JPH08183777A - ５、５−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ - Google Patents
５、５−ジフェニルヒダントインのプロドラッグInfo
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- JPH08183777A JPH08183777A JP7185350A JP18535095A JPH08183777A JP H08183777 A JPH08183777 A JP H08183777A JP 7185350 A JP7185350 A JP 7185350A JP 18535095 A JP18535095 A JP 18535095A JP H08183777 A JPH08183777 A JP H08183777A
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- methylpiperazinyl
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- phenytoin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】その溶解度を高め、迅速に加水分解されるフェ
ニトインの新規プロドラッグを提供する。 【解決手段】フェニトインの新規プロドラッグである次
の式（Ｉ） 〔式中、ｎは１〜５の整数；Ｒ１はＨ、フェニル基、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル基；Ｒ２はたとえば４−メチルピペラ
ジン−１−イル基；である〕で表される生成物、さらに
はそれらの治療的受容性溶媒和物および付加塩。この生
成物は、フェニトイン自体より有意に高い溶解性を呈す
る。さらに、驚くべきことに、この生成物の加水分解速
度は、フェニトインの他の既知のプロドラッグより速
く、この生成物は、抗てんかん剤および抗不整脈剤とし
て特に有用である。
ニトインの新規プロドラッグを提供する。 【解決手段】フェニトインの新規プロドラッグである次
の式（Ｉ） 〔式中、ｎは１〜５の整数；Ｒ１はＨ、フェニル基、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル基；Ｒ２はたとえば４−メチルピペラ
ジン−１−イル基；である〕で表される生成物、さらに
はそれらの治療的受容性溶媒和物および付加塩。この生
成物は、フェニトイン自体より有意に高い溶解性を呈す
る。さらに、驚くべきことに、この生成物の加水分解速
度は、フェニトインの他の既知のプロドラッグより速
く、この生成物は、抗てんかん剤および抗不整脈剤とし
て特に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、次の式（Ｉ）で表
される5,5-ジフェニルヒダントインの新規誘導体、それ
らの治療的受容性溶媒和物(therapeutically acceptabl
e solvate)および付加塩、それらの製造方法、並びに次
の式（ＩＩ）で表されるフェニトインのプロドラッグと
してのそれらの使用に関する。
される5,5-ジフェニルヒダントインの新規誘導体、それ
らの治療的受容性溶媒和物(therapeutically acceptabl
e solvate)および付加塩、それらの製造方法、並びに次
の式（ＩＩ）で表されるフェニトインのプロドラッグと
してのそれらの使用に関する。
【０００２】
【化７】
【化８】
【０００３】
【従来の技術】現在、痙攣性疾患、および特にてんかん
性発作の治療に有用な新規化合物、さらには抗不整脈活
性を有する新規生成物への需要がある。フェニトイン
（ＩＮＮ）として知られている上記式（ＩＩ）で表され
る生成物、およびそのナトリウム塩は、これらの活性を
有する最も有用であると示されている化合物の１つであ
る。しかしながら、その水への溶解性が低いため、患者
への投与が困難で、ほとんど満足できない。フェニトイ
ンは、溶液中に維持されるためにｐＨ１０ないし１２を
必要とするため、強アルカリ性溶液中のナトリウム塩と
して経口投与される。この投薬形態がアルカリ性である
ことにより、それを使用する上で重大な不利点である胃
の炎症を起こす。フェニトインは、筋内経由によっても
投与され得るが、通常、注射したところに析出する結
果、フェニトインの血中水準は不確かになる。さらに、
筋内フェニトインの吸収は非常に遅いため、フェニトイ
ンの負荷投与量が必要とされるてんかん性発作を治療す
るために適切でなはい。フェニトインの静脈内投与は、
そのような場合に最も有用な経路である。静脈内投与用
の最も通常の処方には、水中に４０％プロピレングリコ
ールおよび１０％アルコールが含まれ、この溶液は、水
酸化ナトリウムにより高いｐＨに調整される。しかしな
がら、この薬学的組成物は、生成物が析出する危険およ
び過度にアルカリ性のｐＨに伴う影響を有している。フ
ェニトインの静脈内投与に関する文献の広範な検討が、
C. B. Tuttle, Can. J. Hosp. Pharm., 1984, vol. 37,
p. 137 に見られる。フェニトインは、適切な投与形態
が欠如しているため、てんかんおよび不整脈を治療する
ための適切な治療特性を有し、既知の物質により起され
る問題がない新規化合物を創造する必要性が強調されて
いる。現在まで、その溶解性を高めたフェニトインの新
