CN111269222A - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，将斯德酮与PBTs类化合物连接起来制备得到的化合物，包括这种化合物和/或其在药效学上可接受的盐的药物组合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(‑)‑Antofine还好，并且对于动物没有明显的毒性，同时还具有抗病毒的活性，能够用于制备预防和/或治疗癌症和/或抗病毒药物。

Description

一种化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氮杂菲并吲哚里西啶和氮杂菲并喹喏里西啶生物碱是一类从于萝摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族分离出来的五环天然产物。自1935年第一个菲并吲哚里西啶生物碱—娃儿藤碱((R)-tylophorine)(如式A所示)被分离以来，已有众多的菲并吲哚里西啶生物碱被分离或合成出来，他们具有广泛的生物活性，如抗癌(抗肿瘤)、抗白血病、消炎、抗病毒、抗菌、抗阿米巴虫活性等，在众多的生物活性中，其独特的抗癌活性是最吸引人注意的。但同时他们对中枢神经系统的毒性也很大程度上影响了此类化合物的发展。在上世纪六十年代，密花娃儿藤碱(tylocrebrine)(如式A所示)由于具有良好的抗癌活性，曾被应用到临床研究，但是由于其在临床实验中表现出中枢神经系统毒性，从而导致方向迷失，共济失调，导致其最终没有取得临床应用。因此在此后的几十年里，菲并吲哚里西啶类生物碱的抗癌活性研究进入了低谷。
Figure BDA0002417241470000011
式A娃儿藤碱和密花娃儿藤碱的结构式
在上世纪九十年代，美国癌症研究院测试了该类生物碱对60多种癌细胞的抗癌活性，其中有很多化合物对54种人类癌细胞表现出了很好的抗癌活性，GI50小于10-8M，而且该类生物碱的作用机制与以往的抗癌药物都不一样。并且随着最近二十年菲并吲哚里西啶类生物碱研究的深入，人们对该类生物碱有了更深入的认识，发现不同的菲并吲哚里西啶类生物碱其细胞毒性是不同的。并且通过对菲并吲哚里西啶类生物碱的构效关系进行研究，发现菲环对保持生物活性非常重要，并且增大菲并吲哚里西啶生物碱的分子极性以及增加其水溶性可以降低其中枢神经系统毒性。
根据上边所指思路，文献Bioorg.Med.Chem.2006,14,6560–6569和J.Med.Chem.2007,50,3674–3680报道了一系列具有抗癌活性的以菲环为基础娃儿藤碱衍生物(PBTs)，并指出化合物PBT-1(如式B所示)的抗癌活性特别显著：其对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、耐药性鼻咽癌等癌细胞都有明显的抑制作用，它的盐酸盐对于这些癌细胞的IC50都在0.1μM以下，并且此化合物对于动物没有明显的毒性。通过继续的研究，Kuo-Hsiung Lee等申请了此类化合物及其抗癌作用的专利US8188089B2(如式C所示)，并在文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268上报道了此类化合物的抗癌机制。
Figure BDA0002417241470000021
式B化合物PBT-1的结构式
Figure BDA0002417241470000022
R是C1-C4的烷烃基，A选至于以下的结构：
Figure BDA0002417241470000031
式C专利WO2010027424A2所保护PBTs类结构式
而到目前为止PBTs类化合物抗癌效果最好的也就是文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268中报道的化合物21(如式D所示)，其抗癌效果(对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的IC50最好的在0.08μM)还是与氮杂菲并吲哚里西啶生物碱类化合物(-)-Antofine(如式D所示)的抗癌效果有一定差距，(-)-antofine对对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的半数抑制浓度(IC50)最差的在0.036μM，但其和其它菲并吲哚里西啶类生物碱一样也表现出中枢神经毒性(如：方向迷失和共济失调)。
Figure BDA0002417241470000032
式D PBTs化合物21和(-)-Antofine的结构式
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种化合物及其制备方法和应用。
本发明采用的技术方案是：一种化合物，如式M所示，
Figure BDA0002417241470000033
其中，A为氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；
R1-R8为氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；
R9为氢、低级烷烃基、芳基(苯基或取代苯基)、芳烷基、芳硫烷基、杂环基；
卤素是指F、Cl、Br、I；
低级烷烃基是指1-4个碳的直链烷烃和支链烷烃基；如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基；
低级烯烃基是指1-4个碳的直链烯烃和支链烯烃基；
烷氧基是指低级烷基通过氧与母核连接到一起；
芳基是指苯基和低级烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、低级烷氧基苯基、羟基苯基；
芳烷基是指芳基与母核通过亚甲基连接起来；
杂环基是指取代和未取代的五元、六元环基，环中至少有一个杂原子，杂原子是指O、N、S。
优选地，R1-R8包括至少一个烷氧基。
优选地，R2和R3形成-O-CHR10-O-结构；
或R5和R6形成-O-CHR10-O-结构；
其中，R10为氢、卤素或低级烷烃；
优选地，R9为苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。
由化合物形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐；
无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；
有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。
制备化合物的方法，将斯德酮与PBTs类化合物连接得到，具体步骤如下：
将式1化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛发生Mannich反应制备得到式2化合物；
将式2化合物与式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物；
Figure BDA0002417241470000051
Figure BDA0002417241470000052
B为Cl，Br，Oms或OT；
优选地，式1化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4；
