JP2001011078A - ７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジンカルボキシラートの新しい化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジンカルボキシラートの新しい化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物

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JP2001011078A JP2000180830A JP2000180830A JP2001011078A JP 2001011078 A JP2001011078 A JP 2001011078A JP 2000180830 A JP2000180830 A JP 2000180830A JP 2000180830 A JP2000180830 A JP 2000180830A JP 2001011078 A JP2001011078 A JP 2001011078A
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ンカルボキシラートの新規化合物の提供。 【解決手段】 一般式： 【化６５】 〔式中、Ｘ及びＹは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アルキル
基、アルコキシ基、トリハロアルキル基、場合により置
換されたアミノ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオ
キシ基などを表し、Ｒ1は、水素原子又はアルキル基を
表し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、
アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、場合によ
り置換されたアミノ基などを表し、Ｒ3及びＲ4は、水素
原子又はアルキル基を表し、Ｒ5及び／又はＲ6は、式−
Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ（式中、Ｕ及びＶは、明細書に定義さ
れた通りである）の基などを表す〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、７−オキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジンカルボキシラートの新規化
合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本発明
の化合物は、実験モデルにおいて証明されてきた、抗腫
瘍性を有するアルカロイドである、アクロナイシン（ac
ronycine）の誘導体である（J. Pharm.Sci., 1966, 55
(8), 758-768）。しかし広い活性スペクトルにもかかわ
らず、アクロナイシンは溶解性が低く、そしてこのこと
が、その生物学的利用性と、注射投与用の医薬組成物に
おけるその使用を制限している。
【０００３】J. Med. Chem., 1996, 39, 4762-4766に記
載されたもののように、種々の修飾がこの分子に加えら
れ、そしてこれらの化合物の溶解性の問題に関連する障
害のいくつかを解決することができた。それにもかかわ
らず、抗癌療法の必要性のため、同時により活性であり
かつ許容性が良好な医薬を入手することを目的とする、
新しい抗腫瘍剤の絶え間ない開発が求められている。特
に、固形腫瘍は、現存製品に対するそれらの内因性及び
／又は獲得性の耐性による、抗癌化学療法における主要
な問題を提起している。
【０００４】本発明の化合物は、新しいという事実に加
えて、これまでに観察されたものよりも優れた、驚くべ
きインビボ及びインビトロ活性を有する。更に、本化合
物は、溶解度に関する有用な性質があり、これによって
本化合物が、液体剤型での化合物の投与に適したものに
なっている。即ち出願人らによって発見された本化合物
は、癌、特に固形腫瘍の処置において、特にこれらを有
用にせしめる抗腫瘍性を有する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】特に本発明は、式
（Ｉ）：
【０００６】
【化３３】
【０００７】〔式中、Ｘ及びＹは、同一であっても、又
は異なっていてもよく、各々他から独立して、水素原
子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シア
ノ基、ニトロ基、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、トリハ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
は、直鎖又は分枝である）、及びアミノ基〔場合によ
り、１個又は２個の同一又は異なる直鎖又は分枝の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基｛これら自体、直鎖もしくは分枝の
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基又は式：−ＮＲ7Ｒ8（式中、
Ｒ7及びＲ8は、同一であっても、又は異なっていてもよ
く、各々他から独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基＜ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分枝である＞を表す）の基により置換されていて
もよい｝により置換されている〕から選択される基を表
すか、あるいはＸ及びＹは、一緒に、メチレンジオキシ
又はエチレンジオキシ基を形成し（ここで、置換基Ｘ及
びＹは、２個の隣接するベンゼン環の一方又は他方に存
在してもよいと理解される）、Ｒ1は、水素原子又は直
鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ2
は、 −水素原子、 −ヒドロキシ基、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基｛場合によ
り、以下： ＊式：ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、同一であって
も、又は異なっていてもよく、各々他から独立して、水
素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキ
ル基を表す）の基、並びに ＊酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘ
テロ原子を含む、５〜７個の環員を有する、飽和又は不
飽和の単環又は二環式複素環から選択される基により置
換されている｝、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキ
シ基、あるいは −アミノ基〔場合により、以下： ＊１個又は２個の、同一又は異なる、直鎖もしくは分枝
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分枝である）、 ＊直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル基
｛場合により、−ＮＲ 7Ｒ8基（式中、Ｒ7及びＲ8は、前
記と同義である）により置換されている｝、 ＊式：−Ｒ11−ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ11は、直鎖又は分
枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表し、そしてＲ9及び
Ｒ10は、同一であっても、又は異なっていてもよく、各
々他から独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基、又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−
Ｃ6）ヒドロキシアルキル基を表す）の基、 ＊酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘ
テロ原子を含む、５〜７個の環員を有する、飽和又は不
飽和の単環又は二環式複素環により置換されている、直
鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、あるいは ＊式：−Ｒ11−ＣＯ−Ｒ12（式中、Ｒ11は、前記と同義
であり、そしてＲ12は、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは
分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す）の基、により
置換されている〕を表し、Ｒ3及びＲ4は、同一であって
も、又は異なっていてもよく、各々他から独立して、水
素原子又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
を表し、Ｒ5及び／又はＲ6は、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ
〔式中、 −Ｕは、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン鎖（ア
リール、ヒドロキシ及び直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシから選択される、１個以上の同一又は異なる基
により、場合により置換されている）を表し、 −Ｖは、以下： ＊カルボキシ、 ＊−ＣＯ2Ｒ13｛式中、Ｒ13は、直鎖もしくは分枝の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（１個以上のヒドロキシ基によ
り、場合により置換されている）、アリール基又はアリ
ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
は、直鎖又は分枝である）を表す｝、 ＊ヒドロキシ、 ＊直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 ＊−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても、
又は異なっていてもよく、前記と同義である）、 ＊−ＮＲ7−ＣＯ2Ｒ13（式中、Ｒ7及びＲ13は、前記と
同義である）、 ＊−ＮＲ7−ＣＯＲ13（式中、Ｒ7及びＲ13は、前記と同
義である）、 ＊−ＣＯＲ13（式中、Ｒ13は、前記と同義である）、及
び ＊−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一であっ
ても、又は異なっていてもよく、前記と同義である）、
から選択される基を表す〕の基を表し、そして２個の
基：Ｒ5及びＲ6の一方だけが、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ
の基を表すとき、該Ｒ5及びＲ6基のもう一方は、以下： −ヒドロキシ、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキ
シ、 −アリールカルボニルオキシ、 −アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ
（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分枝である）、及
び −場合により１個又は２個の同一又は異なる直鎖又は分
枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミ
ノから選択されるＺ基を表す〕で示される化合物、その
異性体、Ｎ−オキシド、及び薬剤学的に許容し得る酸又
は塩基とのその付加塩に関する。
【０００８】「アリール」は、フェニル又はナフチル基
｛これらは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（ここで、（各）
