EA003361B1

EA003361B1 - НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 7-ОКСО-2,3,7,14-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[b]-ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИНКАРБОКСИЛАТА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Info

Publication number: EA003361B1
Application number: EA200000532A
Authority: EA
Inventors: Мишель Кош; Франсуа Тиллекэн; Сильви Мишель; Ганем Атасси; Ален Пьер; Пьер Ренар; Брюно Пфеффер
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2003-04-24
Also published as: HK1032783A1; NO20002940D0; EP1061081A1; HU0002288D0; CA2312409C; HUP0002288A3; DE60000125D1; HUP0002288A2; ATE216392T1; KR100433706B1; DK1061081T3; CN1279239A; JP3364473B2; AU4089800A; ES2174803T3; CA2312409A1; SI1061081T1; ZA200003035B; DE60000125T2; CN1147491C

Abstract

Соединения формулы (I)где Х и Y представляют атом водорода, атом галогена или гидрокси, меркапто, циано, нитро, алкильную, алкокси, тригалогеналкильную, необязательно замещенную амино, метилендиокси- или этилендиоксигруппу, Rпредставляет атом водорода или алкильную группу, Rпредставляет атом водорода или гидрокси, алкильную, алкокси, алкилкарбонилокси или необязательно замещенную аминогруппу, Rи Rпредставляют атом водорода или алкильную группу, Rи Rпредставляют группу формулы -O-CO-U-V, где U и V такие, как определено в описании, или группу Z, как определено в описании, причем следует понимать, что, по меньшей мере, один из Rи Rпредставляют группу формулы -O-CO-U-V, их изомеры, N-оксиды и аддитивные соли их с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям 7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь] пирано [3,2-й] акридинкарбоксилата, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Соединения изобретения являются производными акроницина, который представляет собой алкалоид, имеющий противоопухолевые свойства, которые были продемонстрированы в экспериментальных моделях (1. Рйагт. 8еС 1966, 55(8), 758-768). Несмотря на широкий спектр активности, акроницин, однако, слабо растворим, что ограничивает его биологическую доступность и его использование в фармацевтических композициях для введения инъекцией.

Были сделаны различные модификации этой молекулы, такие как модификации, описанные в 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 4762-4766, которые сделали возможным преодоление некоторых трудностей, связанных с проблемой растворимости этих соединений. Тем не менее, потребности противораковой терапии требуют постоянной разработки новых противораковых агентов с целью получения лекарственных средств, которые одновременно более активны и лучше переносятся. В частности, в противораковой терапии твердых опухолей основная проблема возникает вследствие присущей им и/или приобретенной ими устойчивости к существующим средствам.

Помимо факта, что соединения изобретения новые, они обладают неожиданной активностью ίη νινο и ίη νίΐτο, которая превосходит активность, наблюдаемую до настоящего времени. Кроме того, соединения имеют ценные свойства в отношении растворимости, что делает их подходящими для введения этих соединений в жидкой форме. Соединения, открытые заявителем, таким образом, имеют противоопухолевые свойства, что делает их особенно полезными при лечении ракового заболевания, особенно твердых опухолей.

Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

Х и Υ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет группу, выбранную из атомов водорода, атома галогена, гидроксигруппы, линейной или разветвленной (С1-С₆)алкильной группы, линейной или разветвленной (С₁С₆)алкоксигруппы, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными (С(-С₆)алкильными группами, которые сами могут быть замещены линейной или разветвленной (С(-С₆)алкоксигруппой или группой формулы -ΝΡ-Ρ₈. где В- и В₈, которые могут быть идентичными или различными, каждый независимо от другого, представляют атом водорода, линейную или разветвленную (С₁С6)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным; или Х и Υ вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу, причем следует понимать, что заместители Х и Υ могут присутствовать на одном или другом из двух соседних бензольных колец,

В| представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С(-С₆)алкильную группу,

В₂ представляет

- атом водорода,

- гидроксигруппу,

- линейную или разветвленную (С₁С6)алкильную группу,

- линейную или разветвленную (С₁С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы формулы -ΝΚ₉Κ₁₀, где В₉ и В₁₀, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С(-С₆)гидроксиалкильную группу, и насыщенного или ненасыщенного моноциклического или бициклического гетероцикла, имеющего от 5 до 7 членов в кольце, содержащего один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота;

линейную или разветвленную (С₁С6)алкилкарбонилоксигруппу или

- аминогруппу, необязательно замещенную:

одной или двумя одинаковыми или различными, неразветвленными или разветвленными (С1-С₆)алкильными группами, арильными группами или арил-(С1-С6)алкильными группами, в которых алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С₁С6)алкилкарбонильной группой, необязательно замещенной группой -ΝΚ₇Κ₈, где и В₈ такие, как определено здесь ранее, группой формулы -Κιι-ΝΚ₉Κι₀, где Иц представляет неразветвленную или разветвленную (С(-С₆)алкиленовую группу, и В₉ и К₁₀, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С1-С6)гидроксиалкильную группу, линейной или разветвленной (С₁С6)алкиленовой группой, замещенной насыщенным или ненасыщенным, моноциклическим или бициклическим гетероциклом, имеющим от до 7 членов в кольце, содержащим один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, или группой формулы -Кц-СО-К12, где Иц такой, как определено здесь ранее, и И₁₂ представляет гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкоксигруппу, И₃ и Β.·|. которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-Сб)алкильную группу,

И₅ и/или И₆ представляет группу формулы -О-СО-υ-ν-, где:

- υ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из арила, гидрокси и линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси,

- ν представляет группу, выбранную из карбокси,

-СО-И₁₃, где И₁₃ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу (необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами), арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, и, когда только одна из двух групп И₅ и И₆представляет группу формулы -О-СО-υ-ν, то другая из упомянутых групп И₅ и И₆ представляет группу Ζ, выбранную из гидрокси, линейной или разветвленной (С₁С6)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, арил(С₁-С₆)алкилкарбонилокси, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным и амино, необязательно замещенной одной или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, их изомерам, Ν-оксидам и аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Понимается, что арил означает фенильную или нафтильную группу, необязательно содержащую один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, карбокси, нитро, амино, (С1С₆)алкиламино или ди-(С₁-С₆)алкиламино, в которой каждый алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси, линейного или разветвленного (С₁-С₆)ацила и линейной или разветвленной (С1-С6)алкилкарбонилокси.

