JPH04266886A - アザシクロオクタジエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なアザシクロオクタ
ジエン誘導体および該化合物を有効成分とする制癌剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで癌化学療法剤としてアルキル化
剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来の物質など多く
の種類のものが利用され、現在も研究が盛んに行なわれ
ている。植物由来の物質の一種として、ポドフィラム　
　ペンタトム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ　　Ｐｅｌｔａ
ｔｕｍ）の根茎の一成分であるポドフィロトキシン（Ｐ
ｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）が細胞分裂阻止作用を
有することから、その誘導体について開発が進められて
いる（特開昭５８−２２５０９６号公報、特開昭６２−
２８３９６０号公報、特開平１−１９９９７６号公報）
。しかしながら、未だ十分に満足できる制癌剤は見い出
されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
抗癌活性を有する新規アザシクロオクタジエン誘導体お
よびそれを有効成分とする抗癌剤を提供することにある
。

【０００４】

【問題を解決するための手段】抗癌活性の生物検定方法
としてこれまで常法としてよく使用されているｉｎｖｏ
ｔｒｏでの癌細胞株増殖抑制活性測定の他にＤＮＡトポ
イソメラーゼＩＩ　（Ｔｏｐｏ　ＩＩ　）阻害活性の測
定を併用し有用な新規制癌剤の研究を実施した。Ｔｏｐ
ｏ　ＩＩ　は２本鎖ＤＮＡの切断と再結合を介してＤＮ
Ａの構造変換を触媒する酵素であり、このＴｏｐｏＩＩ
　阻害剤が有力な抗癌剤になると考えられており新しい
開発手段として注目されているものである（Ｋｅｌｌｙ
　　Ｔ．Ｊ．ｅｔ　　ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
，２６３，１７８８９（１９８８））。

【０００５】本発明者らは各種の新規アザシクロオクタ
ジエン誘導体を合成し、前記の生物検定法を駆使し鋭意
研究の結果、Ｔｏｐｏ　ＩＩ　阻害活性を有し制癌活性
を有する化合物を見い出し本発明を完成するに到った。

【０００６】すなわち本発明は一般式（１）

【化８】 〔式中、イ）Ｒ１　は水素原子、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基またはハロゲン原子置換されていてもよいア
リールアミノ基を意味する。Ｘは式−Ｏ−または式−Ｎ
（Ｒ１０）Ｈ−（式中、Ｒ１０は水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基または低級アルキルオキシカルボニル基
を意味する。）で示される基を意味する。ロ）Ａは一般
式（２）

【化９】 一般式（３）

【化１０】 一般式（４）

【化１１】 を意味し、Ａが一般式（２）（式中、Ｒ１１は水素原子
または低級アルキル基を意味する。）を意味する時はＲ
２　とＲ３　は直接結合している。Ａが一般式（３）（
式中、Ｒ１２は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。）を意味する時はＲ３　は水素原子であり、Ｒ２　
とＲ４　は直接結合している。Ａが一般式（４）（式中
、Ｒ１３及びＲ１５は水素原子または低級アルキル基を
意味する。Ｒ１４はアシル基またはアリールアルキルオ
キシカルボニル基を意味する。）　を意味する時は、Ｒ
３　は水素原子でありＲ２　とＲ５　は直接結合してい
る。〕で表わされるアザシクロオクタジエン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩を提供するものである。

【０００７】以下に本発明について詳細に説明する。上
記一般式（１）において、Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ
１３およびＲ１５の低級アルキル基とは炭素数１〜６を
包含する直鎖または分岐鎖を意味し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルな
どが挙げられ、好ましくはメチル、エチルが挙げられる
。Ｒ１　の低級アルキルアミノ基およびＲ１０の低級ア
ルキルオキシカルボニル基とは上記に定義されたアルキ
ル基から誘導される基が挙げられる。Ｒ１０およびＲ１
４のアシル基とはベンゾイル基、アセチル基などが挙げ
られる。ハロゲン原子とはフッ素、塩化などから選ばれ
、ハロゲン原子置換されていてもよいアリールアミノ基
とはフッ素置換フェニルアミノ基などが挙げられる。Ｒ
１４のアリールアルキルオキシカルボニル基とはベンゾ
イルオキシカルボニル基などが挙げられる。