アルキル部分は、直鎖又は分枝である）、直鎖又は分枝
の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖又は分枝の（Ｃ1−
Ｃ6）アシル、及び直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルカルボニルオキシから選択される、１個以上の同一又
は異なる置換基を含む｝を意味するものと理解される。
【０００９】薬剤学的に許容し得る酸としては、非限定
的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ショウノウ酸、リジンなどを言及することが
できる。
【００１０】薬剤学的に許容し得る塩基としては、非限
定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを言及する
ことができる。
【００１１】本発明の好ましいＲ3及びＲ4置換基は、直
鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、Ｒ3及
びＲ4は、同一であっても、又は異なっていてもよい）
である。Ｒ3及びＲ4は、好ましくは同一であり、そして
それぞれメチル基を表す。
【００１２】本発明の好ましいＲ2置換基は、直鎖もし
くは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又は式（Ｉ）と
同義の１個もしくは２個の置換基により、場合により置
換されているアミノ基である。
【００１３】有利な実施態様では、本発明の好ましい化
合物は、Ｒ5が、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ（式中、Ｕ及
びＶは、式（Ｉ）と同義である）を表し、そしてＲ
6が、式（Ｉ）と同義のＺ基を表すものである。
【００１４】別の有利な実施態様では、本発明の好まし
い化合物は、Ｒ6及びＲ5が、それぞれ式：−Ｏ−ＣＯ−
Ｕ−Ｖ（式中、Ｕ及びＶは、式（Ｉ）と同義である）と
同一の基を表すものである。
【００１５】本発明の好ましいＲ5置換基は、式：−Ｏ
−ＣＯ−Ｕ−Ｖ｛式中、Ｕは、直鎖（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
レン鎖を表し、そしてＶは、カルボキシ、−ＮＲ7Ｒ8、
−ＮＲ7−ＣＯ2Ｒ13及び−ＮＲ7−ＣＯＲ13（式中、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ13は、同一であっても、又は異なってい
てもよく、水素原子又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表す）から選択される基を表す｝の
基である。
【００１６】本発明の好ましいＲ6置換基は、直鎖又は
分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基であ
る。
【００１７】本発明の好ましい化合物は、（±）−cis
−４−｛〔１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−
３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，
１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，
２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ｝−４−オキソ
ブタン酸、（±）−cis−４−（｛１−〔（３−カルボ
キシプロパノイル）オキシ〕−６−メトキシ−３，３，
１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕
アクリジン−２−イル｝オキシ）−４−オキソブタン
酸、（±）−cis−５−｛〔１−（アセチルオキシ）−
６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ
−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オ
キシ｝−５−オキソペンタン酸、cis−〔１−（アセチ
ルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル
−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−
イル〕（ジメチルアミノ）アセテート、及びcis−〔１
−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−
トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリ
ジン−２−イル〕４−（ジメチルアミノ）ブタノアート
である。
【００１８】好ましい化合物の異性体、Ｎ−オキシド、
及び薬剤学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩は、本
発明の不可欠な部分である。
【００１９】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関するものであり、この方法は、 ・３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸化合物（I
I）：
【００２０】
【化３４】
【００２１】〔式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義であ
る〕を、式（III）：
【００２２】
【化３５】
【００２３】〔式中、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基又
は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す〕
で示されるフロログルシノール（phloroglucinol）と反
応させて、式（IV）：
【００２４】
【化３６】
【００２５】〔式中、Ｘ、Ｙ及びＲは、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得、次にこれを塩基性条件下
で、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性
溶媒中で、式（Ｖ）：
【００２６】
【化３７】
【００２７】〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
そしてＲ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示され
るアルキンで処理して、式（VI）：
【００２８】
【化３８】
【００２９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前記
と同義である〕で示される化合物を得るか、 ・又は、式（VII）：
【００３０】
【化３９】
【００３１】〔式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義であ
り、そしてＨａｌは、塩素又は臭素のような、ハロゲン
原子を表す〕で示される３−ハロ−２−ナフタレンカル
ボン酸化合物を、式（VIII）：
【００３２】
【化４０】
【００３３】〔式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義で
あり、そしてＲは、前記と同義である〕で示されるアミ
ノ−クロメン（amino-chromene）化合物と反応させて、
また、式（VI）：
【００３４】
【化４１】
【００３５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前記
と同義である〕で示される化合物を得、これら式（VI）
の化合物の窒素原子は、非プロトン性極性溶媒中で、水
素化ナトリウムのような脱プロトン化剤の存在下で、ア
ルキルハロゲン化物又は硫酸ジアルキルの作用により、
場合により置換して、式（IX）：
【００３６】
【化４２】
【００３７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前記
と同義であり、そしてＲ′1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合物を得、この
式（IX）の化合物を、硫酸ジアルキルのようなアルキル
化剤、又はアシル化剤の作用に付して、式（Ｘ）：
【００３８】
【化４３】
【００３９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は、
前記と同義であり、そしてＲ′2は、アルコキシ基｛場
合により、式：ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、式
（Ｉ）と同義である）の基により置換されている｝、又
は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル
オキシ基を表す〕で示される化合物を得、この式（Ｘ）
の化合物は、Ｒ′2が、例えばアルコキシ基を表すと
き、式（XI）： ＨＮＲａＲｂ （XI） 〔式中、Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、アリール基、又はアリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又
は分枝である）を表し、そしてＲｂは、水素原子、直鎖
もしくは分枝の（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、
アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル
部分は、直鎖又は分枝である）、式：−Ｒ11−ＮＲ9Ｒ
10（式中、Ｒ1 1、Ｒ10及びＲ9は、式（Ｉ）と同義であ
る）の基、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカ
ルボニル基（ここで、アルキル部分は、場合により、式
（Ｉ）と同義のＮＲ7Ｒ8基により置換されている）、ヘ
テロシクロアルキレン基（「アルキレン」及び「複素
環」という用語は、式（Ｉ）と同義である）又は式：−
Ｒ 11−ＣＯ−Ｒ12（式中、Ｒ11及びＲ12は、式（Ｉ）と
同義である）の基を表す〕で示される化合物で処理し
て、式（XII）：
【００４０】
【化４４】
【００４１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ
及びＲｂは、前記と同義である〕で示される化合物を得
るが、式（VI）、（IX）、（Ｘ）及び（XII）の化合物
の全体は、式（XIII）：
【００４２】
【化４５】
【００４３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、式（Ｉ）の一般的な定義と同義である〕で示され
る化合物を構成しており、この式（XIII）の化合物を、 ａ）⇒極性媒体中、及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシドの存在下で四酸化オスミウムの作用に付して、式
（XIV/ａ）及び（XIV/ｂ）：
【００４４】
【化４６】
【００４５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、前記と同義である〕で示される化合物を得る｛ま
た、式（XIV/ａ）及び（XIV/ｂ）の化合物は、キラル合
成、及び、特に、ジヒドロキニーネ（dihydroquinine）
及びその右旋性ジアステレオ異性体（dextrorotary dia
stereoisomer）であるジヒドロキニジン（dihydroquini
dine）のようなシンコナ（Cinchona）アルカロイドによ
り二置換されているピリジン又はフタラジン（phthalaz
ine）型のキラルリガンドを使用する、化合物（XIII）
から出発する不斉cisジヒドロキシ化（asymmetric cis
dihydroxylation）により、別々に入手することも可能
である｝か、 ｂ）⇒又は、式（XIII）の化合物を、極性媒体中で過マ