Среди фармацевтически приемлемых кислот здесь могут быть упомянуты, посредством не лимитирующего примера, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота, лизин и так далее.

Среди фармацевтически приемлемых оснований здесь могут быть упомянуты, посредством не лимитирующего примера, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, третбутиламин и так далее.

Предпочтительные заместители И₃ и И₄ по данному изобретению представляют линейные или разветвленные (С₁-С₆)алкильные группы, где И₃ и И₄ могут быть одинаковыми или различными. И₃ и И₄, предпочтительно одинаковы и каждый из них представляет метильную группу.

Предпочтительные заместители И₂ по данному изобретению представляют линейные или разветвленные (С₁-С₆)алкоксигруппы или аминогруппы, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, как определено для формулы (I).

В соответствии с преимущественным вариантом, предпочтительные соединения изобретения являются соединениями, где И₅ представляет группу формулы -О-СО-υ-ν, где υ и V такие, как определено для формулы (I), и И₆представляет группу Ζ, как определено для формулы (I).

В соответствии с другим преимущественным вариантом, предпочтительные соединения изобретения являются соединениями, где К.₆ и И₅, каждый, представляют одинаковую группу формулы -О-СО-υ-ν, где υ и V такие, как определено для формулы (I).

Предпочтительный заместитель И₅ по данному изобретению представляет группу формулы -О-СО-υ-ν, где υ представляет линейную (С₁-С₄)алкиленовую цепь и ν представляет группу, выбранную из карбокси, -ΝΚ₇Κ.₈, -ΝΚ₇СО₂И₁₃ и -МК₇-СОК.₁₃, где И₇, И₈ и И₁₃, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу.

Предпочтительный заместитель К.₆ по данному изобретению представляет линейную или разветвленную (С₁ -С₆)алкилкарбонилоксигруппу.

Предпочтительными соединениями изобретения являются:

(±)-цис-4-{[1-(ацетилокси)-6-метокси3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Нбензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил]окси}-4оксобутановая кислота, (±)-цис-4-({ 1-[(3-карбоксипропаноил) окси]-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2ил]окси}-4-оксобутановая кислота, (±)-цис-5-{[1-(ацетилокси)-6-метокси3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро -1Нбензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-2-ил] окси}-5оксопентановая кислота, цис-[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь] пирано [3,2-й]акридин-2-ил]-(диметиламино)ацетат и цис-[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь] пирано [3,2-Ь]акридин-2-ил]-4-(диметиламино) бутаноат.

Изомеры, Ν-оксиды и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений представляют собой составную часть изобрете ния.

Соединения формулы (I) получают способом, который заключается в том, что либо соединение 3-амино-2-нафталинкарбоновой кислоты (II)

где Х и Υ такие, как определено для формулы (I), подвергают взаимодействию с соединением флороглюцина формулы (III)

получая соединения формулы (IV)

где X, Υ и К такие, как определено здесь ранее, которые затем обрабатывают в основных усло виях в апротонном растворителе, таком как например, диметилформамид, алкином формулы (V)

На1

где На1 представляет атом галогена и К₃ и К₄такие, как определено для формулы (I), получая соединения формулы (VI) о к

Кд где X, Υ, К, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее;

либо соединение 3-галоген-2-нафталинкарбоновой кислоты формулы (VII)

γ где Х и Υ такие, как определено для формулы (I), и На1 представляет атом галогена, такой как хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением аминохромена формулы (VIII)

в.

где К₃ и К₄ такие, как определено для формулы (I), и К такой, как определено здесь ранее, также получая соединение формулы (VI)

где X, Υ, К, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, атом азота соединений формулы (VI), необязательно, замещают действием алкилгалогенида или диалкилсульфата в присутствии депротонирующего агента, такого как гидрид натрия, в апротонном полярном растворителе для получения соединений формулы (IX)

Кд где X, Υ, К, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, и К'₄ представляет линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, соединения формулы (IX) подвергают действию алкилирующего агента, такого как диалкилсульфат, или ацилирующего агента, получая соединения формулы (X)

где X, Υ, К'₁, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, и К'₂ представляет алкоксигруппу (необязательно замещенную группой формулы ΝΗ^ιο, где К₉ и К₁₀ такие, как определено для формулы (I)), или представляют линейную или разветвленную (С₁ -С₆)алкилкарбонилоксигруппу, соединение (X), когда К'₂ представляет алкоксигруппу, например, обрабатывают соединением формулы (XI)

