクロリド中での結晶化により目的化合
物０．５g を得た。収率：６５．５％ スペクトル特性：ＩＲ（ＫＢｒ）： νｍａｘ（ｃｍ-1）：3015,3000,2990,1805,1635,1610,
1590,770,710
【００５４】実施例８．（±）−トランス−２−アセト
キシ−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン 気体塩化水素で飽和したメタノール溶液１mlを、０℃で
メタノール１０ml中の製造例Ａで得た化合物０．１７５
g （０．５mmol）の溶液に添加した。この混合物を４８
時間室温で撹拌し、Amberlite resin ＩＲ50ＯＨを加え
て中和し、次いで濾別し、減圧下に溶媒を蒸発させた。
得られた残留物（それは、主として、（±）−シス／ト
ランス−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−１，２−ジヒ
ドロアクロニシンであった）を無水ピリジン２mlと酢酸
無水物２mlの混合物でアセチル化した。この反応混合物
を室温で４８時間撹拌し、次いで加熱せずに減圧下に蒸
発乾固した。残留物をシリカ（溶離剤：シクロヘキサン
／酢酸エチル、７０：３０〜５０：５０）でのクロマト
グラフィーに付し、実施例９記載の化合物０．０４０g
及び目的化合物０．０４２g を得た。 全収率：４０％
キシ−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン 気体塩化水素で飽和したメタノール溶液１mlを、０℃で
メタノール１０ml中の製造例Ａで得た化合物０．１７５
g （０．５mmol）の溶液に添加した。この混合物を４８
時間室温で撹拌し、Amberlite resin ＩＲ50ＯＨを加え
て中和し、次いで濾別し、減圧下に溶媒を蒸発させた。
得られた残留物（それは、主として、（±）−シス／ト
ランス−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−１，２−ジヒ
ドロアクロニシンであった）を無水ピリジン２mlと酢酸
無水物２mlの混合物でアセチル化した。この反応混合物
を室温で４８時間撹拌し、次いで加熱せずに減圧下に蒸
発乾固した。残留物をシリカ（溶離剤：シクロヘキサン
／酢酸エチル、７０：３０〜５０：５０）でのクロマト
グラフィーに付し、実施例９記載の化合物０．０４０g
及び目的化合物０．０４２g を得た。 全収率：４０％
【００５５】実施例９．（±）−シス−２−アセトキシ
−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン この化合物は、実施例８記載の粗生物の精製の過程で得
た。
−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−アクロニシン この化合物は、実施例８記載の粗生物の精製の過程で得
た。
【００５６】薬理試験 例Ａ．試験管内活性 細胞系は、murine leukaemiaＬ１２１０を用いた。この
細胞は、ウシ胎児血清１０％、グルタミン２mM、ペニシ
リン５０単位／ml、ストレプトマイシン５０mg／ml、及
びヘペス１０mMを含むｐＨ７．４の完全培地中で培養し
た。この細胞を、マイクロプレートに分配し、倍加期間
の４倍の間、すたわち４８時間、細胞毒性の化合物に曝
した。次いで、生存細胞の数を比色検定、Microculture
Tetrazolium Assay(J.Carmicael et al., Cancer Re
s., 47,936-942(1987)) により定量した。結果は、ＩＣ
50、処理した細胞の増殖を５０％阻止する細胞毒性剤の
濃度、として表した。得られた結果を、第１表に示し
た。
細胞は、ウシ胎児血清１０％、グルタミン２mM、ペニシ
リン５０単位／ml、ストレプトマイシン５０mg／ml、及
びヘペス１０mMを含むｐＨ７．４の完全培地中で培養し
た。この細胞を、マイクロプレートに分配し、倍加期間
の４倍の間、すたわち４８時間、細胞毒性の化合物に曝
した。次いで、生存細胞の数を比色検定、Microculture
Tetrazolium Assay(J.Carmicael et al., Cancer Re
s., 47,936-942(1987)) により定量した。結果は、ＩＣ
50、処理した細胞の増殖を５０％阻止する細胞毒性剤の
濃度、として表した。得られた結果を、第１表に示し
た。
【００５７】
【表１】
【００５８】本発明の全ての化合物は、対照化合物（ア
クロニシン）より、はるかに強力である。
クロニシン）より、はるかに強力である。
【００５９】実施例Ｂ：生体内活性 この実施例においては、化合物をTween ２０に懸濁し、
次いで水で希釈した。Tween の濃度は最も強い用量で最
大１％であった。対照動物は、担体のみを与えた。
次いで水で希釈した。Tween の濃度は最も強い用量で最
