KR100433706B1 - 7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1Ｈ-벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘 카르복실레이트의 화합물, 이것의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1Ｈ-벤조[ｂ]피라노[3,2-ｈ]아크리딘 카르복실레이트의 화합물, 이것의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질제, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 트리알로알킬기, 선택적으로 치환된 아미노기, 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기이며,
R1은 수소 원자 또는 알킬기이며,
R2는 수소 원자, 또는 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐옥시 또는 선택적으로 치환된 아미노기이며,
R3및 R4는 수소 원자 또는 알킬기이며,
R5및 R6는 화학식 -O-CO-U-V의 기(여기서, U 및 V는 상기 정의된 바와 같음) 또는 상기 정의된 바와 같은 Z 기이며, 하나 이상의 R5및 R6기는 화학식 -O-CO-U-V이다.
Description
본 발명은 7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘 카르복실레이트, 이것의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 실험 모델에서 입증되었던 항-종양 특성을 갖는 알칼로이드인 아크로나이신의 유도체이다(J. Pharm. Sci., 1966,55(8), 758-768). 그러나, 넓은 활성 스펙트럼에도 불구하고, 아크로나이신은 용해되기 어려우며, 이는 생체이용율 및 주입 투여용 약제 조성물에서의 이것의 사용을 제한한다.
문헌[J. Med. Chem., 1996,39, 4762-4766]에 기재된 바와 같이 이러한 분자에 대한 다양한 변형물이 제조되었으며, 이러한 화합물의 용해도 문제와 관련된 일부 문제점이 해결 가능해졌다. 그럼에도 불구하고, 항-종양 치료는 더욱 활성이며 동시에 더욱 내성인 약제를 수득하기 위한 목적으로 새로운 항-종양 제재의 끊임 없는 개발을 요구하고 있다. 특히, 고형 종양은 존재하는 생성물에 대한 이들의 선천적 및/또는 후천적 내성으로 인해 항-암 화학요법에서 주요한 문제점을 일으킨다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 이외에, 이들은 이전에 관찰된 어떤 것 보다도 우수한 놀라운 생체내 및 실험관내 활성을 가진다. 게다가, 본 화합물은 용해도의 관점에서 유용한 특성을 가지며, 이는 본 발명의 화합물을 액체 형태로 투여하기에 적합하게 만든다. 따라서, 본 출원인에 의해 발견된 본 화합물은 암, 특히 고형 종양의 치료에 특히 유용한 항-종양 특성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 트리할로-(C1-C6)알킬기 또는 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 화학식 -NR7R8의 기에 의해 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, X 및 Y는 함께 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기를 형성하고, 치환기 X 및 Y는 2개의 근접한 벤젠 고리 중 어느 한 고리상에 존재할 수 있으며,
R1은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R2는
- 수소 원자,
- 히드록시기,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,
- 화학식 NR9R10의 기, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로고리에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시기, 또는
- 동일하거나 상이한 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, -NR7R8기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐기, 화학식 -R11-NR9R10의 기, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로고리에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기, 또는 화학식 -R11-CO-R12의 기에 의해 선택적으로 치환된 아미노기이며,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R5및/또는 R6는 화학식 -O-CO-U-V의 기이며,
R5및 R6중 하나만이 화학식 -O-CO-U-V의 기인 경우, 다른 하나는 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬카르보닐옥시, 및 동일하거나 상이한 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택된 Z기이며,
R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이며,
R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이며,
R11은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이며,
R12는 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,
U는 아릴, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬이며,
V는 카르복시, -CO2R13, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, -NR7R8, -NR7-CO2R13, -NR7-COR13, -COR13또는 -CO-NR7R8이며,
R13은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(선택적으로 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환됨), 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 히드록시, 할로겐, 카르복시, 니트로, 아미노, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 선택적으로 함유하는 페닐기 또는 나프틸기이다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산, 리신산 등이 있으며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있으며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 R3및 R4치환기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 여기서 R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는 R3및 R4는 동일하며 각각 메틸기이다.
본 발명에 따른 바람직한 R2치환기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같은 하나 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아미노기이다.
유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은, R5가 화학식 -O-CO-U-V의 기이며, 여기서, U 및 V는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같으며, R6는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같은 Z기이다.