Н1МКаКЬ (XI) где Ка представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, и КЬ представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, группу формулы -Кц-МК₉К1₀, где К_п, К₁₀ и К₉ такие, как определено для формулы (I), линейную или разветвленную (С1Сб)алкилкарбонильную группу, у которой алкильный фрагмент, необязательно, замещен группой ΝΚ₇Κ₈, как определено для формулы (I), гетероциклоалкиленовую группу (термины алкилен и гетероцикл такие, как определено для формулы (I)) или группу формулы -К₁₁-СОК₁₂, где К₁₁ и К₁₂ такие, как определено для формулы (I), получая соединения формулы (XII)

N где X, Υ, Κ'ι, К₃, К₄, Ка и КЬ такие, как опреде лено здесь ранее, причем совокупность соединений формул (VI), (IX), (X) и (XII) составляет соединения формулы (XIII)

к.„ где X, Υ, К₁, К₂, К₃ и К₄ такие, как определено в общем определении формулы (I), соединения формулы (XIII) подвергают а) присутствии Ν-оксида 4либо действию тетраоксида осмия в полярной среде и в метилморфолина, получая соединения формул (ЯПа) и ^ИЬ)

где X, Υ, К₁, К₂, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, соединения формул (Ш/а) и ^ИЬ) можно также получить по отдельности хиральным синтезом и, особенно, асимметрич ным цис-дигидроксилированием, исходя из соединения (XIII), с использованием хиральных лигандов типа пиридина или фталазина, дизамещенных алкалоидами Стсйоиа, таких как дигидрохинин или его правовращающий диастереоизомер, дигидрохинидин, Ь) либо действию перманганата калия в полярной среде, получая соединения формулы (XV)

где X, Υ, К|· К₂, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, причем совокупность соединений формул ^Ш/а), ^ИЬ) и ^Ш/е) составляет соединения формулы (XIV)

где X, Υ, К_ь К₂, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, соединения формулы (XIV) подвер гают либо действию спирта формулы К₂₀-ОН, где К20 представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, получая соединения формулы ^Щ/а)

где X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₄ и К₂₀ такие, как опреде лено здесь ранее, спиртовую функциональную группу соединений формулы ^Щ/а) этерифицируют в ν-υ-с-о-и присутствии соединения формулы о или СУи-СО)₂О, где и и V такие, как определено для формулы (I), и представляет уходящую группу, получая соединения формулы (Еа), частный случай соединений формулы (I)

где X, Υ, К₁, К₂, К₃, К₄, К₂₀, и и V такие, как оп ределено здесь ранее, либо действию алкилиодида формулы К'₂₀I, где К'₂₀ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, в присутствии соли серебра, получая соединения формулы

где X, Υ, К₁, К₂, К₃ и К₄ такие, как определено здесь ранее, соединения формулы (XV) подвергают затем восстановительным условиям в присутствии, например, М1ВН₄. получая соединения формулы ^Ш/е)

частный случай соединений формулы (I), где X,

Υ, К₁, К₂, К₃, К₄ и К'₂₀ такие, как определено здесь ранее, спиртовую функциональную группу соединений формулы (XVI/Ь) этерифицируют в ν-υ-с-о-и присутствии соединения формулы ΰ или (У-и-СО)₂О, как определено здесь ранее, получая соединения формулы (I/)

о частный случай соединений формулы (I), где X, Υ, В.!, В₂, В₃, В₄, В'₂₀, и и V такие, как определено здесь ранее, либо прямому действию соединения форν-υ-с-о-и мулы или (У-и-СО)₂О, как определено здесь ранее, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, чтобы получить соединения формулы (Ι/с), частный случай соединений формулы (I)

о к, ν-υ^ о

где X, Υ, В₁, В₂, В₃, В₄, и и V такие, как опреде лено здесь ранее, соединение формулы (Ι/с) можно подвергнуть опять, в тех же самых рабочих условиях, действию ангидрида формулы (В₃₀СО)₂О, где В₃₀ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, арильную группу или арил-(С₁-С₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, получая соединения формулы (Ι/ά)

о где X, Υ, В₁, В₂, В₃, В₄, В₃₀, и и V такие, как оп ределено здесь ранее, или соединение формулы (Ι/с) можно обν-υ-с-о-и работать опять соединением формулы о или ^-И-СО^О, как определено здесь ранее, чтобы получить соединения формулы (Ι/е), частный случай соединений формулы (Ι)

где X, Υ, В₁, В₂, В₃, В₄, и и V такие, как определено для формулы (Ι), причем следует понимать, что две группы и и две группы V, каждые, могут быть одинаковыми или различными,

с) либо действию перкислоты, такой как м-хлорпербензойная кислота, получая соединение формулы ^ΥΠ):

где X, Υ, В_ь В₂, В₃ и В₄ такие, как определено здесь выше, соединение формулы ^УП), необязательно, обрабатывают аммиаком или первичным или вторичным амином, получая соединения формулы ^ΎΠΙ^) и/или ^ΎΠΙ/Β), в зави симости от природы реагентов

(ХУШ/Ь) где X, Υ, В_ь В₂, В₃ и В₄ такие, как определено здесь выше, и В_с и В_ь представляют атом водорода или линейную или разветвленную (С₁С6)алкильную группу, соединения формул ^ΎΠΙ^) и ^ΎΠΙ/Β) ν-υ-с-о-и обрабатывают соединением формулы И , как определено здесь ранее, получая соединения формул (Ι/ί) и (Ι/д), соответственно, частные случаи соединений формулы (Ι)

о где X, Υ, В₁, В₂, В₃, В₄, В_с, В₄, и и V такие, как определено здесь ранее, соединения от (Ι/а) до (Ι/д) составляют совокупность соединений изобретения, которые очищают, если необходимо, по общепринятой методике очистки, которые можно разделить, если необходимо, на их различные изомеры по общепринятой методике разделения и которые превращают, если необходимо, в их Ν-оксиды и, где возможно, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основа нием.