【０００８】さらに本発明における好ましい化合物とし
ては一般式（５）において、Ｒ１１がメチル基またはエ
チル基、Ｘが式−Ｏ−、Ｒ１　は水素原子またはフッ素
置換フェニルアミノ基で示される化合物。一般式（６）
において、Ｒ１２がメチル基またはエチル基、Ｘは式−
Ｏ−で示される化合物。さらに一般式（７）においてＲ
１３およびＲ１５がメチル基、Ｘは式−ＮＨ−、Ｒ１４
はベンジルオキシカルボニル基またはベンゾイル基で示
される化合物である。

【０００９】本発明において、一般式（１）の化合物を
薬理学的に許容しうる酸付加塩に形成できる適当な酸と
しては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、及び有機酸
（例えばクエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、
酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸及びナフタレンスルホン酸）等を列挙できる。

【００１０】本発明の新規なアザシクロオクタジエン誘
導体は下記の反応式ＡおよびＢで例示する方法によって
製造することができる。

【化１２】

【化１３】

【００１１】反応式Ａにおいて（式中Ｒ１３，Ｒ１４，
Ｒ１５およびＸは前記と同じ意味を有する。）製造原料
となる化合物（Ａ−１）は本発明者らの特願平２−４８
３９７号公報に記載された方法で製造することができる
。化合物（Ａ−２）は公知の方法またはそれに準ずる方
法により製造することができる。すなわち化合物（Ａ−
１）を適当な塩基性溶媒例えばピリジンなど、またはト
リエチルアミン、炭酸カリなどの塩基の存在下テトロヒ
ドロフラン、メチレンロリドなどに溶解する。好ましく
ピリジンに溶解し、Ｒ１４Ｃｌを加え撹拌することによ
り製造できる。反応は室温でよく、反応時間は５時間で
十分である。化合物（Ａ−３）は化合物（Ａ−１）を常
法により酸化反応を行なう。すなわち化合物（Ａ−１）
を適当な溶媒例えばアセトニトリル、メタノール、エタ
ノールまたはこれらの混合溶媒に溶解させる。好ましく
はアセトニトリルとエタノールの混合溶媒に溶解し、メ
タヨウ素酸ナトリウム、硝酸などの酸化剤を加え室温で
１〜１０時間撹拌することにより製造することができる
。

【００１２】反応式Ｂにおいて（式中、Ｒ１　，Ｒ１１
およびＸは前記と同じ意味を有する。）製造原料である
化合物（Ｂ−１）は特願平２−４８３９７号公報に記載
された方法で製造することができる。化合物（Ｂ−２）
は上記の化合物（Ａ−３）の製造法に準ずる方法で製造
することができる。

【００１３】これら本発明化合物に立体異性体および光
学異性体が存在する場合は、本発明はそれらの混合物も
含めてすべてを包含する。また得られた目的物質は公知
の方法により光学分割あるいは分離−精製することがで
きる。このようにして製造される前記一般式（１）で示
される新規なアザシクロオクタジエン誘導体及びその塩
は強い抗腫瘍活性を有しており医薬品として極めて有用
である。

【００１４】

【発明の効果】下記の実験例により本発明の効果を説明
する。 実験例１ 本発明の化合物の制癌活性（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　　ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ）を培養ＫＢ細胞を用いてｉｎ　　ｖｉ
ｔｒｏで行った。細胞としてＫＢ　　Ｃｅｌｌ（ｄｅｒ
ｉｖｅｄ　　ｆｒｏｍ　　ａ　　ｈｕｍａｎ　　ｅｐｉ
ｄｅｒｍｏｉｄ　　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　　ｏｆ　　ｔ
ｈｅ　　ｍｏｕｔｈ）、培地としてＥａｇｌｅ’ｓ　　
ｍｉｎｉｍａｌ　　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　　ｍｅｄｉｕ
ｍ（ＭＥＭ）−１０％　　Ｃａｌｆ　　ｓｅｒｕｍを用
い、３７℃炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ２　）
で行った。まず、ＫＢ　　Ｃｅｌｌを１×１０４　／ｍ
ｌ　　ｍｅｄｉｕｍに希釈し、その２ｍｌを３０ｍｍプ
ラスチック皿に植え、本発明の化合物群を最終濃度とし
て、１００，３０，１０，３，１μｇ／ｍｌになるよう
に調整した。４日後、細胞をｄｉｓｈ面よりトリプシン
を用いてはがし、その細胞数をコールターカウンターで
計測した。判定基準としてはアメリカのＮＣＩの規定を
採用し、コントロールと比較し、実質５０％のｇｒｏｗ
ｔｈ　　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎを示す濃度（Ｍ）を求め
た。