規プロドラッグを合成することにより上記問題を解決す
る努力がなされており、とりわけ米国特許第４，１６
３，０５８号明細書、米国特許第４，２６０，７６９号
明細書、およびＷＯ第９００８１２８号明細書に記載さ
れている。他方、活性成分の溶解度を向上させることに
加えて、フェニトインのプロドラッグは、注射後迅速に
加水分解されることが非常に重要である。なぜならば、
発作におけるこれら薬剤の使用には、適用後まもなく自
由な有効成分の高い血中水準が要求されるからである。
現在までなされている新規プロドラッグを合成するため
の試みは、これらプロドラッグが十分な速度で加水分解
されないため成功しなかった。したがって、その溶解度
を高め、迅速に加水分解されるフェニトインの新規プロ
ドラッグを合成することが、現代の治療において主な問
題である。
性発作の治療に有用な新規化合物、さらには抗不整脈活
性を有する新規生成物への需要がある。フェニトイン
（ＩＮＮ）として知られている上記式（ＩＩ）で表され
る生成物、およびそのナトリウム塩は、これらの活性を
有する最も有用であると示されている化合物の１つであ
る。しかしながら、その水への溶解性が低いため、患者
への投与が困難で、ほとんど満足できない。フェニトイ
ンは、溶液中に維持されるためにｐＨ１０ないし１２を
必要とするため、強アルカリ性溶液中のナトリウム塩と
して経口投与される。この投薬形態がアルカリ性である
ことにより、それを使用する上で重大な不利点である胃
の炎症を起こす。フェニトインは、筋内経由によっても
投与され得るが、通常、注射したところに析出する結
果、フェニトインの血中水準は不確かになる。さらに、
筋内フェニトインの吸収は非常に遅いため、フェニトイ
ンの負荷投与量が必要とされるてんかん性発作を治療す
るために適切でなはい。フェニトインの静脈内投与は、
そのような場合に最も有用な経路である。静脈内投与用
の最も通常の処方には、水中に４０％プロピレングリコ
ールおよび１０％アルコールが含まれ、この溶液は、水
酸化ナトリウムにより高いｐＨに調整される。しかしな
がら、この薬学的組成物は、生成物が析出する危険およ
び過度にアルカリ性のｐＨに伴う影響を有している。フ
ェニトインの静脈内投与に関する文献の広範な検討が、
C. B. Tuttle, Can. J. Hosp. Pharm., 1984, vol. 37,
p. 137 に見られる。フェニトインは、適切な投与形態
が欠如しているため、てんかんおよび不整脈を治療する
ための適切な治療特性を有し、既知の物質により起され
る問題がない新規化合物を創造する必要性が強調されて
いる。現在まで、その溶解性を高めたフェニトインの新
規プロドラッグを合成することにより上記問題を解決す
る努力がなされており、とりわけ米国特許第４，１６
３，０５８号明細書、米国特許第４，２６０，７６９号
明細書、およびＷＯ第９００８１２８号明細書に記載さ
れている。他方、活性成分の溶解度を向上させることに
加えて、フェニトインのプロドラッグは、注射後迅速に
加水分解されることが非常に重要である。なぜならば、
発作におけるこれら薬剤の使用には、適用後まもなく自
由な有効成分の高い血中水準が要求されるからである。
現在までなされている新規プロドラッグを合成するため
の試みは、これらプロドラッグが十分な速度で加水分解
されないため成功しなかった。したがって、その溶解度
を高め、迅速に加水分解されるフェニトインの新規プロ
ドラッグを合成することが、現代の治療において主な問
題である。
【０００４】
【発明の実施の形態】本発明は、次の式（Ｉ）
【化９】 ［式中、n は１ないし５の整数であり、Ｒ1 はＨ、フェ
ニル基またはＣ1 〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ2 は次
の
ニル基またはＣ1 〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ2 は次
の
【化１０】 （式中、−Ｘ−は、
【化１１】 のいずれかの基である）から選ばれる基を表わす］を有
する生成物群、その薬学的受容性溶媒和物および付加塩
を提供する。これらは、フェニトインプロドラッグとし
て作用する。これら生成物は、フェニトイン自体および
そのナトリウム塩より極めて高い溶解性を有し、通常の
薬学的処方に配合されるのに十分安定である。さらに、
これら生成物がいったん投与されると、その加水分解時
間は驚くほど短い。フェニトインは主に発作薬として用
いられ、高い活性成分の血中水準ができるだけ早く要求
されるため、このプロドラッグの迅速な加水分解は決定
的に重要である。
する生成物群、その薬学的受容性溶媒和物および付加塩
を提供する。これらは、フェニトインプロドラッグとし
て作用する。これら生成物は、フェニトイン自体および
そのナトリウム塩より極めて高い溶解性を有し、通常の
薬学的処方に配合されるのに十分安定である。さらに、
これら生成物がいったん投与されると、その加水分解時
間は驚くほど短い。フェニトインは主に発作薬として用
いられ、高い活性成分の血中水準ができるだけ早く要求
されるため、このプロドラッグの迅速な加水分解は決定
的に重要である。
【０００５】また、本発明の目的は、次の式（ＩＩＩ）
【化１２】 で表される酸を、次の式（ＩＶ）
【化１３】 で表されるアルコールでエステル化することを含む上記
式（Ｉ）で表される化合物を製造し、および適切な場合
は、適切な酸又は塩基を付加して所望の塩を形成するた