Соединения формул (ΙΙ), (ΙΙΙ), (V), (ΎΙΙ), (ΎΠΙ) и (X!) являются либо коммерческими соединениями, либо их получают по общепринятым способам органического синтеза. Соедине11 ния формулы (VIII), например, получают в соответствии с условиями, описанными в СЬет. Вег. 1978, 191, 439. Реакция конденсации между соединениями формулы (VII) и соединениями формулы (VIII) описывается, например, в журнале Не1егоеуе1е8, 1992, 34(4), 799-806.

Соединения формулы (I) обладают особенно ценными противоопухолевыми свойствами. Они имеют превосходную ίη νίΐτο цитотоксичность для клеточных линий из опухолей мышей и людей вследствие специфического блокирования клеточного цикла, и они обладают активностью ίη νίΐτο, на мышах, на трансплантируемых опухолях мышей и людей. Характерные свойства этих соединений делают возможным их терапевтическое использование в качестве противоопухолевых агентов.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), его оптические изомеры, Ν-оксиды или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, как таковые или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.

Среди фармацевтических композиций по данному изобретению особое внимание обращается на фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного, назального, ректального, перлингвального, глазного или респираторного введения, и, особенно, таблетки или драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, кремы, мази, дермальные кремы, инъецируемые или годные для питья препараты, аэрозоли, глазные или носовые капли и так далее.

Пригодная доза изменяется в соответствии с возрастом и массой пациента, путями введения, природой и тяжестью нарушения и с тем, применяют ли какие-либо сопутствующие лечения, и составляет от 0,5 мг до 500 мг при одном или более введениях в день.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его.

Используемые исходные материалы являются известными продуктами или их получают по известным методикам.

Структуры соединений, описанных в примерах и получениях, определяли по обычным спектрофотометрическим методикам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс и так далее).

Получение А: (±)-цис-1,2-дигидрокси-6метокси-3,3,14-триметил-2,3,7,14-тетрагидро1Н-бензо [Ь] пирано [3,2-Ь] акридин-7-он

Стадия А: 1,3-Дигидрокси-5,12-дигидробензо[Ь]акридин-12-он

3,5 г 1,3,5-тригидроксибензола и 62,5 мг пара-толуолсульфоновой кислоты добавляют к раствору 5 г 3-амино-2-нафталинкарбоновой кислоты в 50 мл гептан-1-ола. Смесь перемешивают в течение 48 ч при кипячении с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Старка и затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: циклогексан/ацетон: 90/10). Выделенный продукт кристаллизуют из смеси циклогексан/ацетон и получают 5,2 г ожидаемого продукта.

Стадия В: 6-Гидрокси-3,3-диметил-7,14дигидро-3Н-бензо[Ь]пирано[3,2-Ь]акридин-7-он г безводного карбоната калия добавляют в инертной атмосфере к раствору 2 г продукта стадии А в 50 мл безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 15 мин при 65°С, добавляют 2,4 г безводного иодида калия и 4,4 г 3-хлор-3-метил-1-бутина и реакционную смесь выдерживают при 65°С в течение 24 ч и затем при 130°С в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения раствор гидролизуют и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и затем 1М раствором гидроксида калия, сушат над сульфатом натрия и затем упаривают. Хроматография на силикагеле (циклогексан/ацетон:90/10) дает 1,10 г ожидаемого продукта.

Точка плавления: 225°С.

Стадия С: 6-Метокси-3,3,14-триметил7,14-дигидро-3Н-бензо-[Ь]пирано[3,2-Ь]акридин-7-он

0,16 г гидрида натрия и затем, через 15 мин, 0,65 мл диметилсульфата (6 эквивалентов) медленно добавляют при 0°С в инертной атмосфере к раствору 0,5 г продукта стадии В в 20 мл безводного диметилформамида. Через 1 ч реакционную смесь гидролизуют льдом и затем экстрагируют этилацетатом. После промывания органической фазы водным раствором гидроксида натрия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Хроматография на силикагеле (циклогексан/ацетон : 98/2) делает возможным выделение 0,42 г ожидаемого продукта.

Точка плавления: 188°С.

Стадия Ό: (±)-цис-1,2-дигидрокси-6метокси-3,3,14-триметил-2,3,7,14-тетрагидро 1 Н-бензо [Ь] пирано [3,2-Ь] акридин-7-он

3,8 мл 2,5% раствора тетраоксида осмия в 2-метил-2-пропаноле добавляют к раствору 2 г продукта стадии С и 0,9 г моногидрата Ν-оксида 4-метилморфолина в 40 мл смеси третбутанол/тетрагидрофуран/вода (10/3/1). Через 2 дня при комнатной температуре добавляют 105 мл насыщенного раствора №1Н5>0₃₁. и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол : 95/5) делает возможным выделение 1,3 г ожидаемого продукта.

Точка плавления: 194°С.

Получение В: (±)-цис-1,2-дигидро-6-(диметиламиноэтиламино)-3,3,14-триметил-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо [Ь]пирано-[3,2-й)акридин7-он

Стадия А: б-(Диметиламиноэтиламино)-

3.3.14- триметил-7,14-дигидро -3 Н-бензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-7-он мл Ν,Ν-диметилэтилендиамина добавляют к 0,15 г продукта, полученного в стадии С получения А. После 5 дней реакции при 70°С в инертной атмосфере реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Получаемый остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат : 80/20), что делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Точка плавления: масло.

Масс-спектр: (О1С/МН₃) : т/ζ : 428 (М+Н)⁺.