또다른 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 R6및 R5이 각각 화학식 -O-CO-U-V의 동일한 기이며, 여기서, U 및 V는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 R5치환기는 화학식 -O-CO-U-V의 기이며, 여기서 U는 선형의 (C1-C4)알킬렌 사슬이며, V는 카르복시, -NR7R8, -NR7-CO2R13및 -NR7-COR13(여기서, R7, R8및 R13은 상이하거나 동일할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이다.
본 발명에 따른 바람직한 R6치환기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
-(±)-시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산,
-(±)-시스-4-({1-[(3-카르복시프로파노일)옥시]-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일}옥시)-4-옥소부탄산,
-(±)-시스-5-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-5-옥소펜탄산,
-시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일](디메틸아미노)아세테이트 또는
-시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]4-(디메틸아미노)부타노에이트.
바람직한 화합물의 이성질체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 구성 요소이다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 3-아미노-2-나프탈렌카르복실산 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 플로로글루시놀 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 이를 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매중에서 염기성 조건하에 하기 화학식 (Ⅴ)의 알킨과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하거나,
하기 화학식 (Ⅶ)의 3-할로-2-나프탈렌카르복실산을 하기 화학식 (Ⅷ)의 아미노-크로멘 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ⅵ)의 화합물의 질소 원자를 비양성자성 극성 용매중에서 수산화나트륨과 같은 탈양성자화제의 존재하에 알킬 할라이드 또는 디알킬 술페이트에 의해 선택적으로 치환시켜 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ⅸ)의 화합물을 디알킬 술페이트와 같은 알킬화제 또는 아실화제로 처리하여 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ⅹ)의 화합물을, R'2가 예를 들어 알콕시기인 경우, 하기 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ⅵ), (Ⅸ), (Ⅹ) 및 (ⅩⅡ)의 화합물 전체로 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 구성하고,
화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을
a) 4-메틸모르폴린-N-옥사이드의 존재하에 극성 매질중에서 오스뮴 테트라옥시드로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅣ/a) 및 (ⅩⅣ/b)의 화합물을 수득하거나(화학식 (ⅩⅣ/a) 및 (ⅩⅣ/b)의 화합물은, 디히드로퀴닌 및 이것의 우회전성 부분입체이성질체, 디히드로퀴니딘과 같은 기나피 알칼로이드에 의해 이중치환된 피리딘 또는 프탈라진의 키랄 리간드를 사용하여 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물로부터 출발하여 키랄 합성 및 특히, 비대칭 시스 디히드록실화에 의해 각각 수득될 수 있음),
b) 극성 매질중에서 과망간산칼륨으로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 예를 들어, NaBH4의 존재하에 환원 조건으로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅣ/c)의 화합물을 수득하고,
화학식 (ⅩⅣ/a), (ⅩⅣ/b) 및 (ⅩⅣ/c)의 화합물 전체로 하기 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물을 구성하고,
화학식 (ⅩⅣ)의 화합물을
· 화학식 R20-OH의 알코올로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅥ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅥ/a)의 화합물의 알코올 작용기를 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물의 존재하에 에스테르화시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 수득하거나,
· 은 염(silver salt)의 존재하에 화학식 R'20-Ⅰ의 요오드화알킬로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅥ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅥ/b)의 화합물의 알코올 작용기를 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물의 존재하에 에스테르화시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 수득하거나,
· 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물로 직접 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 다시 동일한 작업 조건하에 화학식 (R30CO)2O의 무수물로 처리하여 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 수득하거나, 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물로 다시 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 수득하거나,
c) 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 m-클로로퍼벤조산과 같은 과산으로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물을 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민으로 선택적으로 처리하여 시약의 특성에 따라 화학식 (ⅩⅧ/a) 및/또는 (ⅩⅧ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅧ/a) 및/또는 (ⅩⅧ/b)의 화합물을 화학식의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f) 및 (Ⅰ/g)의 화합물을 각각 수득하며,
화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/g)의 화합물로 완전한 본 발명의 화합물을 구성하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법으로서,
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제시키고, 필요에 따라 통상적인 분리 방법으로 이것의 다양한 이성질체로 분리시킬 수 있으며, 필요에 따라 이것의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소 원자, 히드록시기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R'1, R20및 R'20는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
R'2는 알콕시기(선택적으로, NR9R10의 기에 의해 치환됨), 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시기이며,
R30는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이며,
Ra는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이며,
Rb는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 화학식 -R11-NR9R10의 기, 알킬 부분이 화학식 NR7R8기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형(C1-C6)알킬카르보닐기, 헤테로시클로알킬렌기("알킬렌" 및 "헤테로고리"는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같음) 또는 화학식 -R11-CO-R12의 기이며,
Rc및 Rd는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
Hal은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자이며,
W는 이탈기이며,
X, Y, U, V, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11및 R12은 상기 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며,
화학식 (Ⅰ/e)에서 2개의 U 기 및 2개의 V 기는 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (ⅩⅠ)의 화합물은 시중에서 구입가능한 화합물이거나, 통상적인 유기 합성법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ⅷ)의 화합물은 문헌[Chem. Ber. 1978, 191, 439]에 기재된 조건에 따라 수득될 수 있다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 화학식 (Ⅷ)의 화합물 사이의 축합 반응은 예를 들어, 문헌[Heterocycles, 1992, 34(4), 799-806]에 기재되어 있다.