【００１５】Ｔｏｐｏ　ＩＩ　阻害活性の測定方法はＳ
ａｉｊｏ，Ｍらの方法〔Ｓａｉｊｏ，Ｍ．ｅｔ，ａｌ，
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，５８３（１９９０）
〕に準じて行なった。培養ＫＢ細胞に対する増殖抑制活
性とＴｏｐｏ　ＩＩ　阻害活性を表１に示す。

【表１】 上記の生物検定の結果から明らかな如く、本発明化合物
はＴｏｐｏ　ＩＩ　阻害活性と培養癌細胞増殖抑制活性
を有しており、制癌剤として好ましい化合物である。

【００１６】本発明化合物をこれら医薬として使用する
場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与される
。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感
受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質
、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特
に限定されない。即ち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り丸剤、錠剤、被覆錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。

【００１７】

【実施例】次に本発明の化合物の製造方法の製造例およ
び実施例を以下に示すが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。合成ルートは反応式Ｃ，Ｄ，Ｅ
およびＦに示す通りである。

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【００１８】製造例１ 化合物（Ｃ−１）（１００ｍｇ，　０．２３ｍｍｏｌ）
のジクロロエタン溶液（３ｍｌ）に氷冷撹拌下、ＨＢｒ
ガスを２０分間通す。密栓下４℃にて２４時間撹拌後、
減圧濃縮する。残渣にベンゼン（１０ｍｌ）を加え減圧
濃縮を５回繰り返し化合物（Ｃ−２）を得た。それをジ
クロロエタン（５ｍｌ）に直接溶解し４−フルオロアニ
リン（７７．７ｍｇ，　０．７０ｍｍｏｌ）と炭酸バリ
ウム（９２ｍｇ，　０．４７ｍｍｏｌ）を加え室温にて
１．５時間撹拌する。不溶物を濾去し、クロロホルム５
０ｍｌを加え、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ
）で洗う。Ｎａ２　ＳＯ４　乾燥後、減圧濃縮し、褐色
オイル（２８０ｍｇ）を得る。シリカゲルカラムクロマ
ト（クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製し、ク
ロロホルム−メタノールから再結晶を行ない無色プリズ
ム化合物（Ｃ−３）を４６ｍｇ（収率，４０％）得た。

【００１９】 　　　　融点　　　　　　２７２〜２７４℃　　　　元
素分析値　　　　　　（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２　Ｏ７　Ｆ・
５／４　　Ｈ２　Ｏ）　　　　　　　　計算値　　　　
　　Ｃ　　６２．３４，　　Ｈ　　４．６３，　　Ｎ　
　５．５９　　　　　　　　実測値　　　　　　Ｃ　　
６２．３２，　　Ｈ　　４．７０，　　Ｎ　　５．４８
　　　　ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） 　　　　　　　　ｃｍ−１：３４２０，３３２０，１７
５７　　　　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　　
　　　　δ：３．６３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝３．３，５．１，８．４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝３．３，９．０Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｓ），
６．４８ａｎｄ６．６４（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｓ），６
．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ），６．
９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ） 　　　　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　　　４９４（Ｍ＋　）

【０
０２０】製造例２ 化合物（Ｅ−１）（７８０ｍｇ，　１．９６ｍｍｏｌ）
をジクロロエタン（３０ｍｌ）−ＣＦ３　ＣＯ２　Ｈ（
５ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下ＨＢｒガスを１時間通す
。密栓下室温にて２４時間撹拌し、減圧濃縮する。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２　Ｃｌ２／ａｃ
ｌｔｏｎｅ＝１／１）にて精製し、酢酸：水（１：２）
からの再結晶により無色針状晶化合物（Ｅ−２）１８３
ｍｇ（収率，２４％）を得た。