Стадия В: (±)-цис-1,2-дигидрокси-6-(диметиламиноэтиламино)-3,3,14-триметил-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо [Ь]пирано-[3,2-й]акридин7-он

Методика такая, как для стадии Ό получения А с использованием продукта, полученного в предыдущей стадии в качестве субстрата.

Получение С: (±)-цис-1,2-дигидро-6-(диэтиламинопропиламино)-3,3,14-триметил-2,3,7, 14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано-[3,2-й]акридин-2-ил]-7-он

Методика такая, как для получения В, стадии А и В, с использованием Ν,Ν-диэтилпропилдиамина в качестве реагента в стадии А.

Получение Ό: цис-6-[(2-морфолин-4-ил) этиламино]-1,2-дигидрокси-3,3,14-триметил-

2.3.7.14- тетрагидро -1 Н-бензо [Ь] пирано [3,2-й]акридин-7-он

Методика такая, как для получения В, стадии А и В, с использованием 4-(2-аминоэтил)морфолина в качестве реагента в стадии А.

Получение Е: цис-10,11-дихлор-1,2-дигидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-7-он

Методика такая, как для получения А, стадии от А до Ό, с использованием 3-амино-6,7дихлор-2-нафталинкарбоновой кислоты в качестве субстрата в стадии А.

Получение Е: цис-1,2-дигидрокси-6,9,12триметокси-3,3,14-триметил-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-7-он

Методика такая, как для получения А, стадии от А до Ό, с использованием 3-амино-5,8диметокси-2-нафталинкарбоновой кислоты в качестве субстрата в стадии А.

Получение С: цис-1,2-дигидрокси-6-метокси-3,3-диметил-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-7-он

Стадия А: 3-[(7-метокси-2,2-диметил-2Нхромен-5-ил)амино]-2-нафтойная кислота

Смесь 1,2 ммоль 5-амино-6-метокси-2,2диметилхромена, 1,2 ммоль 2-бром-3-бензойной кислоты, 0,327 г ацетата калия и 12 мг ацетата меди суспендируют в 8 мл 2-пропанола и 0,25 мл триэтиламина и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в смеси СН₂С1₂/1 н НС1, экстрагируют дихлорметаном, сушат и упаривают. Хроматография остатка на силикагеле (циклогексан/этилацетат : 1/1) делает возможным выделение ожидаемого продукта. Масс-спектр : (Ό^/ΝΉ₃): 376 (М+Н)⁺.

Стадия В: 6-метокси-3,3-диметил-3,14дигидро-7Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-7-он

1,02 ммоль соединения, полученного в стадии А, в 14 мл дихлорметана обрабатывают 1 мл трифторуксусной кислоты. После выдерживания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в смеси дихлорметана и насыщенного раствора NаНСО₃, экстрагируют дихлорметаном, промывают 10% раствором гидроксида натрия и затем снова экстрагируют дихлорметаном. После общепринятой обработки хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан/метанол : 98/2) делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Масс-спектр Ε.Ι. : т/ζ : 357 (М⁺); 342 (М-15)⁺.

Стадия С: цис-1,2-дигидро-6-метокси-3,3диметил-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-7-он

Смесь 0,279 ммоль соединения, полученного в стадии В, 2,5% раствора тетраоксида осмия в 3,8 мл 2-метил-2-пропанола и 60 мг Νоксида 4-метилморфолина растворяют в 5 мл смеси 10/3/1 трет-ВиОН/тетрагидрофуран/Н₂О. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре добавляют 5 мл насыщенного раствора №1Н8О₃. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу впоследствии сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан/метанол : 97/3) делает возможным выделение ожидаемого продукта. Масс-спектр : (Ό^/ΝΉ₃): 392 (М+Н)⁺.

Пример 1 : (±)-цис-4-[[1-(Ацетилокси)-6метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2ил]окси]-4-оксобутановая кислота эквивалентов янтарного ангидрида и 1 мг диметиламинопиридина добавляют к раствору 0,74 ммоль соединения получения А в 7 мл безводного пиридина. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре и в темноте добавляют 25 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь охлаждают до -15°С и перемешивание поддерживают в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на сили15 кагеле (дихлорметан/метанол) делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Масс-спектр : ЕАВ (бомбардировка ускоренными атомами): т/ζ = 548 [М+Н]⁺.

Точка плавления : 154°С.

Пример 2 : (±)-цис-4-{[1-(ацетилокси)-6-[2(диметиламино)-этил] амино -3,3,14-триметил-7оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано |3.2-Н| акридин-2-ил] окси}-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как в примере 1, с использованием соединения получения В в качестве субстрата.

Пример 3: (±)-цис-4-{[1-(ацетилолкси)-6метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2ил]окси}-5-оксопентановая кислота

Методика такая, как в примере 1, с использованием глутарового ангидрида в качестве реагента вместо янтарного ангидрида.

Масс-спектр : (ΌΙΟ/ΝΗ₃): т/ζ = 562 (М+Н)⁺.

Точка плавления: 155°С.

Пример 4: (±)-цис-1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро1Н-бензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил-2,3дигидроксипропаноат

Стадия А: (±)-цис-1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил-акрилат

0,6 ммоль акрилоилхлорида добавляют к раствору 0,5 ммоль соединения получения А в 3 мл безводного пиридина. После перемешивания в течение 2,5 дней при комнатной температуре и в темноте добавляют 2 мл уксусного ангидрида и перемешивание поддерживают в течение 48 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан) делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Масс-спектр : (О1С/МН₃): т/ζ = 502 (М+Н)⁺.