めの方法でもある。
式（Ｉ）で表される化合物を製造し、および適切な場合
は、適切な酸又は塩基を付加して所望の塩を形成するた
めの方法でもある。
【０００６】以下に示すダイヤグラムは、本発明の目的
の製造方法を説明するものである。このダイヤグラム
は、実施例に記載された化合物を示しており、酸（ＶＩ
Ｉ）およびアルコール（Ｖ）がそれぞれ特定の場合であ
る一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される生成物で
ある。
の製造方法を説明するものである。このダイヤグラム
は、実施例に記載された化合物を示しており、酸（ＶＩ
Ｉ）およびアルコール（Ｖ）がそれぞれ特定の場合であ
る一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される生成物で
ある。
【０００７】
【化１４】 出発生成物の入手方法もまた示す。
【０００８】本発明は、治療的に有効な量の生成物
（Ｉ）、またはその薬学的受容性の溶媒和物あるいは付
加塩と静脈内投与のための薬学的受容性ビヒクルの適切
な量とを含有する薬学的組成物にも関する。
（Ｉ）、またはその薬学的受容性の溶媒和物あるいは付
加塩と静脈内投与のための薬学的受容性ビヒクルの適切
な量とを含有する薬学的組成物にも関する。
【０００９】実施例７の表１の結果により示されるよう
に、5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル] アセ
トキシメチル] ヒダントイン二塩酸塩（ＩＸ）は、実質
的に即効性である。しかしながら、実施例８の表２に示
される、現在市販されているプロドラッグである5,5-ジ
フェニル-3-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン（ＸＩ）
の燐酸エステルの二ナトリウム塩の血中加水分解につい
てのデータは、この生成物の加水分解はずっと遅いこと
を示している。これら薬剤は、迅速に到達すべき活性成
分の高い血中水準を必要とする発作の治療に通常用いら
れるため、上記両化合物の加水分解速度の大きな差は驚
くべきであり、本発明の目的である生成物は、抗痙攣剤
および抗発作剤として潜在的に特に有用であり、有利で
ある。
に、5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル] アセ
トキシメチル] ヒダントイン二塩酸塩（ＩＸ）は、実質
的に即効性である。しかしながら、実施例８の表２に示
される、現在市販されているプロドラッグである5,5-ジ
フェニル-3-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン（ＸＩ）
の燐酸エステルの二ナトリウム塩の血中加水分解につい
てのデータは、この生成物の加水分解はずっと遅いこと
を示している。これら薬剤は、迅速に到達すべき活性成
分の高い血中水準を必要とする発作の治療に通常用いら
れるため、上記両化合物の加水分解速度の大きな差は驚
くべきであり、本発明の目的である生成物は、抗痙攣剤
および抗発作剤として潜在的に特に有用であり、有利で
ある。
【００１０】
実施例１ 5,5- ジフェニル-3-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン
（Ｖ）の調製 ３５０ミリリットルの水および４０ミリリットルの３５
％水性ホルムアルデヒド中にフェニトイン１０ｇ（３
９．７ミリモル）および炭酸カリウム０．５ｇ（５ミリ
モル）を含有する懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反
応混合物を濾過した後、固体を２５ミリリットルの水で
洗浄し、これを五酸化燐の存在下に５０℃の真空オーブ
ン中で乾燥し、融点２８９〜９１℃の5,5-ジフェニル-3
-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン（Ｖ）１０．３０ｇ
（収率９２％）を得た。
（Ｖ）の調製 ３５０ミリリットルの水および４０ミリリットルの３５
％水性ホルムアルデヒド中にフェニトイン１０ｇ（３
９．７ミリモル）および炭酸カリウム０．５ｇ（５ミリ
モル）を含有する懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反
応混合物を濾過した後、固体を２５ミリリットルの水で
洗浄し、これを五酸化燐の存在下に５０℃の真空オーブ
ン中で乾燥し、融点２８９〜９１℃の5,5-ジフェニル-3
-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン（Ｖ）１０．３０ｇ
（収率９２％）を得た。
【００１１】実施例２ （4-メチルピペラジニル）エチルアセテート（ＶＩ）の
調製 エタノール２５０ミリリットル中にN-メチルピペラジン
２０ｇ（１９９．６ミリモル）、エチルクロロアセテー
ト２１．２０ミリリットル（１９９．６ミリモル）およ
び炭酸水素ナトリウム２０．０８ｇ（２３９．５ミリモ
ル）を含有する懸濁液を溶媒の還流温度で１４時間撹拌
した。反応混合液を濾過し、溶媒を減圧留去し、真空蒸
留（８０℃、１２ｍｍＨｇ）した残渣により、(4- メチ
ルピペラジニル) エチルアセテート（ＶＩ）と同定され
た無色液体２６．０４ｇ（収率７０％）が得られた。
調製 エタノール２５０ミリリットル中にN-メチルピペラジン
２０ｇ（１９９．６ミリモル）、エチルクロロアセテー