특히 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 유용한 항-종양 특성을 갖는다. 이는 세포 주기의 특이적 차단으로 인해 쥐과 동물 및 사람 종양으로부터의 세포계에 대해 우수한 실험관내 세포독성을 가지며, 쥐과 동물 및 사람 이식가능한 종양에 대해 생체내, 즉 마우스내 활성을 갖는다. 이러한 화합물의 특징적 성질은 이들을 항-종양제로서 치료학적으로 사용가능하게 한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 광학이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을, 단독으로 또는 1종 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하내), 경피 또는 경피적(trans-cutaneous), 비, 직장, 경설하(perlingual), 안구 또는 호흡 투여, 및 특히 정제 또는 당의정, 설하(sublingual) 정제, 겔라틴 캡슐, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 주입용 또는 음용 제제, 에어로졸, 안약 또는 점비제 등이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 나이 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 중증 정도, 병행되는 관련 치료의 여부에 따라 변할 수 있으며, 1일 당 1회 이상으로 0.5mg 내지 500mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지된 생산물이며, 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예 및 제조에 설명된 화합물의 구조는 유용한 분광광도법에 따라 측정되었다(적외선, 핵자기공명 등). 실시예
제조 A: (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
단계 A
: 1,3-디히드록시-5,12-디히드로-벤조[b]아크리딘-12-온
3.5g의 1,3,5-트리히드록시벤젠 및 62.5mg의 파라-톨루엔술폰산을 50ml의 헵탄-1-올중의 5g의 3-아미노-2-나프탈렌카르복실산 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 딘 스탁 장치(Dean Stark apparatus)를 사용하여 48시간 동안 환류하에 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래핑하였다(용리액: 시클로헥산/아세톤 : 90/10). 분리된 생성물을 시클로헥산/아세톤 혼합물로부터 결정화시켰으며, 예상 생성물의 수득량은 5.2g이었다.
단계 B:
6-히드록시-3,3-디메틸-7,14-디히드로-3H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
2g의 무수 탄산칼륨을 불활성 대기하에 50ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 2g의 단계 A의 생성물 용액에 첨가하였다. 65℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 2.4g의 무수 요오드화칼륨 및 4.4g의 3-클로로-3-메틸-1-부틴을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 유지시킨 후, 130℃에서 1시간 30분 동안 유지시켰다. 냉각 후, 용액을 가수분해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 및 1M 수산화칼륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 실리카 겔(시클로헥산/아세톤 : 90/10)로 크로마토그래핑하였으며, 예상 생성물의 수득량은 1.10g이었다.
융점
: 225℃
단계 C
: 6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7,14-디히드로-3H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
0.16g의 수소화나트륨 및 15분 후, 0.65ml의 디메틸 술페이트(6 당량)를 불활성 대기하에 0℃에서 20ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 0.5g의 단계 B의 생성 용액에 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음과 함께 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔(시클로헥산/아세톤 : 98/2)로의 크로마토그래핑은 0.42g의 예상 생성물의 분리를 가능하게 하였다.
융점
: 188℃
단계 D
: (±)-시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
2-메틸-2-프로판올중의 2.5% 오스뮴 테트라옥사이드 3.8ml를 40ml의 3차-부탄올/테트라히드로푸란/물 혼합물(10/3/1)중의 0.9g의 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 모노히드레이트 및 2g의 단계 C의 생성물 용액에 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 방치시킨 후, 105ml의 포화된 NaHSO3용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 : 95/5)로의 크로마토그래핑은 1.3g의 예상 생성물의 분리를 가능하게 하였다.