Стадия В: (±)-цис-1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро 1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил-2,3-дигидроксипропаноат мл 2,5% раствора тетраоксида осмия в трет-бутаноле и 4,4 ммоль моногидрата Νоксида 4-метилморфолина добавляют к суспензии 0,4 ммоль соединения, полученного в стадии А, в 5 мл смеси трет-бутанол/тетрагидрофуран/вода (10/3/1), объемные отношения). После 2 дней перемешивания при комнатной температуре добавляют 50 мл водного насыщенного раствора NаΠСО₃. После перемешивания в течение 1 ч экстракции дихлорметаном и концентрирования при пониженном давлении хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол : 96/4) делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Масс-спектр: (ΌΙΟ/ΝΗ₃): т/ζ = 536 (М+Н)⁺.

Пример 5: (±)-цис-1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро

1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил-2-[(третбутоксикарбонил)амино]ацетат

0,6 ммоль дициклогексилкарбодиимида медленно добавляют к охлажденному до 0°С раствору 0,5 ммоль соединения получения А и 0,5 ммоль 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрования и упаривания при пониженном давлении остаток растворяют в 2 мл безводного пиридина, добавляют 2 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре и в темноте в течение 48 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении хроматография остатка на силикагеле (дихлорметан) делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Масс-спектр : (ОГС/кН) : т/ζ = 605 [М+Н]⁺.

Пример 6: (±)-цис-1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро1Н-бензо[Ь] пирано [3,2-й] акридин-2-ил-2-амино ацетат

0,14 мкл иодтриметилсилана добавляют при комнатной температуре к раствору 0,1 ммоль соединения примера 5 в 1 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол : 85/15) делает возможным выделение ожидаемого продукта.

Масс-спектр : (ОГС/кН) : т/ζ = 505 [М+Н]⁺.

Пример 7: (±)-цис-4-({1-[(3-карбоксипропаноил)окси]-6-метокси-3,3,14-триметил-7оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й] акридин-2-ил }-окси)-4-оксобутановая кислота

Продукт выделяют в ходе хроматографии соединения примера 1.

Масс-спектр : (ЕАВ) : т/ζ : 606 [М+Н]⁺.

Точка плавления: 128°С.

Пример 8: цис-4-{[1-(ацетилокси)-10,11дихлор-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7, 14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]окси}-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием соединения получения Е в качестве субстрата.

Пример 9: цис-4-{[1-(ацетилокси)-6,9,12триметокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2ил]окси}-4-оксобутановая кислота

Пример 10: цис-4-[(1-(ацетилокси)-6-[3(диэтиламино)пропил]-амино }-3,3,14-триметил7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь]-пирано[3,2-й]акридин-2-ил)окси]-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием соединения получения С в качестве субстрата.

Пример 11: цис-4-[(1-(ацетилокси)-3,3,14триметил-6-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}-7оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]-пирано[3,2-й]акридин-2-ил)-окси]-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием соединения получения Ό в качестве субстрата.

Пример 12: цис-4-{[6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-1-(пропионилокси)-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил] окси}-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием пропионового ангидрида в качестве реагента вместо уксусного ангидрида.

Пример 13: цис-4-{[1-(изобутирилокси)-6метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил] окси}-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием изомасляного ангидрида в качестве реагента вместо уксусного ангидрида.

Пример 14: цис-4-{[1-(бензоилокси)-6метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]окси}-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием бензойного ангидрида в качестве реагента вместо уксусного ангидрида.

Пример 15: цис-4-{[6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-1-(пентаноилокси)-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил] окси}-4-оксобутановая кислота

Методика такая, как для примера 1, с использованием валерианового ангидрида в качестве реагента вместо уксусного ангидрида.

Пример 16: цис-[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо -2,3,7,14-тетрагидро 1Н-бензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил]-(диметиламино)ацетат

300 мг соединения получения А растворяют в 4 мл безводного диметилформамида при 0°С. К смеси добавляют 90 мг 4-диметиламинопиридина и 152 мг Ν,Ν-диметилглицина. После паузы 5 мин при 0°С добавляют 142 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем добавляют 2 мл охлажденной льдом воды. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические растворы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем перегоняют при пониженном давлении. Получаемый остаток хроматографируют на силикагеле (СН₂С1₂/МеОН : 85/15), получая ожидаемый продукт.

Масс-спектр : (Б1С^₃): 533 [М+Н]⁺.

Пример 17: цис-[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро

1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]-4-(диметиламино)бутаноат

Методика, как в примере 16 с использованием 4-диметиламиномасляной кислоты в качестве реагента вместо Ν,Ν-диметилглицина.

Пример 18: цис-[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро 1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]-(ацетиламино)ацетат

Методика, как в примере 16, с использованием 4-ацетилглицина в качестве реагента вместо Ν,Ν-диметилглицина.

Масс-спектр : (В1С/ЦН₃) : 547 [М+Н]⁺.

Пример 19: цис-4-{[1-(ацетилокси)-6метокси-3,3-диметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-2-ил] окси}-4-оксобутановая кислота

Методика как для примера 1, с использованием соединения получения С в качестве субстрата.

Пример 20: Соль лизина с (±)-цис-4-{(1(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь]пирано-[3,2-й] акридин-2-ил]окси}-4-оксобутановой кислотой

0,1 г соединения примера 1 растворяют в 20 мл этанола в присутствии одного эквивалента гидрата лизина. Раствор перемешивают в течение 30 мин и затем упаривают и концентрируют при пониженном давлении, что делает возможным выделение ожидаемого продукта в форме соли.