ト２１．２０ミリリットル（１９９．６ミリモル）およ
び炭酸水素ナトリウム２０．０８ｇ（２３９．５ミリモ
ル）を含有する懸濁液を溶媒の還流温度で１４時間撹拌
した。反応混合液を濾過し、溶媒を減圧留去し、真空蒸
留（８０℃、１２ｍｍＨｇ）した残渣により、(4- メチ
ルピペラジニル) エチルアセテート（ＶＩ）と同定され
た無色液体２６．０４ｇ（収率７０％）が得られた。
【００１２】実施例３ (4- メチルピペラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）の調製 水５００ミリリットル中の(4- メチルピペラジニル) エ
チルアセテート（ＶＩ）２２ｇの溶液を、溶媒の還流温
度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発に供して乾燥
し、残渣から８：２のジエチルエーテル／アセトン混合
物と共に粉砕して１６０〜２℃の融点の白色固体１６．
７５ｇ（収率９０％）を得た。これは、(4- メチルピペ
ラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）と同定された。
チルアセテート（ＶＩ）２２ｇの溶液を、溶媒の還流温
度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発に供して乾燥
し、残渣から８：２のジエチルエーテル／アセトン混合
物と共に粉砕して１６０〜２℃の融点の白色固体１６．
７５ｇ（収率９０％）を得た。これは、(4- メチルピペ
ラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）と同定された。
【００１３】実施例４ 5,5-ジフェニル−3-[4- メチルピペラジニル) アセトキ
シメチル] ヒダントイン（ＶＩＩＩ）の調製 方法Ａ 無水ピリジン２０ミリリットル中に3-( ヒドロキシメチ
ル) フェニトイン（Ｖ）２．５ｇ（８．８５ミリモル)
、(4- メチルピペラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）１．６５
ｇ（８．８５ミリモル) およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１．８２ｇ（８．８５ミリモル）を含有する懸
濁液を窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、固体を１０ミリリットルのジクロロ
メタンで洗浄し、濾液を蒸発に供し、乾燥した後、残渣
を得、ジクロロメタン（３０ミリリットル）に再溶解さ
せ、８％塩酸水溶液２０ミリリットルで抽出した。次い
で、水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし（ｐＨ＝
９）、ジクロロメタン（３×２０ミリリットル）で抽出
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留に供
して乾燥し、無色のシロップを得た。これを、アルミナ
を吸着剤としてヘキサン／ジクロロメタン／エタノール
の１５：４：１混合物を溶離液として用いるカラムクロ
マトグラフィーに供することにより精製した。分画２お
よび３を蒸留に供し、融点１１８〜２０℃を有する、N,
N'- ジシクロヘキシル-N-(4-メチルピペラジニルアセチ
ル) 尿素０．７６ｇ（収率２４％）を得た。その構造
は、1 ＨＮＭＲおよびマススペクトロメトリーにより確
認された。分画７〜１１から、蒸留およびその後に蒸留
ヘキサンと共に粉砕することにより、5,5-ジフェニル−
3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキシメチル] ヒダン
トイン（ＶＩＩＩ）（融点１０２〜４℃）０．３３ｇ
（収率９％）を得た。
シメチル] ヒダントイン（ＶＩＩＩ）の調製 方法Ａ 無水ピリジン２０ミリリットル中に3-( ヒドロキシメチ
ル) フェニトイン（Ｖ）２．５ｇ（８．８５ミリモル)
、(4- メチルピペラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）１．６５
ｇ（８．８５ミリモル) およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１．８２ｇ（８．８５ミリモル）を含有する懸
濁液を窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、固体を１０ミリリットルのジクロロ
メタンで洗浄し、濾液を蒸発に供し、乾燥した後、残渣
を得、ジクロロメタン（３０ミリリットル）に再溶解さ
せ、８％塩酸水溶液２０ミリリットルで抽出した。次い
で、水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし（ｐＨ＝
９）、ジクロロメタン（３×２０ミリリットル）で抽出
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留に供
して乾燥し、無色のシロップを得た。これを、アルミナ
を吸着剤としてヘキサン／ジクロロメタン／エタノール
の１５：４：１混合物を溶離液として用いるカラムクロ
マトグラフィーに供することにより精製した。分画２お
よび３を蒸留に供し、融点１１８〜２０℃を有する、N,
N'- ジシクロヘキシル-N-(4-メチルピペラジニルアセチ
ル) 尿素０．７６ｇ（収率２４％）を得た。その構造