ンガン酸カリウムの作用に付して、式（XV）：
【００４６】
【化４７】
【００４７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、前記と同義である〕で示される化合物を得、この
式（XV）の化合物を、例えばＮａＢＨ4の存在下で還元
条件に付して、式（XIV/ｃ）：
【００４８】
【化４８】
【００４９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、前記と同義である〕で示される化合物を得るが、
式（XIV/ａ）、（XIV/ｂ）及び（XIV/ｃ）の化合物の全
体は、式（XIV）：
【００５０】
【化４９】
【００５１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、前記と同義である〕で示される化合物を構成して
おり、この式（XIV）の化合物を： ※式：Ｒ20−ＯＨ（式中、Ｒ20は、直鎖又は分枝の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基を表す）のアルコールの作用に付し
て、式（XVI/ａ）：
【００５２】
【化５０】
【００５３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び
Ｒ20は、前記と同義である〕で示される化合物を得、こ
の式（XVI/ａ）の化合物のアルコール官能基を、下記
式：
【００５４】
【化５１】
【００５５】〔式中、Ｕ及びＶは、式（Ｉ）と同義であ
り、そしてＷは、脱離基を表す〕で示される化合物の存
在下でエステル化して、式（Ｉ）の化合物の特定のケー
スである、式（Ｉ/ａ）：
【００５６】
【化５２】
【００５７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
20、Ｕ及びＶは、前記と同義である〕で示される化合物
を得るか、 ※又は、式（XIV）の化合物を、銀塩の存在下で、式：
Ｒ′20−Ｉ（式中、Ｒ′2 0は、直鎖又は分枝の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表す）のヨウ化アルキルの作用に付
して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（XV
I/ｂ）：
【００５８】
【化５３】
【００５９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び
Ｒ′20は、前記と同義である〕で示される化合物を得、
この式（XVI/ｂ）の化合物のアルコール官能基を、前記
と同義の下記式：
【００６０】
【化５４】
【００６１】で示される化合物の存在下でエステル化し
て、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ/
ｂ）：
【００６２】
【化５５】
【００６３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ′20、Ｕ及びＶは、前記と同義である〕で示される化
合物を得るか、 ※又は、式（XIV）の化合物を、トリエチルアミンもし
くは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下
で、前記と同義の下記式：
【００６４】
【化５６】
【００６５】で示される化合物の直接作用に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ/ｃ）：
【００６６】
【化５７】
【００６７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｕ
及びＶは、前記と同義である〕で示される化合物を得、
この式（Ｉ/ｃ）の化合物を再度、同じ操作条件下で、
式：（Ｒ30ＣＯ)2Ｏ｛式中、Ｒ30は、直鎖もしくは分枝
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直
鎖又は分枝である）を表す｝の無水物の作用に付すこと
ができ、式（Ｉ/ｄ）：
【００６８】
【化５８】
【００６９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
30、Ｕ及びＶは、前記と同義である〕で示される化合物
を得るか、又は、この式（Ｉ/ｃ）の化合物を再度、前
記と同義の下記式：
【００７０】
【化５９】
【００７１】で示される化合物で処理することができ、
式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（Ｉ/
ｅ）：
【００７２】
【化６０】
【００７３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｕ
及びＶは、式（Ｉ）と同義である（ここで、２個のＵ基
及び２個のＶ基は、それぞれ同一であっても、又は異な
っていてもよいと理解される）〕で示される化合物を得
るか、 ｃ）⇒又は、式（XIII）の化合物を、ｍ−クロロ過安息
香酸のような過酸の作用に付して、式（XVII）：
【００７４】
【化６１】
【００７５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、前記と同義である〕で示される化合物を得、この
式（XVII）の化合物を、場合により、アンモニウム性又
は第１級もしくは第２級アミンで処理して、試薬の性質
に応じて式（XVIII/ａ）及び／又は（XVIII/ｂ）：
【００７６】
【化６２】
【００７７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ
4は、前記と同義であり、そしてＲc及びＲdは、水素原
子又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表
す〕で示される化合物を得、この式（XVIII/ａ）及び
（XVIII/ｂ）の化合物を、前記と同義の下記式：
【００７８】
【化６３】
【００７９】で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の
化合物の特定のケースである、それぞれ、式（Ｉ/ｆ）
及び（Ｉ/ｇ）：
【００８０】
【化６４】
【００８１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
c、Ｒd、Ｕ及びＶは、前記と同義である〕で示される化
合物を得るが、これら化合物（Ｉ/ａ）〜（Ｉ/ｇ）は、
本発明の化合物の全体を構成しており、必要であれば、
これらを従来の精製方法により精製し、必要に応じて、
従来の分離法によりその種々の異性体に分離し、そし
て、必要に応じて、これらをそのＮ−オキシドに変換
し、そして適宜、薬剤学的に許容し得る酸又は塩基との
その付加塩に変換することができることを特徴とする。
【００８２】式（II）、（III）、（Ｖ）、（VII）、
（VIII）及び（XI）の化合物は、市販化合物であるか、
又は有機合成の従来法により得られる。式（VIII）の化
合物は、例えば、Chem. Ber. 1978, 191, 439に記載さ
れている条件により得られる。式（VII）の化合物と式
（VIII）の化合物との間の縮合反応は、例えば、雑誌の
Heterocycles, 1992, 34(4), 799-806に記載されてい
る。
【００８３】式（Ｉ）の化合物は、特に有用な抗腫瘍性
を有する。これらは、細胞周期の特異的なブロッキング
のため、マウス及びヒト腫瘍からの細胞株に対して優れ
たインビトロ細胞毒性を有しており、そしてこれらは、
マウスにおいて、マウス及びヒトの移植可能な腫瘍に対
するインビボ活性を有する。これらの化合物の特性によ
って、これらを抗腫瘍剤として治療的に使用することが
できる。
【００８４】本発明はまた、活性成分として、少なくと
も１種の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、Ｎ−オキ
シド又は薬剤学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその
付加塩を、単独で、又は１種以上の不活性な非毒性の薬
剤学的に許容し得る賦形剤もしくは担体と組合せて、含
むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【００８５】本発明の医薬組成物としては、経口、非経
口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-
cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内
投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下
錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エー
ロゾル、点眼又は点鼻剤などが特に言及される。
【００８６】有用な用量は、患者の年齢と体重、投与の
経路、疾患の性質と重篤度及び何らかの併用療法がとら
れるかどうかにより変化し、そして１日に１回以上の投
与で０．５mg〜５００mgの範囲である。
【００８７】以下の実施例により本発明を説明するが、
これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００８８】使用される出発物質は、既知の製品である
か、又は既知の手順により調製された。
【００８９】
【実施例】実施例及び調製に記載される化合物の構造
は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴など）に
より決定した。
【００９０】調製Ａ：（±）−cis−１，２−ジヒドロ
キシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 工程Ａ：１，３−ジヒドロキシ−５，１２−ジヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕アクリジン−１２−オン １，３，５−トリヒドロキシベンゼン３．５ｇ及びパラ
−トルエンスルホン酸６２．５mgを、ヘプタン−１−オ
ール５０ml中の３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸
５ｇの溶液に加えた。その混合物を、デーン・シュター
ク（Dean Stark）器具を使用して４８時間撹拌還流し、
次に反応混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／アセト
ン：９０／１０）に付した。単離した生成物をシクロヘ
キサン／アセトン混合物から結晶化して、目的生成物
５．２ｇを得た。
【００９１】工程Ｂ：６−ヒドロキシ−３，３−ジメチ
ル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 無水炭酸カリウム２ｇを、不活性雰囲気下、無水ジメチ
ルホルムアミド５０ml中の工程Ａの生成物２ｇの溶液に
加えた。６５℃で１５分間撹拌後、無水ヨウ化カリウム
２．４ｇ及び３−クロロ−３−メチル−１−ブチン４．
４ｇを加え、反応混合物を６５℃で２４時間、そして次
に１３０℃で１時間３０分間維持した。冷却後、溶液を
加水分解して、次にジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機相を水、及び次に１Ｍ水酸化カリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、次に溶媒を留去した。
シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ア
セトン：９０／１０）によって、目的生成物１．１０ｇ
を得た。 融点：２２５℃
【００９２】工程Ｃ：６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 水素化ナトリウム０．１６ｇ、及び次に１５分後、硫酸
ジメチル０．６５ml（６当量）を、０℃で不活性雰囲気
下、無水ジメチルホルムアミド２０ml中の工程Ｂの生成
物０．５ｇの溶液にゆっくり加えた。１時間後、反応混