Пример 21: Соль лизина с (±)-цис-4-({1[(3-карбоксипропаноил)окси]-6-метокси-3,3,14триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро -1Н-бензо [Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил}-окси)-4-оксобутановой кислотой

Методика, как для примера 20, с использованием соединения примера 7 в качестве субстрата и 2 эквивалентов лизина.

Пример 22: цис-5-({1-[(4-карбоксибутаноил)окси]-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь]пирано-[3,2-й] акридин-2-ил}-окси)-5-оксопентановая кислота

Продукт выделяют в ходе хроматографии соединения примера 3.

Масс-спектр : (В1С/ЦН₃) : 634 [М+Н]⁺.

Точка плавления: 118°С.

Пример 23: цис-5-{[1-[(ацетилокси)-6метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]окси}-2,4-диметил-5-оксопентановая кислота

Методика, как для примера 1, с использованием 2,4-диметилглутаровой кислоты в качестве реагента вместо янтарного ангидрида.

Пример 24: цис-5-{[1-[ацетилокси]-6метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил]окси}-3-гидрокси-3-метил-5-оксопентановая кислота

Методика, как для примера 1, с использованием 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты в качестве реагента вместо янтарного ангидрида.

Пример 25: цис-1-(ацетилокси)-6-метокси3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро -1Нбензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-2-ил-5-(бензиламино)-оксопентаноат

Методика, как для примера 1, с использованием бензилглутарамовой кислоты в качестве реагента вместо янтарного ангидрида.

Пример 26: цис-1-(ацетилокси)-6-метокси3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро -1Нбензо [Ь] пирано [3,2-й] акридин-2-ил-5-(4-метоксифенил)-5-оксопентаноат

Методика, как для примера 1, с использованием 5-(4-метоксифенил)-5-оксовалериановой кислоты в качестве реагента вместо янтарного ангидрида.

Фармакологическое изучение соединений изобретения

Пример 27: Активность ίη νίΐτο

Клетки мышиного лейкоза Б1210 и карциномы НТ-29 ободочной кишки человека использовали ίη νίΐτο. Клетки культивируют в полной культурной среде КРМ1 1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 2 мМ глутамин, 50 Е/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Нерек, рН : 7,4. Клетки распределяют в микропланшетах и подвергают действию цитотоксичных соединений в течение 4 повторяемых периодов, таким образом, в течение 48 ч (Б1210) или 96 ч (НТ-29). Число жизнеспособных клеток затем количественно оценивают колориметрическим анализом, 1йс М|сгоси11игс Тс1га/о1шт Аккау (1. Саттюйае1 е! а1., Сапсег Кек., 47, 936942, (1987). Результаты выражают как величину 1С₅₀, которая представляет цитотоксичную концентрацию, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%.

В качестве примера, соединения примеров 1 и 7 обнаруживают 1С₅₀ 2 мкМ и 2,3 мкМ соответственно, таким образом, демонстрируя, что их активность выше, чем активность ссылочного соединения акроницина.

Пример 28: Активность ίη νίνο

1-Противоопухолевая активность при лейкозе Р 388

Клеточная линия Р 388 (мышиной лейкемии) была предоставлена Νηΐίοηηΐ Сапсег Ιηκΐί1и1е (Етебепск, И8А). Опухолевые клетки (10⁶клеток) инокулировали в день 0 в брюшную область самкам мышей Β6Ό2Ε1 (1ГГа Сгебо, Ргаосе). В экспериментальной группе использовали шесть мышей, весящих от 18 до 20 г. Соединения вводили внутрибрюшинным путем в день 1.

Противоопухолевую активность выражают как % Т/С:

Среднее время выживания обработанных животных Т/С8 (выживание)---------------------------------------------- х Ю0

Среднее время выживания контрольных животных

Соединения изобретения очень активны в этой модели, тогда как акроницин только мини мально активен, и индуцируют Т/С > 150% при дозах меньше, чем 100 мг/кг.

- Противоопухолевая активность на адренокарциноме С38 ободочной кишки

Опухолевые фрагменты аденокарциномы С38 ободочной кишки, весящие около 30 мг, имплантировали в день 0 под кожу мышей Β6Ό2Ε1 (1ГГа Сгебо, Ргансе).

После роста опухоли мышей делили на контрольные группы (18 животных) и обработанные группы (от 6 до 7 животных), причем группы были равномерны относительно размера опухоли. Соединения вводили внутривенно один раз в неделю в течение 3 недель (в дни 10, 17 и 24) при их максимальной переносимой дозе (ММТБ), МТБ/2 и МТБ/4.

Опухоли измеряли два раза в неделю и объем опухолей вычисляли по формуле: объем (мм³) = длина (мм) х ширину (мм²)/2. Противоопухолевую активность выражают как % Т/С: среднее УЪ/УО обработанных животных % Т/С - ------------------------------------ х 100 среднее УЬ/УО контрольных животных причем УО и V представляют первоначальный объем опухоли и ее объем во время измерения ΐ, соответственно.

Оптимальная доза представляет собой дозу, которая дает самое низкое значение Т/С без токсичности (преждевременная гибель или потеря массы более, чем 20%).

Доказано, что соединения изобретения более активны в этой модели, чем ссылочное соединение, которое является акроницином, таким образом, демонстрируя их большой терапевтический потенциал.