优选地，Mannich反应温度为40-120℃，优选60-80℃；
优选地，酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸，优选盐酸或醋酸；
优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺，优选碳酸钾或三乙胺；
优选地，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；
优选地，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
优选地，Mannich反应中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；
优选地，亲核取代反应溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
制备化合物的方法，将斯德酮与PBTs类化合物连接得到，具体步骤如下：
将哌嗪和式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式4化合物；
式4化合物在酸性条件下与式1化合物及甲醛发生Mannich反应制备得到式M化合物；
Figure BDA0002417241470000061
其中B为Cl，Br，Oms或OTs；
Figure BDA0002417241470000062
优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺，优选碳酸钾、三乙胺；
优选地，式3化合物、哌嗪和碱的摩尔比值为1:1.5-4:0-2；
优选地，亲核取代反应温度在-10℃-120℃，优选60-80℃；
优选地，式1化合物、式4化合物和甲醛的摩尔比值为1:0.9-1.1:2-4；
优选地，Mannich反应中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；
优选地，亲核取代反应溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
一种包括化合物和/或化合物形成的酸的加成盐的药物组合物，包括有效剂量的至少一个式M化合物和/或式M化合物的酸的加成盐以及药学上可接受的载体；
优选地，药物组合物选自微粒给药系统，具体为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂中的一种。
化合物和/或化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用；
癌症选自但不限于人或动物的结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、脑癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、淋巴癌或乳腺癌。
化合物和/或化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或抗病毒的药物中的应用；
病毒是指HIV(艾滋病)病毒、HCV(丙肝)病毒或HBV(乙肝)病毒。
本发明具有的优点和积极效果是：把斯德酮与PBTs类化合物连接起来所得到的化合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(-)-Antofine还好，并且对于动物没有明显的毒性，同时还具有抗病毒的活性。
具体实施方式
斯德酮是属于中介离子化合物,虽具有高度极性,但整个分子仍是电中性的,故容易透过类脂屏障而进入水性房室.由于斯德酮独特的结构特性，导致此类化合物很多具有很好的抗癌、抗菌等生物活性作用，并且毒性很小。,我们在研究期间发现，把斯德酮与PBTs类化合物连接起来，所得到的化合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(-)-Antofine还好，并且对于动物没有明显的毒性，同时还具有抗病毒的活性。
斯德酮与PBTs类化合物连接制备所得化合物，如式M所示，
Figure BDA0002417241470000081
其中，A为氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；
R1-R8为氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；本方案的某些实施例中，R1-R8包括至少一个烷氧基；本方案的某些实施例中，R2和R3形成-O-CHR10-O-结构，或R5和R6形成-O-CHR10-O-结构，其中，R10为氢、卤素或低级烷烃；
R9为氢、低级烷烃基、芳基(苯基或取代苯基)、芳烷基、芳硫烷基、杂环基；本方案的某些实施例中，R9为苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。
其中，卤素是指F、Cl、Br、I；低级烷烃基是指1-4个碳的直链烷烃和支链烷烃基；如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基；低级烯烃基是指1-4个碳的直链烯烃和支链烯烃基；烷氧基是指低级烷基通过氧与母核连接到一起；芳基是指苯基和低级烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、低级烷氧基苯基、羟基苯基；芳烷基是指芳基与母核通过亚甲基连接起来；杂环基是指取代和未取代的五元、六元环基，环中至少有一个杂原子，杂原子是指O、N、S。
将斯德酮与PBTs类化合物连接制备式M化合物，具体步骤如下：
方式一：
步骤1-1将式1化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式2化合物，式1化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4，Mannich反应温度为40-120℃，优选60-80℃；
酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸，优选盐酸或醋酸；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；
步骤1-2将式2化合物与式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺，优选碳酸钾或三乙胺；溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
反应式如下：
Figure BDA0002417241470000091
其中式1化合物制备方法可参考专利CN103664977A，式3化合物的制备方法参考文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268。
方式二：
步骤2-1将哌嗪和式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式4化合物，式3化合物、哌嗪和碱的摩尔比值为1:1.5-4:0-2，亲核取代反应温度在-10℃-120℃，优选60-80℃；
碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺，优选碳酸钾、三乙胺；溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤2-2式4化合物在酸性条件下与式1化合物及甲醛发生Mannich反应制备得到式M化合物，式1化合物、式4化合物和甲醛的摩尔比值为1:0.9-1.1:2-4，Mannich反应温度为40-120℃，优选60-80℃；
酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸，优选盐酸、醋酸；Mannich反应中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；
反应式如下：
Figure BDA0002417241470000101
本发明某些实施例还提供一种药物组合物，其包括至少一个式M化合物、及其药效学上可接受的盐、及药用载体和/或赋形剂。药物组合物选自微粒给药系统，具体为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂中的一种。
由化合物形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐；无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。式M化合物的加成盐的制备方法可参考文献New J.Chem.,2013,37,1817。
含有式M化合物作为活性成份的常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物，通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1-100mg，优选的单元剂型含有4-50mg；药物组合物可根据本领域公知的方法制备；用于此目的时，如果需要，可将本发明某些实施例中的式M化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式；本发明某些实施例中的式M化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明某些实施例中的式M化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明某些实施例中的式M化合物和/或式M化合物的酸的加成盐可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明某些实施例中的式M化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明某些实施例中的式M化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明某些实施例中的式M化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明某些实施例中的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明某些实施例中的式M化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/Kg体重，优选为0.1～60mg/Kg体重，更优选为1～30mg/Kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
本发明某些实施例中的式M化合物和/或式M化合物的酸的加成盐在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用；特别是在人或动物的结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、脑癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、淋巴癌、乳腺癌中的应用。
本发明某些实施例中的式M化合物和/或式M化合物的酸的加成盐在制备预防和/或抗病毒的药物中的应用；特别是在抗HIV(艾滋病)病毒、HCV(丙肝)病毒、HBV(乙肝)病毒中的应用。
为了更好地理解本发明，但并不限定本发明，下面通过实施例对本方案做出进一步说明。
实施例1：化合物MA1的制备
Figure BDA0002417241470000141
1.1化合物2A的制备：
将乙醇(10mL)、化合物1A(1g)、哌嗪(1.06)、多聚甲醛(0.37g)依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(0.5mL)，加热至70℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分乙醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2A(1.12g)，直接往下投。LCMS(ESI)：261.1[M+H]+。
将甲醇(10mL)、化合物1A(1g)、哌嗪(1.06)、多聚甲醛(0.74g)依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(1mL)，加热至60℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分甲醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2A(1.0g)，直接往下投。
将醋酸(10mL)、化合物1A(1g)、哌嗪(2.12g)、多聚甲醛(0.37g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分醋酸，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2A(1.24g)，直接往下投。
将醋酸(10mL)、化合物1A(1g)、哌嗪(2.12g)、甲醛水溶液(35％-40％,2g)依次加入反应瓶中，加热至100℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分醋酸，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2A(0.62g)，直接往下投。
1.2化合物MA1的制备：
当B是I时：
将乙腈(5mL)、化合物2A(0.5g)、化合物3A(0.61g)、碳酸钾(0.32g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物3A反应完全，降温至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA1(0.65g)。LCMS(ESI)：525.2[M+H]+。
将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、化合物2A(0.5g)、化合物3A(0.75g)、碳酸钾(0.54g)依次加入反应瓶中，加热至60℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA1(0.75g)。