合物を氷で加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有
機相を水酸化ナトリウム水性溶液で洗浄後、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、次に真空で溶媒を留去した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセ
トン：９８／２）によって、目的生成物０．４２ｇを単
離できた。 融点：１８８℃
【００９３】工程Ｄ：（±）−cis−１，２−ジヒドロ
キシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン ２−メチル−２−プロパノール中の四酸化オスミウムの
２．５％溶液３．８mlを、tert−ブタノール／テトラヒ
ドロフラン／水混合物（１０／３／１）４０ml中の工程
Ｃの生成物２ｇ及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド一水和物０．９ｇの溶液に加えた。室温で２日後、飽
和ＮａＨＳＯ3溶液１０５mlを加え、反応混合物を１時
間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール：９５／５）によって、目的生成物１．３ｇを単
離できた。 融点：１９４℃
【００９４】調製Ｂ：（±）−cis−１，２−ジヒドロ
キシ−６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，３，
１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
７−オン 工程Ａ：６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，
３，１４−トリメチル−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４mlを、調製Ａの工
程Ｃで得られた生成物０．１５ｇに加えた。７０℃で不
活性雰囲気下５日間の反応後、反応混合物から減圧下で
溶媒を留去した。生じた残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）
に付すことによって、目的生成物を単離できた。 融点：油状物 質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ：４２８
（Ｍ＋Ｈ)+
【００９５】工程Ｂ：（±）−cis−１，２−ジヒドロ
キシ−６−（ジメチルアミノエチルアミノ）−３，３，
１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
７−オン 前工程で得られた生成物を基質として使用して、調製Ａ
の工程Ｄと同じ手順をとった。
【００９６】調製Ｃ：（±）−cis−１，２−ジヒドロ
キシ−６−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−３，
３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−７−オン 工程Ａにおける試薬としてＮ，Ｎ−ジエチルプロピルジ
アミンを使用して、調製Ｂ、工程Ａ及びＢと同じ手順を
とった。
【００９７】調製Ｄ：cis−６−〔（２−モルホリン−
４−イル）エチルアミノ〕−１，２−ジヒドロキシ−
３，３，１４−トリメチル−２，３，７，１４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アク
リジン−７−オン 工程Ａにおける試薬として４−（２−アミノエチル）モ
ルホリンを使用して、調製Ｂ、工程Ａ及びＢと同じ手順
をとった。
【００９８】調製Ｅ：cis−１０，１１−ジクロロ−
１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−
トリメチル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オ
ン 工程Ａにおける基質として３−アミノ−６，７−ジクロ
ロ−２−ナフタレンカルボン酸を使用して、調製Ａ、工
程Ａ〜Ｄと同じ手順をとった。
【００９９】調製Ｆ：cis−１，２−ジヒドロキシ−
６，９，１２−トリメトキシ−３，３，１４−トリメチ
ル−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン 工程Ａにおける基質として３−アミノ−５，８−ジメト
キシ−２−ナフタレンカルボン酸を使用して、調製Ａ、
工程Ａ〜Ｄと同じ手順をとった。
【０１００】調製Ｇ：cis−１，２−ジヒドロキシ−６
−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，７，１４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕
アクリジン−７−オン 工程Ａ：３−〔（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−クロメン−５−イル）アミノ〕−２−ナフトエ酸 ５−アミノ−６−メトキシ−２，２−ジメチルクロメン
１．２mmol、２−ブロモ−３−安息香酸１．２mmol、酢
酸カリウム０．３２７ｇ、及び酢酸銅１２mgの混合物
を、２−プロパノール８ml及びトリエチルアミン０．２
５mlに懸濁し、次に２４時間加熱還流した。次に反応混
合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／１NＨＣｌ混合物
にとり、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して溶媒を留去
した。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル：１／１）によって、目的生成
物を単離できた。 質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：３７６〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１０１】工程Ｂ：６−メトキシ−３，３−ジメチル
−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ
〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン ジクロロメタン１４ml中の工程Ａで得られた化合物１．
０２mmolを、トリフルオロ酢酸１mlで処理した。室温で
２時間後、反応混合物から溶媒を留去した。残渣をジク
ロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3溶液との混合物にとり、
ジクロロメタンで抽出し、１０％水酸化ナトリウム溶液
で洗浄し、次に再度ジクロロメタンで抽出した。通常の
処理後、残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール：９８／２）によって、目的
生成物を単離できた。 質量スペクトルＥ．Ｉ．：ｍ／ｚ：３５７（Ｍ+）；３
４２（Ｍ−１５)+
【０１０２】工程Ｃ：cis−１，２−ジヒドロキシ−６
−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３，７，１４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕
アクリジン−７−オン 工程Ｂで得られた化合物０．２７９mmol、２−メチル−
２−プロパノール３．８ml中の四酸化オスミウムの２．
５％溶液及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド６０mg
の混合物を、tert−ＢｕＯＨ／テトラヒドロフラン／Ｈ
2Ｏの１０／３／１混合物５mlに溶解した。室温で２４
時間撹拌後、飽和ＮａＨＳＯ4溶液５mlを加えた。１時
間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。次
に有機相を乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣のシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メ
タノール：９７／３）によって、目的生成物を単離でき
た。 質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：３９２〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１０３】実施例１：（±）−cis−４−｛〔１−
（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸 無水コハク酸５当量及びジメチルアミノピリジン１mg
を、無水ピリジン７ml中の調製Ａの化合物０．７４mmol
の溶液に加えた。室温及び暗所で１７時間撹拌後、無水
酢酸２５mlを加えた。反応混合物を−１５℃に冷却し、
撹拌を１時間３０分間続けた。次に反応混合物を減圧下
で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール）によって、目的生成物を単離で
きた。 質量スペクトル：（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４８〔Ｍ＋
Ｈ〕+ 融点：１５４℃
【０１０４】実施例２：（±）−cis−４−｛〔１−
（アセチルオキシ）−６−｛〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕アミノ｝−３，３，１４−トリメチル−７−オ
キソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オ
キシ｝−４−オキソブタン酸 調製Ｂの化合物を基質として使用して、実施例１と同じ
手順をとった。
【０１０５】実施例３：（±）−cis−５−｛〔１−
（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−２−イル〕オキシ｝−５−オキソペンタン酸 無水コハク酸の代わりにグルタル酸無水物を試薬として
使用して、実施例１と同じ手順をとった。 質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝５６２
〔Ｍ＋Ｈ〕+ 融点：１５５℃
【０１０６】実施例４：（±）−cis−１−（アセチル
オキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イ
ル ２，３−ジヒドロキシプロパノアート 工程Ａ：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−６−
メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−
２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル アクリラ
ート 塩化アクリロイル０．６mmolを、無水ピリジン３ml中の
調製Ａの化合物０．５mmolの溶液に加えた。室温及び暗
所で２．５日間撹拌後、無水酢酸２mlを加え、撹拌を４
８時間続けた。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によ
って、目的生成物を単離できた。 質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝５０２
〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１０７】工程Ｂ：（±）−cis−１−（アセチルオ
キシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７
−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル
２，３−ジヒドロキシプロパノアート tert−ブタノール中の２．５％四酸化オスミウム溶液１