Пример 29: Фармацевтическая композиция: инъецируемый раствор

Соединение примера 1 10 мг

Дистиллированная вода для инъецируемых препаратов 25 мл

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) где Хи Υ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет группу, выбранную из атомов водорода, атома галогена, гидроксигруппы, линейной или разветвленной (С1-С₆)алкильной группы, линейной или разветвленной (С₁С₆)алкоксигруппы, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными (С1-С₆)алкильными группами, которые сами могут быть замещены линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппой или группой формулы -ΝΚ₇Κ₈, где К₇ и К₈, которые могут быть идентичными или различными, каждый независимо от другого, представляют атом водорода, линейную или разветвленную (С₁С₆)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным; или Х и Υ вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу, причем следует понимать, что заместители Х и Υ могут присутствовать на одном или другом из двух соседних бензольных колец,

Е₁ представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

Е₂ представляет атом водорода, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С₁С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкоксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы формулы -ΝΚ₉Ε₁₀, где Е₉ и Е₁₀, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С₁С₆)алкильную группу или линейную или разветвленную (С₁-С₆)гидроксиалкильную группу, и насыщенного или ненасыщенного моноциклического или бициклического гетероцикла, имеющего от 5 до 7 членов в кольце, содержащего один или два гетероатома, выбранных из кислорода и азота; линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкилкарбонилоксигруппу или аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя одинаковыми или различными, неразветвленными или разветвленными (С₁С₆)алкильными группами, арильными группами или арил-(С1-С6)алкильными группами, в которых алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкилкарбонильной группой, необязательно замещенной группой -ΝΚ.-Κ._Χ. где Е₇ и Е₈ такие, как определено здесь ранее, группой формулы -Ε₁₁-ΝΚ₉Ε₁₀, где Е_п представляет неразветвленную или разветвленную (С₁С₆)алкиленовую группу, и Е₉ и Е₁₀, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого, представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С₁С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С₁-С₆)гидроксиалкильную группу, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкиленовой группой, замещенной насыщенным или ненасыщенным, моноциклическим или бициклическим гетероциклом, имеющим от 5 до 7 членов в кольце, содержащим один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота, или группой формулы -Е₁₁-СО-Е₁₂, где Е₁₁ такой, как определено здесь ранее, и Е₁₂ представляет гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу,

Е₃ и Ед, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от друго го, представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

Е₅ и/или Е₆ представляет группу формулы о-со-υ-ν-, где υ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из арила, гидрокси и линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, ν представляет группу, выбранную из карбокси, -СО₂Е₁₃, где Е₁₃ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу (необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами), арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, гидрокси, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси, -ΝΚ.-Κ._Χ, где Е₇ и Е₈, которые могут быть идентичными или различными, такие, как определено здесь ранее, ХЕ₇-СО₂Е₁₃, где Е₇ и Е₁₃ такие, как определено здесь ранее, -ХЕ₇-СОЕ₁₃, где Е₇ и Е₁₃ такие, как определено здесь ранее, -СОЕ₁₃, где Е₁₃ такой, как определено здесь ранее, и -СО-ХЕ₇Е₈, где Е₇и Е8, которые могут быть одинаковыми или различными, такие, как определено здесь ранее, и, когда только одна из двух групп Е5 и Е6 представляет группу формулы -О-СО-υ-ν-, то другая из упомянутых групп Е₅ и Е₆ представляет группу Ζ, выбранную из гидрокси, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, арил(С1-С6)алкилкарбонилокси, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, и амино, необязательно замещенной одной или двумя одинаковыми или различными линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, при том, что термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу, необязательно содержащую один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, карбокси, нитро, амино, (С1С₆алкиламино) или ди-(С₁-С₆алкиламино), где каждая алкильная часть является линейной или разветвленной, линейного или разветвленного (С1-С6)алкоксила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)ацила и линейной или разветвленной (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппы, их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Е₃ и Ед, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающиеся тем, что К₃ и Кд, которые являются одинаковыми, представляют метильную группу, их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К₂ представляет линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкоксигруппу или необязательно замещенную аминогруппу, как определено для формулы (I), их изомеры, Νоксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К₅ представляет группу формулы -О-СО-И-У-, где и и V такие, как определено для формулы (I), и К₆ представляет группу Ζ, как определено для формулы (I), их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К₅ и К₆, которые являются одинаковыми, каждый представляет группу формулы -О-СО-И-У-, где и и V такие, как определено для формулы (I), их изомеры, Νоксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 5, отличающиеся тем, что К₅ представляет группу формулы -О-СО-И-У-, где и представляет линейную (С1-С₄)алкиленовую цепь и V представляет группу, выбранную из карбокси, -ΝΚ.7Κ3, -ΝΚ—ίΌ:^, и -ИК-СОКв, где К.7, К₈ и К₁₃, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкильную группу, их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К₆ представляет линейную или разветвленную (С1-С₆)алкилкарбонилоксигруппу, их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой (±)-цис-4-{[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3, 14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро -1Нбензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил]окси}-4оксобутановая кислота, (±)-цис-4-({1-[(3-карбоксипропаноил)окси]-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2ил}окси)-4-оксобутановая кислота, (±)-цис-5-{[1-(ацетилокси)-6-метокси3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Нбензо[Ь]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]окси}-5оксопентановая кислота, цис -[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Нбензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил](диметиламино)ацетат и цис -[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Нбензо [Ь]пирано [3,2-й]акридин-2-ил]-4-(диметиламино)бутаноат, их изомеры, Ν-оксиды и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение по любому одному из пп.1-9 как таковое или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
11. Фармацевтические композиции по п.11, включающие, по меньшей мере, один активный ингредиент по любому одному из пп.1-9, для использования при лечении рака.