융점
: 194℃
제조 B: (±)-시스-1,2-디히드록시-6-(디메틸아미노에틸아미노)-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
단계 A: 6-(디메틸아미노에틸아미노)-3,3,14-트리메틸-7,14-디히드로-3H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
4ml의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 제조 A의 단계 C에서 수득된 0.15g의 생성물에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 불활성 대기하에 5일 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물은 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 예상 생성물이 분리가능한 실리카 겔(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 80/20)로 크로마토그래핑하였다.
융점: 오일
질량 스펙트럼: (DIC/NH3) : m/z : 428(M+H)+
단계 B: (±)-시스-1,2-디히드록시-6-(디메틸아미노에틸아미노)-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
상기 단계에서 수득된 생성물을 기재로서 사용하여 제조 A의 단계 D를 수행하였다.
제조 C: (±)-시스-1,2-디히드록시-6-(디에틸아미노프로필아미노)-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]-아크리딘-7-온
단계 A에서의 시약으로서 N,N-디에틸프로필디아민을 사용하여 제조 B, 단계 A 및 B를 수행하였다.
제조 D: 시스-6-[(2-모르폴린-4-일)에틸아미노]-1,2-디히드록시-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2,-h]아크리딘-7-온
단계 A에서의 시약으로서 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 제조 B, 단계 A 및 B를 수행하였다.
제조 E: 시스-10,11-디클로로-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]-아크리딘-7-온
단계 A에서의 기재로서 3-아미노-6,7-디클로로-2-나프탈렌카르복실산을 사용하여 제조 A, 단계 A 내지 D를 수행하였다.
제조F:시스-1,2-디히드록시-6,9,12-트리메톡시-3,3,14-트리메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
단계 A에서의 기재로서 3-아미노-5,8-디메톡시-2-나프탈렌카르복실산을 사용하여 제조 A, 단계 A 내지 D를 수행하였다.
제조G: 시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3-디메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
단계 A: 3-[(7-메톡시-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)아미노]-2-나프톡산
1.2mmol의 5-아미노-6-메톡시-2,2-디메틸크로멘, 1.2mmol의 2-브로모-3-벤조산, 0.327g의 아세트산칼륨 및 12mg의 아세트산구리의 혼합물을 8ml의 2-프로판올 및 0.25ml의 트리에틸아민중에 현탁시키고, 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, CH2Cl2/1N HCl 혼합물에서 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 증발시켰다. 잔류물의 실리카 겔(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 1/1)로의 크로마토그래핑은 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼
(DIC/NH
3
) : 376[M+H]
+
단계 B: 6-메톡시-3,3-디메틸-3,14-디히드로-7H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
14ml의 디클로로메탄중의 단계 A에서 수득된 1.02mmol의 화합물을 1ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 방치한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화된 NaHCO3용액 혼합물중에서 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 10% 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 통상적인 처리 후, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 : 98/2)로 잔류물을 크로마토그래핑하는 것은 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼 E.I.