将甲苯(5mL)、化合物2A(0.5g)、化合物3A(0.83g)、三乙胺(0.49g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA1(0.81g)。
当B是OMs时：
将乙腈(5mL)、化合物2A(0.5g)、化合物3A(0.83g)、碳酸钾(0.32g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA1(0.78g)。
将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、化合物2A(0.5g)、化合物3A(0.68g)、二异丙基乙胺(0.37g)依次加入反应瓶中，加热至120℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA1(0.56g)。
实施例2：化合物MB1的制备
Figure BDA0002417241470000161
2.1化合物4B的制备：
当B是Br时：
将乙腈(100mL)、化合物3B(10g)、哌嗪(3.58g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物3B反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物4B(9.5g)，直接往下投。LCMS(ESI)：367.1[M+H]+。。
将N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、化合物3B(10g)、哌嗪(4.77g)、碳酸钾(3.83g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物3B反应完全，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物4B(10.0g)，直接往下投。
将甲苯(100mL)、化合物3B(10g)、哌嗪(9.54g)、三乙胺(5.6g)依次加入反应瓶中，加热至60℃，搅拌至化合物3B反应完全，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物4B(10.1g)，直接往下投。
当B是OTs时：
将乙腈(100mL)、化合物3B(10g)、哌嗪(9.54g)依次加入反应瓶中，室温下反应，搅拌至化合物3B反应完全，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物4B(10.2g)，直接往下投。
将N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、化合物3B(10g)、哌嗪(7.16g)、三乙胺(2.8g)依次加入反应瓶中，加热至120℃，搅拌至化合物3B反应完全，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩减压浓缩得化合物4B(9.2g)，直接往下投。
2.2化合物MB1的制备：
将乙醇(5mL)、化合物1B(0.5g)、化合物4B(1.29g)、多聚甲醛(0.24g)依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(0.3mL)，加热至回流，搅拌至化合物4B反应完全，降温至室温，冰浴下加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，减压浓缩掉大部分乙醇，加入乙酸乙酯和水溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MB1(1.25g)。LCMS(ESI)：507.2[M+H]+。
将甲醇(3mL)、化合物1B(0.3g)、化合物4B(0.94g)、多聚甲醛(0.28g)、醋酸(3mL)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物1B反应完全，降温至室温，冰浴下加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，减压浓缩掉大部分甲醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，加入乙酸乙酯和水溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MB1(0.83g)。
将醋酸(3mL)、化合物1B(0.3g)、化合物4B(0.86g)、多聚甲醛(0.21g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物4B反应完全，减压浓缩掉醋酸，加入水溶解，冰浴下加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MB1(0.88g)。
将醋酸(3mL)、化合物1B(0.3g)、化合物4B(0.86g)、甲醛水溶液(35％-40％,0.57g)依次加入反应瓶中，加热至100℃，搅拌至化合物4B反应完全，减压浓缩掉醋酸，加入水溶解，冰浴下加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MB1(0.87g)。
对制得的产物进行分析，结果如下：
核磁共振和质谱：
MA1:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.78(m,2H),7.47(s,1H),7.40(m,2H),7.27(m,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：525.2[M+H+]
MA2:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.77(m,2H),7.47(s,1H),7.38(m,2H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.11(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H),2.49(s,3H).
LCMS(ESI)：539.2[M+H+]
MA3:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H)，7.80(d,J＝2.4,1H),7.77～7.70(m,3H)7.47(s,1H),7.35(m,1H),7.22(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H),2.51(s,3H).
LCMS(ESI)：539.2[M+H+]
MA4:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.79～7.71(m,3H)7.46(s,1H),7.30(m,1H),7.22(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.10(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H),2.52(s,3H).