【００２１】 　　　　融点　　　　　　２８９〜３００℃　　　　Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ） 　　　　　　　　ｃｍ−１：３３７０，１６９０　　　
　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＣＯ２　Ｄ）　　　　　　
　　δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１
３．６Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０，１３．
６Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．２
Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３
．５０ａｎｄ３．９０（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ），３．
６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），３
．８１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，９
．２Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．３Ｈｚ），５．９９ａｎｄ６．０２（ｅａｃｈ　
　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７８，６．８５ａ
ｎｄ６．９７（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ） 　　　　元素分析値　　　　　　（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２　
Ｏ６　）　　　　　　　　計算値　　　　　　Ｃ　　６
２．４９，　　Ｈ　　５．２４，　　Ｎ　　７．２９　
　　　　　　　実測値　　　　　　Ｃ　　６２．２１，
　　Ｈ　　５．２６，　　Ｎ　　７．０６　　　　ＭＳ
　　ｍ／ｚ　　　　３８４（Ｍ＋　）

【００２２】実施
例１ 化合物（Ｃ−３）（１５．５ｍｇ，　０．０３ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル：エタノール（１：１，１ｍｌ）に
溶かし、メタヨウ素酸ナトリウム（４０．２ｍｇ，　０
．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を加える。室温で
１７時間撹拌し、水（８ｍｌ）を加える。クロロホルム
（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０
ｍｌ×２）で洗う。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃
縮し赤色粉（１７．５ｍｇ）を得る。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３　／ＡｃＯＥｔ＝２／
１）で精製し、赤色針状晶化合物（Ｃ−４）１４．１ｍ
ｇ（収率，９４％）を得た。

【００２３】 　　　　融点　　　　　　１９４〜１９６℃　　　　Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ） 　　　　　　　　ｃｍ−１：３４００，１７４５，１６
６２，１６２５　　　　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
）　　　　　　　　δ：３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．６，７．６Ｈｚ），４．３９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ），４．５３−
４．５６（２Ｈ，ｍ），５．５６ａｎｄ５．６６（ｅａ
ｃｈ　　１Ｈ，ｓ），５．９９（２Ｈ，ｓ），６．３１
，６．５５ａｎｄ６．６２（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｓ），
６．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ），６
．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ）　　　
　紫外部吸収 　　　　　　　　λｍａｘ　：２９６ｎｍ（ε＝８．２
５×１０３　），４６２（ε＝１．６６×１０３　） 　　　　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　４８０（Ｍ＋　＋２），４
７８（Ｍ＋　）

【００２４】実施例２ 化合物（Ｄ−１）（２４ｍｇ，　０．０６ｍｍｏｌ）を
クロロホルム溶液（１ｍｌ）に室温撹拌下６Ｎ硝酸（０
．１ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、３０秒激しく撹拌
する。水（８ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×
３）で抽出する。 有機層を飽和重そう水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０
ｍｌ×２）で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥する。減
圧濃縮し、赤色オイル（４２ｍｇ）をシリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム／アセトン＝６／１）で精製し
、赤色粉末化合物（Ｄ−２）２３ｍｇ（収率，９９％）
を得た。

【００２５】 　　　　融点　　　　　　１８５〜１８８℃　　　　元
素分析値　　　　　　（Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ７　）　　　
　　　　　計算値　　　　　　Ｃ　　６１．７９，　　
Ｈ　　４．０９，　　Ｎ　　３．７９　　　　　　　　
実測値　　　　　　Ｃ　　６２．０７，　　Ｈ　　４．
２８，　　Ｎ　　３．５５　　　　ＩＲスペクトル（Ｃ
ＨＣｌ３　）　　　　　　　　ｃｍ−１：１７５１，１
７００，１６６７，１６３０　　　　　１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）　　　　　　　　δ：２．８８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．８Ｈｚ，），２．９０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝０，９．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），
４．０（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
３，８．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１
，８．８Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），５．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），６
．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５３ａｎｄ
６．６３（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｓ）　　　　ＭＳ　　ｍ
／ｚ　　３６９（Ｍ＋　）　　　　紫外部吸収（ＣＨＣ
ｌ３　） 　　　　　　　　λｍａｘ　：４６５（ε＝１．８０×
１０３　），２９３（ε＝７．８５×１０３　）