は、1 ＨＮＭＲおよびマススペクトロメトリーにより確
認された。分画７〜１１から、蒸留およびその後に蒸留
ヘキサンと共に粉砕することにより、5,5-ジフェニル−
3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキシメチル] ヒダン
トイン（ＶＩＩＩ）（融点１０２〜４℃）０．３３ｇ
（収率９％）を得た。
【００１４】方法Ｂ ０〜５℃に冷却され、（酸化カルシウムと共に還流して
予め乾燥した）蒸留ピリジン２５０ミリリットル中の(4
- メチルピペラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）５．５７ｇ（３
５．４０ミリモル）の懸濁液に、p-トルエンスルホニル
クロリド２３．６２ｇ（１２３．９ミリモル）を窒素雰
囲気下に添加した。５分後、5,5-ジフェニル-3-(ヒドロ
キシメチル) ヒダントイン（Ｖ）１０ｇ（３５．４０ミ
リモル）を添加し、生成した溶液を２時間同じ温度で撹
拌した。反応混合物を氷水３００ミリリットル上に注
ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ミリリットル）で洗
浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性にした
後、水性相を３５０ミリリットルのジエチルエーテルで
３回抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸留に供して乾燥し、白色を帯びた泡が
得られ、ジクロロメタンの最小量に再溶解した後、沈殿
させ、蒸留ヘキサン３００ミリリットルと共に粉砕し、
融点１０３〜５℃を有する白色固体８．６５ｇ（収率５
８％）を得た。5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジ
ニル) アセトキシメチル] ヒダントイン（ＶＩＩＩ）と
同定された。
予め乾燥した）蒸留ピリジン２５０ミリリットル中の(4
- メチルピペラジニル) 酢酸（ＶＩＩ）５．５７ｇ（３
５．４０ミリモル）の懸濁液に、p-トルエンスルホニル
クロリド２３．６２ｇ（１２３．９ミリモル）を窒素雰
囲気下に添加した。５分後、5,5-ジフェニル-3-(ヒドロ
キシメチル) ヒダントイン（Ｖ）１０ｇ（３５．４０ミ
リモル）を添加し、生成した溶液を２時間同じ温度で撹
拌した。反応混合物を氷水３００ミリリットル上に注
ぎ、ジエチルエーテル（２×２５０ミリリットル）で洗
浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性にした
後、水性相を３５０ミリリットルのジエチルエーテルで
３回抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸留に供して乾燥し、白色を帯びた泡が
得られ、ジクロロメタンの最小量に再溶解した後、沈殿
させ、蒸留ヘキサン３００ミリリットルと共に粉砕し、
融点１０３〜５℃を有する白色固体８．６５ｇ（収率５
８％）を得た。5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジ
ニル) アセトキシメチル] ヒダントイン（ＶＩＩＩ）と
同定された。
【００１５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；ｄ，ｐｐ
ｍ）：２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，４Ｈ）；
２．４１（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｓ，２Ｈ）；５．４
８（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，１０Ｈ）；９．９２
（ｓ，１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ｄ，ｐｐｍ）：４
６．０；５１．９；５４．８；５８．４；６１．７；６
９．５；１２６．９；１２８．７；１２８．９；１３
９．４；１５３．７；１６９．２；１７２．７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３１（ＣＯ），１７５７
（ＣＯ）および１７９０（ＣＯ） ＭＳ ｍ／ｚ（％）：１１３（７３）；２１９（６
２）；４２３（Ｍ+ ＋１，１００） ＵＶ：ｌmax ２０５ ｎｍ；ｌｏｇ ｅ＝ ４．４６７
ｌmax ２０８ ｎｍ； ｌｏｇ ｅ＝４．４５７ 実施例５ 5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキ
シメチル] ヒダントイン二塩酸塩（ＩＸ）の調製 アセトン２５ミリリットル中の5,5-ジフェニル−3-[(4-
メチルピペラジニル)アセトキシメチル] ヒダントイン
（ＶＩＩＩ）１．０ｇ（２．３６ミリモル）の溶液に、
ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を添加した。沈殿し
た白色固体を濾過し、無水アセトン（１０ミリリット
ル）で洗浄し、１．１０ｇ（収率８６％）の5,5-ジフェ
ニル-3-[(4- メチルピペラジニル) アセトキシメチル]
ヒダントイン二塩酸塩（ＩＸ）（融点＝２０６〜８℃）
を得た。一定分量をアセトン／エタノール／ジエチルエ