: m/z : 357(M
+
) ; 342(M-15)
+
단계C: 시스-1,2-디히드록시-6-메톡시-3,3-디메틸-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-7-온
단계 B에서 수득된 0.279mmol의 화합물, 3.8ml의 2-메틸-2-프로판올중의 2.5% 오스뮴 테트록사이드 용액 및 60mg의 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 혼합물을 5ml의 3차-BuOH/테트라히드로푸란/H2O의 10/3/1 혼합물에 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 5ml의 포화된 NaHSO3용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후, 유기상을 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물의 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 : 97/3)로의 크로마토그래핑은 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼
(DIC/NH
3
) : 392[M+H]
+
실시예1:(±)-시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
5 당량의 숙신산 무수물 및 1mg의 디메틸아미노피리딘을 7ml의 무수 피리딘중의 제조 A의 0.74mmol 화합물 용액에 첨가하였다. 암실에서 실온하에 17시간 동안 교반시킨 후, 25ml의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 후, 1시간 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올)로의 크로마토그래피는 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼
: (FAB) : m/z = 548[M+H]
+
융점
: 154℃
실시예 2: (±)-시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-{[2-디메틸아미노)에틸]아미노}-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일)옥시]-4-옥소부탄산
기재로서 제조 B의 생성물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예3:(±)-시스-5-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-5-옥소펜탄산
시약으로서 숙신산 무수물 대신 글루타르산 무수물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
질량 스펙트럼
: (DIC/NH
3
) = 562[M+H]
+
융점
: 155℃
실시예 4: (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일-2,3-디히드록시프로파노에이트
단계 A: (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일 아크릴레이트
0.6mmol의 아크릴로일 클로라이드를 3ml의 무수성 피리딘중의 제조 A의 0.5mmol 화합물 용액에 첨가하였다. 암실에서 실온하에 2.5일 동안 교반시킨 후, 2ml의 아세트산 무수물을 첨가하고, 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄)로의 크로마토그래핑은 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼
: (DIC/NH
3
) : m/z = 502[M+H]
+
단계 B: (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일 2,3-디히드록시프로파노에이트
3차-부탄올중의 2.5% 오스뮴 테트라옥사이드 1ml 및 4.4mmol의 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 모노히드레이트를 5ml의 3차-부탄올/테트라히드로푸란/물 혼합물(10/3/1 부피 대 부피)중의 단계 A에서 수득된 0.4mmol 화합물 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반시킨 후, 50ml의 포화된 NaHCO3수용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올: 96/4)로 크로마토그래피하여 예상 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼
: (DIC/NH
3
) : m/z = 536[M+H]
+
실시예 5: (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트
0.6mmol의 디시클로헥실카르보디이미드를 10ml의 디메틸포름아미드중의 0.5mmol의 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 및 제조 A의 0.5mmol 화합물 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 유지시킨 후, 16시간 동안 실온에서 유지시켰다. 감압하에 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 2ml의 무수성 피리딘중에 용해시키고, 2ml의 아세트산 무수물을 첨가하고, 실온하에 혼합물을 교반하고, 암실에서 48시간 동안 방치하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물의 실리카 겔(디클로로메탄)로의 크로마토그래핑은 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼
: (DIC/NH
3
) : m/z = 605[M+H]
+
실시예 6: (±)-시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일 2-아미노아세테이트
0.14㎕의 요오도트리메틸실란을 실온에서 1ml의 클로로포름중의 실시예 5의 0.1mmol 화합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 감압하에 건조 증발시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올: 85/15)으로의 크로마토그래핑은 예상 생성물의 분리를 가능하게 한다.
질량 스펙트럼
: (DIC/NH
3
) : m/z = 505[M+H]
+
실시예 7: (±)-시스-4-({1-[(3-카르복시프로파노일)옥시]-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일}옥시)-4-옥소부탄산
생성물을 실시예 1의 화합물을 크로마토그래핑하여 분리하였다.
질량 스펙트럼
(FAB) : m/z : 606 [M+H]
+
융점
: 128℃
실시예 8: 시스-4-{[1-(아세틸옥시)-10,11-디클로로-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시 } -4-옥소부탄산
제조 F의 화합물을 기재로서 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 9: 시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6,9,12-트리메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
제조 F의 화합물을 기재로서 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예10: 시스-4-[(1-(아세틸옥시)-6-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일)옥시]-4-옥소부탄산
제조 C의 화합물을 기재로서 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 11: 시스-4-[(1-(아세틸옥시)-3,3,14-트리메틸-6-{[2-(4-모르폴리닐)-에틸]아미노}-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일)옥시]-4-옥소부탄산
제조 D의 화합물을 기재로서 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 12: 시스-4-{[6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-1-(프로피오닐옥시)-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
아세트산 무수물 대신에 시약으로서 프로피온산 무수물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예13:시스-4-{[1-(이소부티릴옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
아세트산 무수물 대신에 시약으로서 이소부티르산 무수물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 14: 시스-4-{[1-(벤조일옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
아세트산 무수물 대신에 시약으로서 벤조산 무수물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 15: 시스-4-{[6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-1-(펜타노일옥시)-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
아세트산 무수물 대신에 시약으로서 발레산 무수물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 16: 시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일](디메틸아미노)아세테이트
300mg의 제조 A의 화합물을 0℃에서 4ml의 무수 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 90mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 152mg의 N,N-디메틸글리신을 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 방치시킨 후, 142mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키고 나서, 2ml의 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 혼합시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(CH2Cl/MeOH : 85/15)로 크로마토그래핑하여 예상 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼
(DIC/NH
3
) : 533[M+H]
+
실시예 17: 시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]4-(디메틸아미노)부타노에이트
시약으로서 N,N-디메틸글리시딘 대신에 4-디메틸아미노부티르산을 사용하여 실시예 16을 수행하였다.