大１％であった。対照動物は、担体のみを与えた。
【００６０】Ｂ−１／ Ｐ３８８系に対する抗腫瘍活性 Ｐ３８８系（murine leukaemia）は、National Cancer
Institute(Frederik,USA) から得た。腫瘍細胞（１０6
細胞）は、雌Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa-Credo,France
）に対し、日０に接種した。体重１８〜２０g の範囲
の８〜１０のマウスを、それぞれの実験群として用い
た。化合物は、腹腔内を経由して、日１又は１日１回４
日の間（Ｄ１−４）腹腔内を経由して投与し、そして日
１に静脈内投与した。
Institute(Frederik,USA) から得た。腫瘍細胞（１０6
細胞）は、雌Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa-Credo,France
）に対し、日０に接種した。体重１８〜２０g の範囲
の８〜１０のマウスを、それぞれの実験群として用い
た。化合物は、腹腔内を経由して、日１又は１日１回４
日の間（Ｄ１−４）腹腔内を経由して投与し、そして日
１に静脈内投与した。
【００６１】抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃ％として表した。 Ｔ／Ｃ％（マウス）＝〔（処理動物の生存時間の中位
数）／（対照動物の生存時間の中位数）〕Ｘ１００
数）／（対照動物の生存時間の中位数）〕Ｘ１００
【００６２】第２表に、それぞれのスキーム及び投与経
路での最適用量で達成された抗腫瘍活性を示した。
路での最適用量で達成された抗腫瘍活性を示した。
【００６３】
【表２】
【００６４】この化合物は、腫瘍に対し非常に活性であ
り、実施例１の化合物は、腹腔内(i.p.)及び静脈内(i.
v.)投与で特に活性である。アクロニシンは、腹腔内投
与では、はるかに多い用量においても活性が弱い。アク
ロニシンは、完全に不溶性であり、静脈内投与による試
験はできなかった。
り、実施例１の化合物は、腹腔内(i.p.)及び静脈内(i.
v.)投与で特に活性である。アクロニシンは、腹腔内投
与では、はるかに多い用量においても活性が弱い。アク
ロニシンは、完全に不溶性であり、静脈内投与による試
験はできなかった。
【００６５】Ｂ−２／ Colon ３８に対する抗腫瘍活性 Colon ３８（NCI,Frederick,USA から得た）は、雌Ｂ６
Ｄ２Ｆ１マウスに対し、皮下経路（s.c.）により小断片
の形で挿入した。化合物は、Ｄ２及びＤ９に腹腔内投与
し、そして抗腫瘍活性は、Ｄ２１に腫瘍容積（Ｔ／Ｃ容
積、％）を測定して決定した。
Ｄ２Ｆ１マウスに対し、皮下経路（s.c.）により小断片
の形で挿入した。化合物は、Ｄ２及びＤ９に腹腔内投与
し、そして抗腫瘍活性は、Ｄ２１に腫瘍容積（Ｔ／Ｃ容
積、％）を測定して決定した。
【００６６】Ｔ／Ｃ％（容積）＝〔（処理動物の腫瘍容
積の中位数）／（対照動物の腫瘍容積の中位数）〕Ｘ１
００
積の中位数）／（対照動物の腫瘍容積の中位数）〕Ｘ１
００
【００６７】結果を、第３表に示した。
【００６８】
【表３】
【００６９】実施例１の化合物は、非常に抵抗性の固体
腫瘍に対して非常に活性であり、２５mg/kg の活性が、
８０mg/kg の５−フルオロウラシル（診療で用いられ
る、このモデルの対照化合物）の活性と同等である。
腫瘍に対して非常に活性であり、２５mg/kg の活性が、
８０mg/kg の５−フルオロウラシル（診療で用いられ
る、このモデルの対照化合物）の活性と同等である。
【００７０】 Ｂ−３／ 無毛マウスへのＨＴ−２９異種移植 ヒト結腸腺癌（Americann Type Culture Collection,US
A)起源のＨＴ−２９腫瘍細胞を、雌無毛マウス（Iffa C
redo,France ）に皮下経路で接種した。次いで、この腫
瘍は、動物の両側のわき腹に皮下経路で移植された２−
３mm3 の腫瘍小断片の連続的移動により拡大した。腫瘍
が、５０mm3 の大きさ（それは、移植後７〜１０日であ
った）に達したとき、７〜１０マウスの群に無作為にわ
け、指示された方法に従い処理した。動物を計量し、そ
れらの腫瘍を週に２回測定した。
A)起源のＨＴ−２９腫瘍細胞を、雌無毛マウス（Iffa C
redo,France ）に皮下経路で接種した。次いで、この腫
瘍は、動物の両側のわき腹に皮下経路で移植された２−
３mm3 の腫瘍小断片の連続的移動により拡大した。腫瘍
が、５０mm3 の大きさ（それは、移植後７〜１０日であ
った）に達したとき、７〜１０マウスの群に無作為にわ
け、指示された方法に従い処理した。動物を計量し、そ
れらの腫瘍を週に２回測定した。
【００７１】腫瘍容積は、以下の式に従い計算した。 Ｖt ＝ａ・ｂ2 ／２ ａ＝腫瘍の長さ、ｂ＝腫瘍の巾