ml及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド一水和物
４．４mmolを、tert−ブタノール／テトラヒドロフラン
／水混合物（１０／３／１ 容量対容量）５ml中の工程
Ａで得られた化合物０．４mmolの懸濁液に加えた。室温
で２日間の撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水性溶液５０mlを
加えた。１時間の撹拌、ジクロロメタンでの抽出及び減
圧下での濃縮後、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール：９６／４）によって、目的
生成物を単離できた。 質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝５３６
〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１０８】実施例５：（±）−cis−１−（アセチル
オキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イ
ル ２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕アセ
テート ジシクロヘキシルカルボジイミド０．６mmolを、ジメチ
ルホルムアミド１０ml中の調製Ａの化合物０．５mmol及
び２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕酢酸
０．５mmolの、０℃に冷却した溶液に、ゆっくり加え
た。反応混合物を０℃で５時間及び室温で１６時間維持
した。濾過及び減圧下での溶媒の留去後、残渣を無水ピ
リジン２mlに溶解し、無水酢酸２mlを加え、この混合物
を室温及び暗所で４８時間撹拌した。減圧下での反応混
合物の濃縮後、残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン）によって、目的生成物を単離でき
た。 質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝６０５
〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１０９】実施例６：（±）−cis−１−（アセチル
オキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イ
ル ２−アミノアセテート ヨードトリメチルシラン０．１４μlを、クロロホルム
１ml中の実施例５の化合物０．１mmolの溶液に室温で加
えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に減圧下で
蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン／メタノール：８５／１５）によって、目的
生成物を単離できた。 質量スペクトル：（ＤＩＣ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝５０５
〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１１０】実施例７：（±）−cis−４−（｛１−
〔（３−カルボキシプロパノイル）オキシ〕−６−メト
キシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル｝オキシ）−４
−オキソブタン酸 実施例１の化合物のクロマトグラフィーの過程で、生成
物を単離した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ：６０６〔Ｍ＋Ｈ〕
+ 融点：１２８℃
【０１１１】実施例８：cis−４−｛〔１−（アセチル
オキシ）−１０，１１−ジクロロ−６−メトキシ−３，
３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタ
ン酸 調製Ｅの化合物を基質として使用して、実施例１と同じ
手順をとった。
【０１１２】実施例９：cis−４−｛〔１−（アセチル
オキシ）−６，９，１２−トリメトキシ−３，３，１４
−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アク
リジン−２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸 調製Ｆの化合物を基質として使用して、実施例１と同じ
手順をとった。
【０１１３】実施例１０：cis−４−〔（１−（アセチ
ルオキシ）−６−｛〔３−（ジエチルアミノ）プロピ
ル〕アミノ｝−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ
−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル）オ
キシ〕−４−オキソブタン酸 調製Ｃの化合物を基質として使用して、実施例１と同じ
手順をとった。
【０１１４】実施例１１：cis−４−〔（１−（アセチ
ルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−６−｛〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕アミノ｝−７−オキソ−
２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル）オキシ〕
−４−オキソブタン酸 調製Ｄの化合物を基質として使用して、実施例１と同じ
手順をとった。
【０１１５】実施例１２：cis−４−｛〔６−メトキシ
−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１−（プロ
ピオニルオキシ）−２，３，７，１４−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸 無水酢酸の代わりにプロピオン酸無水物を試薬として使
用して、実施例１と同じ手順をとった。
【０１１６】実施例１３：cis−４−｛〔１−（イソブ
チリルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメ
チル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸 無水酢酸の代わりにイソ酪酸無水物を試薬として使用し
て、実施例１と同じ手順をとった。
【０１１７】実施例１４：cis−４−｛〔１−（ベンゾ
イルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチ
ル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２
−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸 無水酢酸の代わりに安息香酸無水物を試薬として使用し
て、実施例１と同じ手順をとった。
【０１１８】実施例１５：cis−４−｛〔６−メトキシ
−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１−（ペン
タノイルオキシ）−２，３，７，１４−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−
２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸 無水酢酸の代わりに吉草酸無水物を試薬として使用し
て、実施例１と同じ手順をとった。
【０１１９】実施例１６：cis−〔１−（アセチルオキ
シ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−
オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕
（ジメチルアミノ）アセテート 調製Ａの化合物３００mgを、０℃で無水物ジメチルホル
ムアミド４mlに溶解した。４−ジメチルアミノピリジン
９０mg及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン１５２mgを、この
混合物に加えた。０℃で５分間の後、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１
４２mgを加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に氷冷
水２mlを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。
有機溶液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過して、次に減圧下で蒸留した。生じた残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ／ＭｅＯＨ：８５
／１５）に付して、目的生成物を得た。 質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：５３３〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１２０】実施例１７：cis−〔１−（アセチルオキ
シ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−
オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕
４−（ジメチルアミノ）ブタノアート Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりに４−ジメチルアミ
ノ酪酸を試薬として使用して、実施例１６と同じ手順を
とった。
【０１２１】実施例１８：cis−〔１−（アセチルオキ
シ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−
オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕
（アセチルアミノ）アセテート Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりにＮ−アセチルグリ
シンを試薬として使用して、実施例１６と同じ手順をと
った。 質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）５４７〔Ｍ＋Ｈ〕+
【０１２２】実施例１９：cis−４−｛〔１−（アセチ
ルオキシ）−６−メトキシ−３，３−ジメチル−７−オ
キソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オ
キシ｝−４−オキソブタン酸 調製Ｇの化合物を基質として使用して、実施例１と同じ
手順をとった。
【０１２３】実施例２０：（±）−cis−４−｛〔１−
（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−ト
リメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジ
ン−２−イル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸のリジン
塩 実施例１の化合物０．１ｇを、リジン水和物１当量の存
在下でエタノール２０mlに溶解した。この溶液を３０分
間撹拌し、次に溶媒を留去し、減圧下で濃縮することに
よって、塩の形で目的生成物を単離できた。
【０１２４】実施例２１：（±）−cis−４−（｛１−
〔（３−カルボキシプロパノイル）オキシ〕−６−メト
キシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，
３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル｝オキシ）−４
−オキソブタン酸のリジン塩 基質として実施例７の化合物、及びリジン２当量を使用
して、実施例２０と同じ手順をとった。
【０１２５】実施例２２：cis−５−（｛１−〔（４−
カルボキシブタノイル）オキシ〕−６−メトキシ−３，
３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