LCMS(ESI)：539.2[M+H+]
MA5:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.70(m,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.20(m,2H),7.17(s,1H),6.11(s,2H),4.11(s,3H),4.05(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：555.2[M+H+]
MA6:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H)，7.80(d,J＝2.4,1H),,7.60～7.51(m,3H),7.47(s,1H),7.22(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),7.10(m,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),4.03(s,3H),3.91(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：555.2[M+H+]
MA7:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.70～7.65(m,3H),7.46(s,1H),7.25(m,1H),7.22(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.10(s,2H),4.11(s,3H),4.08(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：555.2[M+H+]
MA8:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.75(m,2H),7.47(s,1H),7.38(m,2H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.16(s,1H),6.11(s,2H),4.11(s,3H),3.91(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：543.2[M+H+]
MA9:1HNMR(CDCl3，400M)：8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.70(m,2H),7.47(s,1H),7.32(m,2H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.16(s,1H),6.11(s,2H),4.11(s,3H),3.91(s,2H),3.29(s,2H),2.53(m,8H).
LCMS(ESI)：559.1、561.1[M+H+]
MA10:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.60(m,2H),7.47(s,1H),7.25(m,2H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.16(s,1H),6.11(s,2H),4.11(s,3H),3.91(s,2H),3.28(s,2H),2.53(m,8H).
LCMS(ESI)：603.1、605.1[M+H+]
MA11:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),5.93(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.57(s,3H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：463.1[M+H+]
MA12:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.83(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.22(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),5.93(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.97(m,1H),2.54(m,8H),1.05(d,J＝6.8,6H).
LCMS(ESI)：491.2[M+H+]
MA13:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.05-7.15(m,5H),5.93(s,2H),4.99(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：539.2[M+H+]
MA14:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),5.93(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.51-2.72(m,12H),1.56(m,4H).
LCMS(ESI)：518.2[M+H+]
MA15:1HNMR(CDCl3，400M)：8.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.18(s,1H),5.93(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.50-2.71(m,12H),1.50-1.62(m,6H).
LCMS(ESI)：532.2[M+H+]
MA16:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19(s,1H),5.93(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.69(t,J＝7.1,4H),3.29(s,2H),2.85(t,J＝7.1,4H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：534.2[M+H+]
MA17:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19(s,1H),7.16(m,4H),7.02(m,1H),5.93(s,2H),4.11(s,3H),4.05(t,J＝6.8,2H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),3.24(t,J＝6.8,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：585.2[M+H+]
MA18:1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19(s,1H),5.93(s,2H),4.13(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.12(t,J＝6.1,4H),2.54(m,8H),1.56(m,4H).
LCMS(ESI)：504.2[M+H+]
MA19:1HNMR(CDCl3，400M)：8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.83(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.22(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19(s,1H),5.93(s,2H),4.5(s,1H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.97(m,1H),2.54(m,8H),1.05(d,J＝6.8,6H).
LCMS(ESI)：477.2[M+H+]
MA20：1HNMR(CDCl3，400M)：8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.78(m,2H),7.47(s,1H),7.40(m,2H),7.27(m,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.09(s,2H),3.90(s,2H),3.29(s,2H),2.54(m,8H).