【００７２】この結果は、平均相対腫瘍容積として表さ
れる。 時間ｔ（Ｖt ）でのＶt の中位数／時間０（Ｖ0 ）での
Ｖt の中位数
れる。 時間ｔ（Ｖt ）でのＶt の中位数／時間０（Ｖ0 ）での
Ｖt の中位数
【００７３】投与された化合物の抗腫瘍活性は、時間ｔ
で計算されたＴ／Ｃの中位数の最小値により評価した。 Ｔ／Ｃ％（容積）の中位数＝〔処理群の（Ｖt ／Ｖ0 ）
／対照群の（Ｖt ／Ｖ0 ）〕Ｘ１００
で計算されたＴ／Ｃの中位数の最小値により評価した。 Ｔ／Ｃ％（容積）の中位数＝〔処理群の（Ｖt ／Ｖ0 ）
／対照群の（Ｖt ／Ｖ0 ）〕Ｘ１００
【００７４】このパラメーターの最小値は、ＥＯＲＴＣ
（European Organization for theTreatment of Cancer
f）に従い、最終処理後７日での最小値から計算した。
（European Organization for theTreatment of Cancer
f）に従い、最終処理後７日での最小値から計算した。
【００７５】動物は、２週の間、週１回実施例１の化合
物を腹腔内投与により治療した。Ｄ０は、第１回の腫瘍
測定及び化合物の投与に相当する。
物を腹腔内投与により治療した。Ｄ０は、第１回の腫瘍
測定及び化合物の投与に相当する。
【００７６】実施例１の化合物は、非常に抵抗性の腫瘍
に対して活性である。第４表に最良のＴ／Ｃを示した。
に対して活性である。第４表に最良のＴ／Ｃを示した。
【００７７】
【表４】
【００７８】 実施例Ｃ：製薬学的組成物：錠剤 ２０mgを含む錠剤１０００個のための組成 実施例１の化合物 ２０g ラクトース ４０g ステアリン酸マグネシウム １０g トウモロコシデン粉 １５g 小麦デン粉 １５g シリカ ５g ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イヴ・ローラン フランス国、92170 ヴァンヴ、リュ・ ジャン・ジョレ 76 (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78160 マルリ−ル−ロワ、 リュ・モンヴァル 52 (72)発明者 ガーナム・アッシ フランス国、92400 サン・クルド、リ ュ・ジョゼフィン ４
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは、基：−ＯＲ’1 であり、かつＹは、基：
−ＯＣＯ−Ｒ2 であるか、又はＸは、基：−ＯＣＯ−Ｒ
1 であり、かつＹは、基：−ＯＣＯ−Ｒ2 であるか、あ
るいはＸとＹは、一緒になって、基：−ＯＣＯＯ−を形
成するか、又はＸとＹは、一緒になって、基：−ＯＣＯ
−Ａ−ＣＯＯ−であり、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は異な
り、それぞれ互いに独立して、直鎖又は分岐鎖中に炭素
原子１〜６個を含み、所望により、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれ
る基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい炭化水
素基を表し、Ｒ’1 は、水素及びＲ1 から選ばれ、Ａ
は、原子価結合、及び所望により一つ又はそれ以上の不
飽和を有し、かつ、直鎖又は分岐鎖中に炭素原子１〜６
個を含み、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれる基の一つ又
はそれ以上で置換されていてもよい二価炭化水素基から
選ばれ、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 は、同一又は異なり、それ
ぞれ互いに独立して、水素及びアルキル基から選ばれ、
Ｒ5 は、水素、ヒドロキシ及びアルコキシ基から選ば
れ、ここで、「アルキル」、「アルコキシ」及び「アシ
ル」の用語は、直鎖又は分岐鎖中に炭素原子１〜６個を
含み、所望により一つ又はそれ以上の不飽和を有してい
てもよく、そして所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、アルコキシ及びアシルから選ばれる基の
一つ又はそれ以上で置換されていてもよい基を表す）で
示される化合物、それらの可能な、エナンチオマー、ジ
アステレオマー、Ｎ−オキシド、又は適切な場合には、
製薬学上許容しうる、酸若しくはアルカリとの付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ3 及びＲ4 のそれぞれが、メチル基を
表す請求項１記載の化合物、それらの可能な、エナンチ
オマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、又は適切な
場合には、製薬学上許容しうる、酸若しくはアルカリと