ｈ〕アクリジン−２−イル｝オキシ）−５−オキソペン
タン酸 実施例３の化合物のクロマトグラフィーの過程で、生成
物を単離した。 質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ3）：６３４〔Ｍ＋Ｈ〕+ 融点：１１８℃
【０１２６】実施例２３：cis−５−｛〔１−（アセチ
ルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル
−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−
イル〕オキシ｝−２，４−ジメチル−５−オキソペンタ
ン酸 無水コハク酸の代わりに２，４−ジメチルグルタル酸を
試薬として使用して、実施例１と同じ手順をとった。
【０１２７】実施例２４：cis−５−｛〔１−（アセチ
ルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル
−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−
イル〕オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オ
キソペンタン酸 無水コハク酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタル酸を試薬として使用して、実施例１と同じ手順を
とった。
【０１２８】実施例２５：cis−１−（アセチルオキ
シ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−
オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル
５−（ベンジルアミノ）−５−オキソペンタノアート 無水コハク酸の代わりにベンジルグルタル酸（benzylgl
utaramic acid）を試薬として使用して、実施例１と同
じ手順をとった。
【０１２９】実施例２６：cis−１−（アセチルオキ
シ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−
オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル
５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタノア
ート 無水コハク酸の代わりに５−（４−メトキシフェニル）
−５−オキソ吉草酸を試薬として使用して、実施例１と
同じ手順をとった。
【０１３０】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例２７：インビトロ活性 マウス白血病Ｌ１２１０及びヒト結腸癌ＨＴ−２９をイ
ンビトロで使用した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、２
mMグルタミン、５０U/mlのペニシリン、５０μg/mlのス
トレプトマイシン及び１０mMヘペス（Hepes）（pH：
７．４）を含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
細胞をマイクロプレートに分配して、倍加時間の４倍
（４ doubling period）、即ち、４８時間（Ｌ１２１
０）又は９６時間（ＨＴ−２９）、細胞毒性化合物に暴
露した。次に生存細胞の数を比色分析法のマイクロカル
チャー・テトラゾリウム測定法（Microculture Tetrazo
lium Assay）（J. Carmichaelら, Cancer Res., 47, 93
6-942, (1987)）により定量した。結果は、処置細胞の
増殖を５０％阻害する細胞毒性濃度である、ＩＣ50値と
して表した。
【０１３１】一例として、実施例１及び７の化合物は、
それぞれ２μM及び２．３μMのＩＣ 50を示したが、この
ことは即ち、これらの活性が参照化合物のアクロナイシ
ン（acronycine）よりも高いことを証明している。
【０１３２】実施例２８：インビボ活性 １．白血病Ｐ３８８に及ぼす抗腫瘍活性 細胞株Ｐ３８８（マウス白血病）は、国立癌研究所（Na
tional Cancer Institute）（フレデリック（Frederic
k）、米国）から供給を受けた。腫瘍細胞（１０ 6細胞）
は、０日目にメスのＢ６Ｄ２Ｆ１マウス（イッファ・ク
レド（Iffa Credo）、フランス）の腹腔に接種した。１
８〜２０ｇの体重のマウス６匹を、実験群ごとに使用し
た。化合物は、１日目に腹腔内経路により投与した。
【０１３３】抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃの％として表され
る：
【０１３４】
【数１】
【０１３５】アクロナイシンは、わずかに活性を示すだ
けであるのに対して、本発明の化合物は、このモデルに
おいて非常に活性であり、そして１００mg/kg未満の用
量でＴ／Ｃ＞１５０％を誘導した。
【０１３６】２．結腸腺癌Ｃ３８に及ぼす抗腫瘍活性 約３０mgの重量の結腸腺癌Ｃ３８の腫瘍断片を、０日目
にＢ６Ｄ２Ｆ１マウス（イッファ・クレド（Iffa Cred
o）、フランス）の皮膚の下に移植した。
【０１３７】腫瘍の増殖後、群が腫瘍サイズについて均
質になるように、マウスを対照群（１８匹）と処置群
（６〜７匹）に分けた。化合物は、その最大耐量（ＭＴ
Ｄ）、ＭＴＤ／２及びＭＴＤ／４で、１週間に１回３週
間（１０、１７及び２４日目に）静脈内投与した。
【０１３８】腫瘍は、１週間に２回測定し、そして腫瘍
の容量は、式：容量（mm3）＝長さ（mm）×幅（mm2）／
２により計算した。
【０１３９】抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃの％として表され
る：
【０１４０】
【数２】
【０１４１】〔式中、Ｖ０及びＶｔは、それぞれ腫瘍の
初期容量、及び測定時ｔのその容量である〕。
【０１４２】適量は、毒性（早期の死又は２０％を超え
る体重減少）なしに、最も低いＴ／Ｃを与える用量であ
る。
【０１４３】本発明の化合物は、このモデルにおいて、
アクロナイシンという参照化合物よりも活性が高いこと
が証明され、そのためこれらの強力な治療可能性が立証
された。
【０１４４】実施例２９：医薬組成物：注射用液剤 実施例１の化合物 １０mg 注射製剤用蒸留水 ２５ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シルヴィ・ミッシェル フランス国、75002 パリ、リュ・マンダ ール ３ (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・ミシェル・サル ８ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャノ ード ９ (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３ (72)発明者 ブルーノ・ファイファ フランス国、95320 サン・リュ・ラ・フ ォレ、リュ・エルネスト・ルナン 47

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｘ及びＹは、同一であっても、又は異なっていてもよ
    く、各々他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒ
    ドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、直鎖
    又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分枝の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分枝であ
    る）、及びアミノ基〔場合により、１個又は２個の同一
    又は異なる直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基｛こ
    れら自体、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    基又は式：−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一であ
    っても、又は異なっていてもよく、各々他から独立し
    て、水素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基、アリール基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基＜ここで、アルキル部分は、直鎖又は分枝である＞を
    表す）の基により置換されていてもよい｝により置換さ
    れている〕から選択される基を表すか、あるいはＸ及び
    Ｙは、一緒に、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ
    基を形成し（ここで、置換基Ｘ及びＹは、２個の隣接す
    るベンゼン環の一方又は他方に存在してもよいと理解さ
    れる）、 Ｒ1は、水素原子又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基を表し、 Ｒ2は、 −水素原子、 −ヒドロキシ基、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基｛場合によ
    り、以下： ＊式：ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、同一であって
    も、又は異なっていてもよく、各々他から独立して、水
    素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキ
    ル基を表す）の基、並びに ＊酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘ
    テロ原子を含む、５〜７個の環員を有する、飽和又は不
    飽和の単環又は二環式複素環から選択される基により置
    換されている｝、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキ
    シ基、あるいは −アミノ基〔場合により、以下： ＊１個又は２個の、同一又は異なる、直鎖もしくは分枝
    の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直
    鎖又は分枝である）、 ＊直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル基
    ｛場合により、−ＮＲ 7Ｒ8基（式中、Ｒ7及びＲ8は、前
    記と同義である）により置換されている｝、 ＊式：−Ｒ11−ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ11は、直鎖又は分
    枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表し、そしてＲ9及び
    Ｒ10は、同一であっても、又は異なっていてもよく、各
    々他から独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル基、又は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−
    Ｃ6）ヒドロキシアルキル基を表す）の基、 ＊酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘ
    テロ原子を含む、５〜７個の環員を有する、飽和又は不
    飽和の単環又は二環式複素環により置換されている、直
    鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、あるいは ＊式：−Ｒ11−ＣＯ−Ｒ12（式中、Ｒ11は、前記と同義
    であり、そしてＲ12は、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは
    分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す）の基、により
    置換されている〕を表し、 Ｒ3及びＲ4は、同一であっても、又は異なっていてもよ
    く、各々他から独立して、水素原子又は直鎖もしくは分
    枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、 Ｒ5及び／又はＲ6は、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ〔式中、 −Ｕは、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン鎖（場
    合により、アリール、ヒドロキシ及び直鎖又は分枝の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１個以上の同
    一又は異なる基により置換されている）を表し、 −Ｖは、以下： ＊カルボキシ、 ＊−ＣＯ2Ｒ13｛式中、Ｒ13は、直鎖もしくは分枝の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により、１個以上のヒド
    ロキシ基により置換されている）、アリール基又はアリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は、直鎖又は分枝である）を表す｝、 ＊ヒドロキシ、 ＊直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 ＊−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一であっても、
    又は異なっていてもよく、前記と同義である）、 ＊−ＮＲ7−ＣＯ2Ｒ13（式中、Ｒ7及びＲ13は、前記と
    同義である）、 ＊−ＮＲ7−ＣＯＲ13（式中、Ｒ7及びＲ13は、前記と同
    義である）、 ＊−ＣＯＲ13（式中、Ｒ13は、前記と同義である）、及
    び ＊−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一であっ
    ても、又は異なっていてもよく、前記と同義である）、
    から選択される基を表す〕の基を表し、そして２個の
    基：Ｒ5及びＲ6の一方だけが、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ
    の基を表すとき、該Ｒ5及びＲ6基のもう一方は、以下： −ヒドロキシ、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 −直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキ
    シ、 −アリールカルボニルオキシ、 −アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ
    （ここで、アルキル部分は、直鎖又は分枝である）、及
    び −場合により１個又は２個の同一又は異なる直鎖又は分
    枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミ
    ノから選択されるＺ基を表す〕で示される化合物、その
    異性体、Ｎ−オキシド、又は薬剤学的に許容し得る酸若
    しくは塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3及びＲ4が、同一であっても、又は異
    なっていてもよく、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬剤学的に
    許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ3及びＲ4が、同一であり、それぞれメ
    チル基を表すことを特徴とする、請求項１又は２のいず
    れか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、Ｎ−オ
    キシド、又は薬剤学的に許容し得る酸若しくは塩基との
    その付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基、又は式（Ｉ）と同義の、場合によ
    り置換されているアミノ基を表すことを特徴とする、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、Ｎ−オキ
    シド、又は薬剤学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそ
    の付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ（式
    中、Ｕ及びＶは、式（Ｉ）と同義である）の基を表し、
    そしてＲ6が、式（Ｉ）と同義のＺ基を表すことを特徴
    とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
    体、Ｎ−オキシド、又は薬剤学的に許容し得る酸若しく
    は塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ6及びＲ5が、同一であり、それぞれ
    式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ（式中、Ｕ及びＶは、式（Ｉ）
    と同義である）の基を表すことを特徴とする、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、
    又は薬剤学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加
    塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が、式：−Ｏ−ＣＯ−Ｕ−Ｖ｛式
    中、Ｕは、直鎖（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン鎖を表し、そし
    てＶは、カルボキシ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7−ＣＯ2Ｒ13
    及び−ＮＲ7−ＣＯＲ13（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ13は、
    同一であっても、又は異なっていてもよく、水素原子又
    は直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
    から選択される基を表す｝の基を表すことを特徴とす
    る、請求項１又は５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化
    合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬剤学的に許容
    し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ6が、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルカルボニルオキシ基を表すことを特徴とする、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、Ｎ−オキ
    シド、又は薬剤学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそ
    の付加塩。
  9. 【請求項９】 （±）−cis−４−｛〔１−（アセチル
    オキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−
    ７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−
    ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イ
    ル〕オキシ｝−４−オキソブタン酸、 （±）−cis−４−（｛１−〔（３−カルボキシプロパ
    ノイル）オキシ〕−６−メトキシ−３，３，１４−トリ
    メチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン
    −２−イル｝オキシ）−４−オキソブタン酸、 （±）−cis−５−｛〔１−（アセチルオキシ）−６−
    メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−
    ２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ｝
    −５−オキソペンタン酸、 cis−〔１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，
    ３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４
    −テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラノ〔３，２−
    ｈ〕アクリジン−２−イル〕（ジメチルアミノ）アセテ
    ート、又はcis−〔１−（アセチルオキシ）−６−メト
    キシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，
    ３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
    ノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕４−（ジメチ
    ルアミノ）ブタノアートである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬剤
    学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 ・３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸化合物（I
    I）： 【化２】 〔式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕を、式
    （III）： 【化３】 〔式中、Ｒは、水素原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしく
    は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す〕で示されるフ
    ロログルシノール（phloroglucinol）化合物と反応させ
    て、式（IV）： 【化４】 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＲは、前記と同義である〕で示され
    る化合物を得、 次にこれを塩基性条件下で非プロトン性溶媒中で、式
    （Ｖ）： 【化５】 〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ3及
    びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示されるアルキン
    で処理して、式（VI）： 【化６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であ
    る〕で示される化合物を得るか、 ・又は、式（VII）： 【化７】 〔式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨ
    ａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される３−ハロ−２
    −ナフタレンカルボン酸化合物を、式（VIII）： 【化８】 〔式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そして