【００２６】実施例３ 化合物（Ｅ−２）（２０ｍｇ，　０．０５ｍｍｏｌ）を
ピリジン（０．８ｍｌ）に溶かし、ベンジルオキシカル
ボニルクロライド（５３ｍｇ，　０．３１ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて３時間撹拌する。水（１０ｍｌ）を加え
撹拌後、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出する。有機層
を飽和硫酸銅水溶液（３０ｍｌ×３）、飽和重そう水（
２０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗う。硫酸
ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、褐色オイル（７７ｍ
ｇ）を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロルメタン／アセトン＝３／２）で精製し、クロロホ
ルム−ヘキサンからの再結晶により白色粉末化合物（Ｅ
−３）２１．５ｍｇ（収率，８０％）を得た。

【００２７】 　　　　融点　　　　　　２４９〜２５１℃　　　　元
素分析値　　　　　　（Ｃ２８Ｈ２６Ｏ８　Ｎ２　）　
　　　　　　　計算値　　　　　　Ｃ　　６４．８６，
　　Ｈ　　５．０５，　　Ｎ　　５．４０　　　　　　
　　実測値　　　　　　Ｃ　　６４．５６，　　Ｈ　　
４．９９，　　Ｎ　　５．２８　　　　ＩＲスペクトル
（ＫＢｒ） 　　　　　　　　ｃｍ−１：１７６７，１６９３　　　
　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　　　　　　δ
：２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．６Ｈｚ
，），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０，１３．６Ｈｚ）
，３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ
），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３
９ａｎｄ３．８５（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ），３．６１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．７
５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，８．８
Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），４
．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２８ａｎ
ｄ５．３１（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｄ（ＡＢｑ）　　Ｊ＝
１２．５Ｈｚ），５．９９ａｎｄ６．０２（ｅａｃｈ　
　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７３，６．７８ａ
ｎｄ７．０２（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｓ），７．３４−７
．４５（５Ｈ，ｍ） 　　　　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　５１８（Ｍ＋　）

【００２
８】実施例４ 化合物（Ｅ−２）（１４ｍｇ，　０．０３６ｍｍｏｌ）
をピリジン（０．５ｍｌ）に溶かし、ベンゾイルクロリ
ド（６１．６ｍｇ，　０．４３ｍｍｏｌ）を加え室温に
て４時間撹拌する。 クロロホルム（５０ｍｌ）を加え、飽和硫酸銅水溶液（
２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗う。硫酸ナト
リウムにて乾燥し減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロルメタン／アセトン＝３／２）
で精製し、白色粉末化合物（Ｅ−４）８．０ｍｇ（収率
４５％）を得た。

【００２９】 　　　　融点　　　　　　１６８〜１６９．５℃　　　
　ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　）　　　　　　　　ｃ
ｍ−１：１７４２，１９６４　　　　元素分析値　　　
　　　（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２　Ｏ７　）　　　　　　　　
計算値　　　　　　Ｃ　　６６．３９，　　Ｈ　　４．
９５，　　Ｎ　　５．７３　　　　　　　　実測値　　
　　　　Ｃ　　６６．３２，　　Ｈ　　４．９３，　　
Ｎ　　５．５９　　　　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　４８８（Ｍ
＋　）　　　　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　
　　　　　δ：２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１
３．４Ｈｚ，），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ），３．２５ａｎｄ４．７５（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．４２ａｎｄ３．８６（ｅａ
ｃｈ　　３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６，８．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６
，８．６Ｈｚ），３．７８〜３．８６（１Ｈ，ｍ），４
．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９９ａｎｄ６．０２（ｅ
ａｃｈ　　１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７４，６
．８３ａｎｄ７．０８（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｓ），７．
４８〜７．６４（３Ｈ，ｍ），８．２２〜８．２５（２
Ｈ，ｍ）