실시예 18: 시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일](아세틸아미노)아세테이트
시약으로서 N,N-디메틸글리시딘 대신에 N-아세틸글리시딘을 사용하여 실시예 16을 수행하였다.
질량 스펙트럼
(DIC/NH
3
) : 547[M+H]
+
실시예 19: 시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3-디메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산
기재로서 제조 G의 화합물을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 20: (±)-시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산의 리신 염
0.1g의 실시예 1의 화합물을 1 당량의 리신 수화물의 존재하에 20ml의 에탄올중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반시키고, 증발시킨 후, 감압하에 농축시켜 염 형태의 예상 생성물을 분리가능하게 하였다.
실시예 21: (±)-4-{[1-[(3-카르복시프로파노일)옥시]-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일}옥시)-4-옥소부탄산의 리신 염
기재로서 실시예 7의 화합물 및 2 당량의 리신을 사용하여 실시예 20을 수행하였다.
실시예 22: 시스-5-({1-[(4-카르복시부타노일)옥시]-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일}옥시)-5-옥소펜탄산
실시예 3의 화합물을 크로마토그래핑하여 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼
(DIC/NH
3
) : 634 [M+H]
+
융점
: 118℃
실시예 23: 시스-5-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}2,4-디메틸-5-옥소펜탄산
시약으로서 숙신산 무수물 대신 2,4-디메틸글루타르산을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 24: 시스-5{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}3-히드록시-3-메틸-5-옥소펜탄산
시약으로서 숙신산 무수물 대신 3-히드록시-3-메틸글루타르산을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 25: 시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일 5-(벤질아미노)-5-옥소펜타노에이트
시약으로서 숙신산 무수물 대신 벤질글루타람산을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
실시예 26: 시스-1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일 5-(4-메톡시페닐)-5-옥소펜타노에이트
시약으로서 숙신산 무수물 대신 5-(4-메톡시페닐)-5-옥소발레르산을 사용하여 실시예 1을 수행하였다.
본 발명의 화합물의 약제학적 연구
실시예 27: 실험관내 활성
쥐과 동물 루카미아(murine leukaemia) L1210 및 사람 콜론 암종 HT-29를 실험관내에서 사용하였다. 세포를 10% 소태 혈청, 2mM 글루타민, 50 U/ml의 페니실린, 50㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10mM 헤페스를 함유하는 완전한 RPMI 1640 배양 배지중에서 배양하였다, pH:7.4. 세포를 마이크로플레이트에 분포시키고, 4배 기간 동안 세포독성 화합물에 노출시켰다. 즉 48시간(L1210) 또는 96시간(HT-29). 그 후, 살아있는 세포의 수를 비색계 분석, 즉 마이크로컬쳐 테트라졸륨 에세이(Microculture Tetrazolium Assay)에 의해 정량분석하였다(J. Carmichael et al.,Cancer Res., 47, 936-942, (1987)). 결과를 처리된 세포의 증식이 50%까지 억제되는 세포독성 농도인 IC50값으로서 나타내었다.
실시예에 의해, 실시예 1 및 7의 화합물은 각각 2μM 및 2.3μM의 IC50를 나타내었으며, 이는 이들의 활성이 기준 화합물인 아크로나이신의 활성 보다 크다는 것을 입증한다.
실시예 28: 생체내 활성
1- 백혈병 P 388에 대한 항-종양 활성
계통 P 388(쥐과 동물 루카미아)을 국립 암 협회(Frederick, USA)로부터 공급받았다. 종양 세포(106세포)를 암컷 B6D2F1 마우스(Iffa Credo, France)의 복막강에 0일 째에 접종하였다. 실험 군당 18 내지 20g의 6마리 마우스를 사용하였다. 화합물을 1일 째에 복강내 투여하였다.
항-종양 활성을 T/C %로서 나타내었다:
아크로나이신이 단지 가장자리에서만 활성적인 반면, 본 발명의 화합물은 이 모델에서 매우 활성적이었으며, 100mg/kg 미만의 투여량에서 T/C > 150%를 유도하였다.