LCMS(ESI)：511.1[M+H+]
表1
Figure BDA0002417241470000211
Figure BDA0002417241470000221
制得的式M化合物相对应的结构式如表2-7所示。
通过药理试验对式M化合物进行验证。
实验例1：体外抗肿瘤活性的测定(MTT法)
为了测定本发明化合物的体外抗肿瘤活性，对本发明实施例中制备的化合物进行了测定，其实验步骤为：
1.培养正常生长的肿瘤细胞，以1×104cell/mL接种到96孔板中(每孔100μL)，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。
2.分别添加被试化合物，在5％CO2、完全湿度培养箱中培养5天。
3.弃除培养液，每孔加入0.04％MTT 100μL，同样条件下培养4个小时。
4.弃除培养液，加入DMSO(每孔150μL)，混合后于测定波长570nm，参比波长450nm，比色记录光吸收度，计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
对于化合物先做了抗A549(人肺腺癌细胞)活性，实验结果如表2-7所示：
表2
Figure BDA0002417241470000222
Figure BDA0002417241470000231
注：NA表示没有活性表3
Figure BDA0002417241470000232
Figure BDA0002417241470000241
注：NA表示没有活性表4
Figure BDA0002417241470000242
Figure BDA0002417241470000251
注：NA表示没有活性表5
Figure BDA0002417241470000252
注：NA表示没有活性表6
Figure BDA0002417241470000261
注：NA表示没有活性表7
Figure BDA0002417241470000262
Figure BDA0002417241470000271
注：NA表示没有活性
从结果来看，大部分具有M结构式的化合物都有抗肺腺癌细胞的活性。
从化合物中挑出10个抗人肺腺癌细胞活性比较好的进行了A549：人肺腺癌细胞，BGC-823：人胃癌细胞，DU-145：前列腺癌细胞，A2780：人卵巢癌细胞，HIV：艾滋病病毒细胞，Bel-7402：人肝癌细胞的MTT测试，结果如表8所示：
表8
Figure BDA0002417241470000272
Figure BDA0002417241470000281
注：a代表是盐酸盐
从以上筛选的结果可以看出，化合物MA1、MA2、MA3、MA5、MA6、MA7、MA13、MA17、MA13a、MA17a对人肺腺癌细胞、人胃癌细胞、前列腺癌细胞、人卵巢癌细胞、艾滋病病毒细胞、人肝癌细胞均具有活性，特别是化合物MA13、MA17及其盐酸盐MA13a、MA17a的抗癌活性更是显著，比(-)-Antofine的抗癌活性还好。
实验例2：对中枢神经毒性的测定
通过对小鼠活体进行喂药、注射含有本发明化合物的组合物进行测试，发现喂药达到50mg/kg时，小鼠仍未出现精神异样。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于：如式M所示，
Figure FDA0002417241460000011
其中，A为氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；
R1-R8为氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；
R9为氢、低级烷烃基、芳基、芳烷基、芳硫烷基、杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1-R8包括至少一个烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R2和R3形成-O-CHR10-O-结构；
或R5和R6形成-O-CHR10-O-结构；
其中，R10为氢、卤素或低级烷烃；
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R9为苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。
5.由权利要求1-4中任一所述化合物形成的酸的加成盐，其特征在于：为无机酸的盐或有机酸的盐；
无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；
有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。
6.制备权利要求1-4中任一所述的化合物的方法，其特征在于：将斯德酮与PBTs类化合物连接得到；具体步骤如下：
将式1化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛发生Mannich反应制备得到式2化合物；
将式2化合物与式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物；
Figure FDA0002417241460000021
Figure FDA0002417241460000022
B为Cl，Br，Oms或OT；
优选地，式1化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4；
优选地，Mannich反应温度为40-120℃，优选60-80℃；
优选地，酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸，优选盐酸或醋酸；
优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺，优选碳酸钾或三乙胺；
优选地，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；
优选地，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
优选地，Mannich反应中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；
优选地，亲核取代反应溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
7.制备权利要求1-4中任一所述的化合物的方法，其特征在于：将斯德酮与PBTs类化合物连接得到；具体步骤如下：
将哌嗪和式3化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式4化合物；
式4化合物在酸性条件下与式1化合物及甲醛发生Mannich反应制备得到式M化合物；
Figure FDA0002417241460000031
其中B为Cl，Br，Oms或OTs；
Figure FDA0002417241460000032
优选地，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺，优选碳酸钾、三乙胺；
优选地，式3化合物、哌嗪和碱的摩尔比值为1:1.5-4:0-2；
优选地，亲核取代反应温度在-10℃-120℃，优选60-80℃；
优选地，式1化合物、式4化合物和甲醛的摩尔比值为1:0.9-1.1:2-4；
优选地，Mannich反应中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸，优选乙醇或醋酸；
优选地，亲核取代反应溶剂选至甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
8.一种包括权利要求1-4中任一所述化合物和/或权利要求5所述的化合物形成的酸的加成盐的药物组合物，其特征在于：包括有效剂量的至少一个式M化合物和/或式M化合物的酸的加成盐以及药学上可接受的载体；
优选地，药物组合物选自微粒给药系统，具体为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂中的一种。
9.如权利要求1-4中任一所述化合物和/或权利要求5所述的化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用。
10.如权利要求1-4中任一所述化合物和/或权利要求5所述的化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或抗病毒的药物中的应用。
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