ーテルの３：１：３混合物で再結晶させ、融点２０８〜
１０℃を有する結晶が得られた。この結晶は、吸着剤
（塩化カルシウム無水物またはシリカゲル）の存在下に
保存しなければならない。
ｍ）：２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，４Ｈ）；
２．４１（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｓ，２Ｈ）；５．４
８（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，１０Ｈ）；９．９２
（ｓ，１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ｄ，ｐｐｍ）：４
６．０；５１．９；５４．８；５８．４；６１．７；６
９．５；１２６．９；１２８．７；１２８．９；１３
９．４；１５３．７；１６９．２；１７２．７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３１（ＣＯ），１７５７
（ＣＯ）および１７９０（ＣＯ） ＭＳ ｍ／ｚ（％）：１１３（７３）；２１９（６
２）；４２３（Ｍ+ ＋１，１００） ＵＶ：ｌmax ２０５ ｎｍ；ｌｏｇ ｅ＝ ４．４６７
ｌmax ２０８ ｎｍ； ｌｏｇ ｅ＝４．４５７ 実施例５ 5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキ
シメチル] ヒダントイン二塩酸塩（ＩＸ）の調製 アセトン２５ミリリットル中の5,5-ジフェニル−3-[(4-
メチルピペラジニル)アセトキシメチル] ヒダントイン
（ＶＩＩＩ）１．０ｇ（２．３６ミリモル）の溶液に、
ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を添加した。沈殿し
た白色固体を濾過し、無水アセトン（１０ミリリット
ル）で洗浄し、１．１０ｇ（収率８６％）の5,5-ジフェ
ニル-3-[(4- メチルピペラジニル) アセトキシメチル]
ヒダントイン二塩酸塩（ＩＸ）（融点＝２０６〜８℃）
を得た。一定分量をアセトン／エタノール／ジエチルエ
ーテルの３：１：３混合物で再結晶させ、融点２０８〜
１０℃を有する結晶が得られた。この結晶は、吸着剤
（塩化カルシウム無水物またはシリカゲル）の存在下に
保存しなければならない。
【００１６】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ；ｄ，ｐｐｍ）：
２．７９（ｓ，３Ｈ）；３．１−３．５（ｂａ，８
Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；
７．２４（ｍ，１０Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2 ０ ｄ，ｐｐｍ）：４５．７；５
２．１；５３．５；５８．４；６５．６；７３．３；１
２９．６；１３１．９；１４０．８；１５７．８；１６
８．６；１７６．５ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３１（ＣＯ）および１７
８０（ＣＯ） ＭＳ ｍ／ｚ （％）：１１３（１２）；４２１（１
７）；４２３（１００） ＡＥ Ｃ23Ｃｌ2 Ｈ28Ｏ4 Ｎ4 に対する計算値：５５．
８％ Ｃ；５．７％ Ｈ；１１．３％ Ｎ ＡＥ 測定値：５５．７％ Ｃ；５．７％ Ｈ；１１．
２％ Ｎ 実施例６ 5,5- ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセト
キシメチル] ヒダントイン二琥珀酸塩（Ｘ）の調製 アセトン７５ミリリットル中の5,5-ジフェニル−3-[(4-
メチルピペラジニル)アセトキシメチル] ヒダントイン
（ＶＩＩＩ）７．８４ｇ（１８．５ミリモル）の溶液中
に、アセトン２００ミリリットル中の４．６０ｇ（３９
ミリモル）の琥珀酸の溶液を添加した。混合物を室温で
５分間撹拌し、減圧下に濃縮し、体積を３０ミリリット
ルにする。続いて、ジエチルエーテル１５０ミリリット
ルを添加し、同じ溶媒と共に粉砕した後得られたガムを
真空オーブン中３５℃で３日間乾燥した後、5,5-ジフェ
ニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキシメチル]
ヒダントイン二琥珀酸塩（Ｘ）と同定される白色固体１
０．９０ｇ（収率９０％）を得た。融点は７６〜８℃。
この生成物は吸湿性であるため、吸着剤（塩化カルシウ
ム無水物またはシリカゲル）の存在下に保存しなければ
ならない。
２．７９（ｓ，３Ｈ）；３．１−３．５（ｂａ，８
Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；
７．２４（ｍ，１０Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2 ０ ｄ，ｐｐｍ）：４５．７；５
２．１；５３．５；５８．４；６５．６；７３．３；１
２９．６；１３１．９；１４０．８；１５７．８；１６
８．６；１７６．５ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３１（ＣＯ）および１７
８０（ＣＯ） ＭＳ ｍ／ｚ （％）：１１３（１２）；４２１（１
７）；４２３（１００） ＡＥ Ｃ23Ｃｌ2 Ｈ28Ｏ4 Ｎ4 に対する計算値：５５．
８％ Ｃ；５．７％ Ｈ；１１．３％ Ｎ ＡＥ 測定値：５５．７％ Ｃ；５．７％ Ｈ；１１．