2- 콜론 아데노암종 C38에 대한 항-종양 활성
약 30mg의 콜론 아데노암종 C38의 종양 단편을 B6D2F1 마우스(Iffa Credo, France)의 피하에 0일 째에 이식하였다.
종양을 성장시킨 후, 마우스를 대조군(18 마리) 및 처리군(6 내지 7 마리)으로 나누었으며, 군의 종양 크기는 균등하였다. 화합물을 이들의 최대 내성 용량 (MTD), MTD/2 및 MTD/4로 3주 동안 1주에 1회(10, 17 및 24일) 정맥내 투여하였다.
종양을 1주에 2회 측정하고, 종양 부피를 하기 식에 따라 계산하였다: 부피(mm3)= 길이(mm) x 폭(mm2)/2
항-종양 활성을 T/C %로서 나타내었다:
V0은 종양의 초기 부피이며, Vt는 측정시간 t에서의 부피이다.
최적 용량은 독성(조기 치사 또는 20% 초과의 무게 감량) 없이 가장 낮은 T/C를 나타낸 용량이다.
본 발명의 화합물은 기준 화합물인 아크로나이신 보다 이 모델에 있어서 더욱 활성인 것으로 입증되었으며, 이는 이들의 강한 치료학적 잠재력을 입증해준다.
실시예 29: 약제 조성물 : 주입가능한 용액
실시예 1의 화합물 ....................................10mg
주입가능한 제제용 증류수..............................25ml
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에, 이들은 이전에 관찰된 어떤 것 보다도 우수한 놀라운 생체내 및 실험관내 활성을 가졌다. 게다가, 본 화합물은 용해도의 관점에서 유용한 특성을 가지며, 이는 본 발명의 화합물을 액체 형태로 투여하기에 적합하게 만들었다. 따라서, 본 출원인에 의해 발견된 본 화합물은 암, 특히 고형 종양의 치료에 특히 유용하게 만드는 항-종양 특성을 갖는다.
Claims (12)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서,X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 트리할로-(C1-C6)알킬기 또는 아미노기(선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 화학식 -NR7R8의 기에 의해 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이거나, X 및 Y는 함께 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기를 형성하고, 치환기 X 및 Y는 2개의 인접 벤젠 고리 중 어느 한 고리상에 존재할 수 있으며,R1은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,R2는- 수소 원자,- 히드록시기,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,- 화학식 NR9R10의 기, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로고리에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시기, 또는- 동일하거나 상이한 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, -NR7R8기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐기, 화학식 -R11-NR9R10의 기, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화되거나 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로고리에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기, 또는 화학식 -R11-CO-R12의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이며,R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,R5, R6, 또는 R5및 R6는 화학식 -O-CO-U-V의 기이며,R5및 R6중 하나만이 화학식 -O-CO-U-V의 기인 경우, 다른 하나는 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬카르보닐옥시, 및 동일하거나 상이한 하나 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 선택된 Z 기이며,R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이며,R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이며,R11은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이며,R12는 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이며,U는 아릴, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬렌 사슬이며,V는 카르복시, -CO2R13, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, -NR7R8, -NR7-CO2R13, -NR7-COR13, -COR13또는 -CO-NR7R8이며,R13은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(하나 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이다.