    Ｒは、前記と同義である〕で示されるアミノ−クロメン
    化合物と反応させて、また、式（VI）： 【化９】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であ
    る〕で示される化合物を得、 これら式（VI）の化合物の窒素原子は、非プロトン性極
    性溶媒中で、脱プロトン化剤の存在下で、アルキルハロ
    ゲン化物又は硫酸ジアルキルの作用により、場合により
    置換して、式（IX）： 【化１０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であ
    り、そしてＲ′1は、直鎖又は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基を表す〕で示される化合物を得、 この式（IX）の化合物を、硫酸ジアルキルのようなアル
    キル化剤、又はアシル化剤の作用に付して、式（Ｘ）： 【化１１】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義で
    あり、そしてＲ′2は、アルコキシ基｛場合により、
    式：ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10は、式（Ｉ）と同義
    である）の基により置換されている｝、又は直鎖もしく
    は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ基を表
    す〕で示される化合物を得、 この式（Ｘ）の化合物は、Ｒ′2が、例えばアルコキシ
    基を表すとき、式（XI）： ＨＮＲａＲｂ （XI） 〔式中、Ｒａは、水素原子、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、アリール基、又はアリール−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又
    は分枝である）を表し、そしてＲｂは、水素原子、直鎖
    もしくは分枝の（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、
    アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル
    部分は、直鎖又は分枝である）、式：−Ｒ11−ＮＲ9Ｒ
    10（式中、Ｒ1 1、Ｒ10及びＲ9は、式（Ｉ）と同義であ
    る）の基、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカ
    ルボニル基（ここで、アルキル部分は、式（Ｉ）と同義
    のＮＲ7Ｒ8基により、場合により置換されている）、ヘ
    テロシクロアルキレン基（「アルキレン」及び「複素
    環」という用語は、式（Ｉ）と同義である）又は式：−
    Ｒ 11−ＣＯ−Ｒ12（式中、Ｒ11及びＲ12は、式（Ｉ）と
    同義である）の基を表す〕で示される化合物で処理し
    て、式（XII）： 【化１２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ及びＲｂは、
    前記と同義である〕で示される化合物を得るが、 式（VI）、（IX）、（Ｘ）及び（XII）の化合物の全体
    は、式（XIII）： 【化１３】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）の
    一般的な定義と同義である〕で示される化合物を構成し
    ており、 この式（XIII）の化合物を、 ａ）⇒極性媒体中、及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オ
    キシドの存在下で四酸化オスミウムの作用に付して、式
    （XIV/ａ）及び（XIV/ｂ）： 【化１４】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義
    である〕で示される化合物を得る｛また、式（XIV/ａ）
    及び（XIV/ｂ）の化合物は、キラル合成、及び特にキラ
    ルリガンドを使用する化合物（XIII）から出発する不斉
    cisジヒドロキシル化（asymmetric cis dihydroxylatio
    n）により、別々に入手することも可能である｝か、 ｂ）⇒又は、式（XIII）の化合物を、極性媒体中で過マ
    ンガン酸カリウムの作用に付して、式（XV）： 【化１５】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義
    である〕で示される化合物を得、 この式（XV）の化合物を、例えばＮａＢＨ4の存在下で
    還元条件に付して、式（XIV/ｃ）： 【化１６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義
    である〕で示される化合物を得るが、 式（XIV/ａ）、（XIV/ｂ）及び（XIV/ｃ）の化合物の全
    体は、式（XIV）： 【化１７】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義
    である〕で示される化合物を構成しており、 この式（XIV）の化合物を、 ※式：Ｒ20−ＯＨ（式中、Ｒ20は、直鎖又は分枝の（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル基を表す）のアルコールの作用に付し
    て、式（XVI/ａ）： 【化１８】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ20は、前記
    と同義である〕で示される化合物を得、 この式（XVI/ａ）の化合物のアルコール官能基を、下記
    式： 【化１９】 〔式中、Ｕ及びＶは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＷ
    は、脱離基を表す〕で示される化合物の存在下でエステ
    ル化して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式
    （Ｉ/ａ）： 【化２０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｕ及びＶ
    は、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、 ※又は、式（XIV）の化合物を、銀塩の存在下で、式：
    Ｒ′20−Ｉ（式中、Ｒ′20は、直鎖又は分枝の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基を表す）のヨウ化アルキルの作用に付
    して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（XV
    I/ｂ）： 【化２１】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ′20は、前
    記と同義である〕で示される化合物を得、 この式（XVI/ｂ）の化合物のアルコール官能基を、前記
    と同義の下記式： 【化２２】 で示される化合物の存在下でエステル化して、式（Ｉ）
    の化合物の特定のケースである、式（Ｉ/ｂ）： 【化２３】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′20、Ｕ及び
    Ｖは、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、 ※又は、式（XIV）の化合物を、塩基の存在下で、前記
    と同義の下記式： 【化２４】 で示される化合物の直接作用に付して、式（Ｉ）の化合
    物の特定のケースである、式（Ｉ/ｃ）： 【化２５】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｕ及びＶは、前
    記と同義である〕で示される化合物を得、 この式（Ｉ/ｃ）の化合物を再度、同じ操作条件下で、
    式：（Ｒ30ＣＯ）2Ｏ｛式中、Ｒ30は、直鎖もしくは分
    枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基又はアリール
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、
    直鎖又は分枝である）を表す｝の無水物の作用に付すこ
    とができ、式（Ｉ/ｄ）： 【化２６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ30、Ｕ及びＶ
    は、前記と同義である〕で示される化合物を得るか、 又は、この式（Ｉ/ｃ）の化合物を再度、前記と同義の
    下記式： 【化２７】 で示される化合物で処理することができ、式（Ｉ）の化
    合物の特定のケースである、式（Ｉ/ｅ）： 【化２８】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｕ及びＶは、式
    （Ｉ）と同義である（ここで、２個のＵ基及び２個のＶ
    基は、それぞれ同一であっても、又は異なっていてもよ
    いと理解される）〕で示される化合物を得るか、 ｃ）⇒又は、式（XIII）の化合物を、過酸の作用に付し
    て、式（XVII）： 【化２９】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義
    である〕で示される化合物を得、 この式（XVII）の化合物を、場合により、アンモニウム
    性又は第１級もしくは第２級アミンで処理して、試薬の
    性質に応じて式（XVIII/ａ）及び／又は（XVIII/ｂ）： 【化３０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義
    であり、そしてＲc及びＲdは、水素原子又は直鎖もしく
    は分枝の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化
    合物を得、 この式（XVIII/ａ）及び（XVIII/ｂ）の化合物を、前記
    と同義の下記式： 【化３１】 で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定
    のケースである、それぞれ、式（Ｉ/ｆ）及び（Ｉ/
    ｇ）： 【化３２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒc、Ｒd、Ｕ及
    びＶは、前記と同義である〕で示される化合物を得る
    が、 これら化合物（Ｉ/ａ）〜（Ｉ/ｇ）は、本発明の化合物
    の全体を構成しており、必要であれば、これらを従来の
    精製方法により精製し、必要に応じて、従来の分離法に
    よりその種々の異性体に分離し、そして、必要に応じ
    て、これらをそのＮ−オキシドに、そして適宜、薬剤学
    的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換するこ
    とができることを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 活性成分として、請求項１〜９のいず
    れか１項記載の、少なくとも１種の化合物を、単独で、
    又は１種以上の不活性な非毒性の薬剤学的に許容し得る
    賦形剤もしくは担体と組合せて、含むことを特徴とす
    る、医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 癌の処置において使用するための、請
    求項１〜９のいずれか１項記載の、少なくとも１種の活
    性成分を含むことを特徴とする、請求項１１記載の医薬
    組成物。
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