の付加塩。 - 【請求項３】 １，２−ジアセトキシ−１，２−ジヒド
ロキシアクロニシンである請求項１又は２記載の化合
物、それらの可能な、エナンチオマー、ジアステレオマ
ー、Ｎ−オキシド、又は適切な場合には、製薬学上許容
しうる、酸若しくはアルカリとの付加塩。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物を製造するための方法であって、アントラニル酸を、
式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ5 は、請求項１と同義である）で示される化
合物と、金属塩化物の存在下に、無水アルコール性溶媒
中で、還流下反応させて、式（III ）： 【化３】 （式中、Ｒ5 は、上記と同義である）で示される化合物
を生成させ、次いで、式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は、請求項１と同義である）で示
されるアルキンと、非プロトン性溶媒中、アルカリ金属
カーボナートの存在下に、還流下処理し、式（Ｖ1 ）： 【化５】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、上記と同義である）で
示される化合物を得て、、この化合物の窒素原子は、所
望により、脱プロトン剤の存在下に、極性非プロトン性
溶媒中で、アルキルハロゲン化物又はジアルキルスルフ
ァートを作用させて置換し、式（Ｖ2 ）： 【化６】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、上記と同義であり、そ
してＲ’6 は、請求項１のＲ6 と同義であるが、水素で
はない）で示される化合物を得、式（Ｖ1 ）及び（Ｖ
2 ）の化合物の両方に、適切な溶媒中で、オスミウムテ
トロキシドを作用させて、式（VI）： 【化７】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同義であ
る）で示されるビシナルのシス−ジオールを得て、この
化合物に、 Ａ／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させ
て、式（Ｉ／Ａ）： 【化８】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同義であ
る）で示される化合物を得るか、又は Ｂ／式（VII ａ）若しくは（VII ｂ）： 【化９】 （式中、Ａは、請求項１と同義である）で示される化合
物を反応させて、式（Ｉ／Ｂ）： 【化１０】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは、上記と同義
である）で示される化合物を得るか、又は Ｃ／酸の存在下に、Ｒ1 が請求項１と同義である式：Ｒ
1 −ＯＨのアルコールを反応させて、式（VIII）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同
義である）で示される化合物を得て、この遊離のアルコ
ール反応基を、弱塩基の存在下に、式：（Ｒ2 ＣＯ）2
Ｏ（ここで、Ｒ2 は、請求項１と同義である）の無水物
によりエステル化し、式（Ｉ／Ｃ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上
記と同義である）で示される化合物を得るか、又は Ｄ／Ｃ／で述べたそれらのように、同じ操作条件下に、
式：（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏの無水物を直接に反応させて、式
（Ｉ／Ｄ）： 【化１３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同
義である）で示される化合物を得て、これに、同じ操作
条件下に、式：（Ｒ1 ＣＯ）2 Ｏの無水物を直接に反応
させ、式（Ｉ／Ｅ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上
記と同義である）で示される化合物を生成させるように
してもよく、式（Ｉ）の化合物のすべてを形成する式
（Ｉ／Ａ）〜（Ｉ／Ｅ）の化合物のすべてを、精製し、
適切な場合には、通常の分離方法により、それらの、エ
ナンチオマー及びジアステレオマーに分離し、所望によ
り、それらのＮ−オキシドへ変換し、そして適切なら
ば、それらの製薬学上許容しうる、酸若しくは塩基の付
加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合
物の少なく一つを単独で、又は一つ若しくはそれ以上
の、製薬学上許容しうる、非−毒性、不活性なビヒクル
若しくは賦形剤と組み合わせて含む、癌性の腫瘍を治療
するための製薬学的組成物。
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