- 제 1항에 있어서, R3및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3및 R4가 동일하고, 메틸기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이거나, 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 아미노기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, R5가 화학식 -O-CO-U-V의 기(여기서, U 및 V는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같음)이며, R6는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같은 Z기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, R6및 R5가 동일하고, 각각 화학식 -O-CO-U-V의 기(여기서, U 및 V는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같음)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항 또는 제 5항에 있어서, R5가 화학식 -O-CO-U-V의 기이며, 여기서 U는 선형의 (C1-C4)알킬렌 사슬이고, V는 카르복시, -NR7R8, -NR7-CO2R13또는 -NR7-COR13(여기서, R7, R8및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서, R6가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항에 있어서,-(±)-시스-4-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-4-옥소부탄산,-(±)-시스-4-({1-[(3-카르복시프로파노일)옥시]-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일}옥시)-4-옥소부탄산,-(±)-시스-5-{[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]옥시}-5-옥소펜탄산,-시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일](디메틸아미노)아세테이트 또는-시스-[1-(아세틸옥시)-6-메톡시-3,3,14-트리메틸-7-옥소-2,3,7,14-테트라히드로-1H-벤조[b]피라노[3,2-h]아크리딘-2-일]4-(디메틸아미노)부타노에이트임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 3-아미노-2-나프탈렌카르복실산 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 플로로글루시놀 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음, 이를 비양성자성 용매중에서 염기성 조건하에 하기 화학식 (Ⅴ)의 알킨과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하거나,하기 화학식 (Ⅶ)의 3-할로-2-나프탈렌카르복실산을 하기 화학식 (Ⅷ)의 아미노-크로멘 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하고,화학식 (Ⅵ)의 화합물의 질소 원자를 비양성자성 극성 용매중에서 탈양성자화제의 존재하에 알킬 할라이드 또는 디알킬 술페이트로 치환시키거나 비치환시켜 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하고,화학식 (Ⅸ)의 화합물을 디알킬 술페이트와 같은 알킬화제 또는 아실화제로 처리하여 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 수득하고,화학식 (Ⅹ)의 화합물을, R'2가 예를 들어 알콕시기인 경우, 하기 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 수득하고,화학식 (Ⅵ), (Ⅸ), (Ⅹ) 및 (ⅩⅡ)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물의 전부를 구성하고,화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을a) 4-메틸모르폴린-N-옥사이드의 존재하에 극성 매질중에서 오스뮴 테트라옥시드로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅣ/a) 및 (ⅩⅣ/b)의 화합물을 수득하거나(화학식 (ⅩⅣ/a) 및 (ⅩⅣ/b)의 화합물은 키랄 리간드를 사용하여 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물로부터 출발하여 키랄 합성 및 특히, 비대칭 시스 디히드록실화에 의해 각각 수득될 수 있음),b) 극성 매질중에서 과망간산칼륨으로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 예를 들어, NaBH4의 존재하에 환원 조건으로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅣ/c)의 화합물을 수득하고,화학식 (ⅩⅣ/a), (ⅩⅣ/b) 및 (ⅩⅣ/c)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물의 전부를 구성하고,화학식 (ⅩⅣ)의 화합물을· 화학식 R20-OH의 알코올로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅥ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅥ/a)의 화합물의 알코올 작용기를 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물의 존재하에 에스테르화시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 수득하거나,· 은 염(silver salt)의 존재하에 화학식 R'20-Ⅰ의 요오드화알킬로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅥ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅥ/b)의 화합물의 알코올 작용기를 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물의 존재하에 에스테르화시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 수득하거나,· 염기의 존재하에 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물로 직접 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 수득하고,화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 다시 동일한 작업 조건하에 화학식 (R30CO)2O의 무수물로 처리하여 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 수득하거나, 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 화학식또는 (V-U-CO)2O의 화합물로 다시 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 수득하거나,c) 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 과산으로 처리하여 하기 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물을 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민으로 처리하거나 비처리하여 시약의 특성에 따라 하기 화학식 (ⅩⅧ/a), (ⅩⅧ/b), 또는 (ⅩⅧ/a) 및 (ⅩⅧ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (ⅩⅧ/a) 및 (ⅩⅧ/b)의 화합물을 화학식의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/f) 및 (Ⅰ/g)의 화합물을 각각 수득하며,화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/g)의 화합물이 본 발명의 화합물 전부를 구성하는, 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법으로서,화학식 (Ⅰ)의 화합물을 필요에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제시키고, 필요에 따라 통상적인 분리 방법으로 이것의 다양한 이성질체로 분리시킬 수 있으며, 필요에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 방법:상기 식에서,R은 수소 원자, 히드록시기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,R'1, R20및 R'20는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,R'2는 알콕시기(NR9R10의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시기이며,R30는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이며,Ra는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이며,Rb는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 화학식 -R11-NR9R10의 기, 알킬 부분이 화학식 NR7R8기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형(C1-C6)알킬카르보닐기, 헤테로시클로알킬렌기("알킬렌" 및 "헤테로고리"는 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같음) 또는 화학식 -R11-CO-R12의 기이며,Rc및 Rd는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,Hal은 할로겐 원자이며,W는 이탈기이며,X, Y, U, V, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11및 R12은 상기 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며,화학식 (Ⅰ/e)에서 2개의 U 기 및 2개의 V 기는 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
- 암을 치료하는데 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 제 1항에 따른 화합물을, 단독으로 또는 1종 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
- 삭제
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