【００３０】実施例５ 化合物（Ｆ−１）（７．１ｍｇ，　０．０１８ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル：エタノール（１：１，２ｍｌ）に
溶かし、メタヨウ素酸ナトリウム（４５ｍｇ，　０．２
１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６６時間撹拌する。減圧
濃縮後、水（１０ｍｌ）を加えクロロホルム（３０ｍｌ
×３）で抽出する。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥する。減圧濃縮し、濃
紫色固体（８．２ｍｇ）を得る。クロロホルム−ベンゼ
ンから再結晶し濃紫色粉末化合物（Ｆ−２）５．７ｍｇ
（収率，８４％）を得た。

【００３１】 　　　　融点　　　　２５２〜２５５℃　　　　ＩＲス
ペクトル（ＣＨＣｌ３　）　　　　　　　　ｃｍ−１：
１７４９，１６９９，１６７１，１６２７　　　　紫外
部吸収（ＣＨＣｌ３　） 　　　　　　　　λｍａｘ　：２９２ｎｍ（ε＝８．９
０×１０３　），５１０（ε＝２．７９×１０３　） 　　　　ＭＳ　　ｍ／ｚ　　３６９（Ｍ＋　）　　　　
　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　　　　　　δ：
２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１３．７Ｈ
ｚ，），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３
．２８ａｎｄ４．３６（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．
９Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ
），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ）
，４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），
６．０２（２Ｈ，ｓ），６．３９，６．６４ａｎｄ６．
７０（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｓ）

【化５】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（１） 【化１】 〔式中、イ）Ｒ１　は水素原子、アミノ基、低級アルキ
   ルアミノ基またはハロゲン原子置換されていてもよいア
   リールアミノ基を意味する。Ｘは式−Ｏ−または式−Ｎ
   （Ｒ１０）Ｈ−（式中、Ｒ１０は水素原子、低級アルキ
   ル基、アシル基または低級アルキルオキシカルボニル基
   を意味する。）で示される基を意味する。ロ）Ａは一般
   式（２） 【化２】 一般式（３） 【化３】 一般式（４） 【化４】 を意味し、Ａが一般式（２）（式中、Ｒ１１は水素原子
   または低級アルキル基を意味する。）を意味する時はＲ
   ２　とＲ３　は直接結合している。Ａが一般式（３）（
   式中、Ｒ１２は水素原子または低級アルキル基を意味す
   る。）を意味する時はＲ３　は水素原子であり、Ｒ２　
   とＲ４　は直接結合している。Ａが一般式（４）（式中
   、Ｒ１３及びＲ１５は水素原子または低級アルキル基を
   意味する。Ｒ１４はアシル基またはアリールアルキルオ
   キシカルボニル基を意味する。）　を意味する時は、Ｒ
   ３　は水素原子でありＲ２　とＲ５　は直接結合してい
   る。〕で表わされるアザシクロオクタジエン誘導体およ
   びその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】　　一般式（５）（式中、Ｒ１　は水素原
   子、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはハロゲン原
   子置換されていてもよいアリールアミノ基を意味する。 Ｘは式−Ｏ−または式−ＮＨ−を意味する。Ｒ１１は前
   記と同じ意味を有する。）で表わされる請求項１記載の
   アザシクロオクタジエン誘導体およびその薬理学的に許
   容される塩。
3. 【請求項３】　　一般式（６） 【化６】 （式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を有する。Ｘは式−Ｏ
   −または式−ＮＨ−を意味する。）で表わされる請求項
   １記載のアザシクロオクタジエン誘導体およびその薬理
   学的に許容される塩。
4. 【請求項４】　　一般式（７） 【化７】 （式中、Ｒ１３およびＲ１５は水素原子または低級アル
   キル基を意味する。Ｒ１４はアシル基またはアリールア
   ルキルオキシカルボニル基を意味する。Ｘは式−Ｏ−ま
   たは式−ＮＨ−を意味する。）で表わされる請求項１記
   載のアザシクロオクタジエン誘導体およびその薬理学的
   に許容しえる塩。
5. 【請求項５】　　請求項１記載のアザシクロオクタジエ
   ン誘導体を有効成分とする制癌剤。