２％ Ｎ 実施例６ 5,5- ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセト
キシメチル] ヒダントイン二琥珀酸塩（Ｘ）の調製 アセトン７５ミリリットル中の5,5-ジフェニル−3-[(4-
メチルピペラジニル)アセトキシメチル] ヒダントイン
（ＶＩＩＩ）７．８４ｇ（１８．５ミリモル）の溶液中
に、アセトン２００ミリリットル中の４．６０ｇ（３９
ミリモル）の琥珀酸の溶液を添加した。混合物を室温で
５分間撹拌し、減圧下に濃縮し、体積を３０ミリリット
ルにする。続いて、ジエチルエーテル１５０ミリリット
ルを添加し、同じ溶媒と共に粉砕した後得られたガムを
真空オーブン中３５℃で３日間乾燥した後、5,5-ジフェ
ニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキシメチル]
ヒダントイン二琥珀酸塩（Ｘ）と同定される白色固体１
０．９０ｇ（収率９０％）を得た。融点は７６〜８℃。
この生成物は吸湿性であるため、吸着剤（塩化カルシウ
ム無水物またはシリカゲル）の存在下に保存しなければ
ならない。
【００１７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；ｄ，ｐｐ
ｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，８Ｈ）；
２．４９（ｓａ，８Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；５．
５１（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，１０Ｈ）；９．９６
（ｓ，１Ｈ）；１１．４５（ｂａ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；ｄ，ｐｐｍ）：２９．
６；４４．９；５１．０；５４．１；５８．０；６１．
８；６５．５；１２６．９；１２８．７；１２８．９；
１３９．４；１５３．７；１６９．２，１７２．７；１
７４．３ ＩＲ （ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７２８（ＣＯ）および１
７８０（ＣＯ） ＭＳ ｍ／ｚ （％）：１１３（１００）；１５９（１
２）；４２３（１９） ＵＶ： ｌmax ２０３ｎｍ； ｌｏｇ ｅ＝４．４７
３ ｌmax ２１５ｎｍ； １ｏｇ ｅ＝４．１７４ 溶解度（ａ＝高い溶解性、ｅ＝高い不溶解性）： 水：ａ、メタノール：ａ、ＤＭＳＯ：ａ、アセトン：
ｂ、エーテル：ｄ、ヘキサン：ｅ 実施例７ 全ラット血液中での5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペ
ラジニル)-アセトキシメチル] ヒダントイン二塩酸塩
（ＩＸ）の加水分解速度の測定 血液中のプロドラッグの加水分解を試験するために、So
merville, N.Y.のCrown Glass 社のフランツ（Franz ）
型浸透セルを用いた。システムを３７℃に保つために、
ガラスパケット(glass packet)を用いる水再循環を許容
するレシービングコンパートメント(receiving compart
ment) を用いる。このコンパートメントは、磁気撹拌機
を備えている。
ｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，８Ｈ）；
２．４９（ｓａ，８Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；５．
５１（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，１０Ｈ）；９．９６
（ｓ，１Ｈ）；１１．４５（ｂａ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；ｄ，ｐｐｍ）：２９．
６；４４．９；５１．０；５４．１；５８．０；６１．
８；６５．５；１２６．９；１２８．７；１２８．９；
１３９．４；１５３．７；１６９．２，１７２．７；１
７４．３ ＩＲ （ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７２８（ＣＯ）および１
７８０（ＣＯ） ＭＳ ｍ／ｚ （％）：１１３（１００）；１５９（１
２）；４２３（１９） ＵＶ： ｌmax ２０３ｎｍ； ｌｏｇ ｅ＝４．４７
３ ｌmax ２１５ｎｍ； １ｏｇ ｅ＝４．１７４ 溶解度（ａ＝高い溶解性、ｅ＝高い不溶解性）： 水：ａ、メタノール：ａ、ＤＭＳＯ：ａ、アセトン：
ｂ、エーテル：ｄ、ヘキサン：ｅ 実施例７ 全ラット血液中での5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペ
ラジニル)-アセトキシメチル] ヒダントイン二塩酸塩
（ＩＸ）の加水分解速度の測定 血液中のプロドラッグの加水分解を試験するために、So
merville, N.Y.のCrown Glass 社のフランツ（Franz ）
型浸透セルを用いた。システムを３７℃に保つために、
ガラスパケット(glass packet)を用いる水再循環を許容
するレシービングコンパートメント(receiving compart
ment) を用いる。このコンパートメントは、磁気撹拌機
を備えている。
【００１８】実験には、体重２００ないし２７５ｇで、
バルセロナ薬学学校の飼育場で飼育され、選択されたオ
スのWistar albino ラットを用いた。ラットは、試験開
始前２０時間絶食させたが、この期間を通して水は随意
に与えた。排泄物を回避するために、ラットは幅の広い
網状底を有するかごに入れた。
バルセロナ薬学学校の飼育場で飼育され、選択されたオ
スのWistar albino ラットを用いた。ラットは、試験開
始前２０時間絶食させたが、この期間を通して水は随意
に与えた。排泄物を回避するために、ラットは幅の広い
網状底を有するかごに入れた。
【００１９】ラットに麻酔をかけた後、心臓穿刺により
血液を採取した。４０μｇ／ミリリットルのプロドラッ
グ濃度を含有する既知の量の血液（１０ミリリットル）
をフランツセルのレシービングコンパートメントの外側
の管を通して導入した。このシステムを３７℃に維持
し、磁気により撹拌し、試料を採取し（１ミリリット
ル）、それぞれの試料中のフェニトインをＨＰＬＣによ
り測定した。
血液を採取した。４０μｇ／ミリリットルのプロドラッ
グ濃度を含有する既知の量の血液（１０ミリリットル）
をフランツセルのレシービングコンパートメントの外側
の管を通して導入した。このシステムを３７℃に維持
し、磁気により撹拌し、試料を採取し（１ミリリット
ル）、それぞれの試料中のフェニトインをＨＰＬＣによ
り測定した。
【００２０】分析方法は、血液試料中のフェニトイン水
準を評価する前に確認した。得られた結果から、フェニ
トインプロドラッグの加水分解を試験するために用いた
分析手法は、相対誤差−７．２４％ないし５．１２％、
変動係数１１．８６％ないし４．０７％を有し、正確で
あり、精密であることが示された。
準を評価する前に確認した。得られた結果から、フェニ
トインプロドラッグの加水分解を試験するために用いた
分析手法は、相対誤差−７．２４％ないし５．１２％、
変動係数１１．８６％ないし４．０７％を有し、正確で
あり、精密であることが示された。
【００２１】次の表１は、5,5-ジフェニル−3-[(4-メチ
ルピペラジニル) アセトキシメチル] ヒダントイン二塩
酸塩（ＩＸ）の３回繰返した全血液中での加水分解割合
を示す。
ルピペラジニル) アセトキシメチル] ヒダントイン二塩
酸塩（ＩＸ）の３回繰返した全血液中での加水分解割合
を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例８ 全ラット血液中の、次に示す5,5-ジフェニル-3-(ヒドロ
キシメチル) ヒダントイン燐酸エステル（ＸＩ）の二ナ
トリウム塩の加水分解速度の測定
キシメチル) ヒダントイン燐酸エステル（ＸＩ）の二ナ
トリウム塩の加水分解速度の測定
【００２４】
【化１５】 前の場合と同じく、３回繰返した試験された生成物を用
いた。表２は、実験で得られた全血液中の加水分解生成
物の割合を示す。
いた。表２は、実験で得られた全血液中の加水分解生成
物の割合を示す。
【００２５】
【表２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ (72)発明者 トマス・ロカ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス／エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、デパルタメント・ デ・ファルマコロジア・イ・キミカ・テラ ペウティカ、ラボラトリ・デ・キミカ・オ ルガニカ内 (72)発明者 ホアン・ボシュ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス／エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、デパルタメント・ デ・ファルマコロジア・イ・キミカ・テラ ペウティカ、ラボラトリ・デ・キミカ・オ ルガニカ内 (72)発明者 ホゼップ・ドメネシュ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス／エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、ウニタ・デ・ビオ ファルマシア・イ・ファルマコシネティ カ、デパルタメント・デ・ファルマシア内 (72)発明者 ロッセント・オバシュ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス／エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、ウニタ・デ・ビオ ファルマシア・イ・ファルマコシネティ カ、デパルタメント・デ・ファルマシア内 (72)発明者 ペラヨ・ルビオ スペイン国、08022 バルセロナ、カレ・ ベルリネス 39、ラボラトリオス・ルビオ 内
Claims (8)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 ［式中、n は１ないし５の整数であり、Ｒ1 はＨ、フェ
ニル基またはＣ1 〜Ｃ4のアルキル基を表し、並びにＲ
2 は次の 【化２】 から選ばれる基（式中、−Ｘ−は、 【化３】 のいずれかの基である）から選ばれる基を表わす］によ
って特徴づけられる生成物、その薬学的受容性溶媒和物
または付加塩。 - 【請求項２】 該生成物が、次の式 【化４】 を有する5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル)
アセトキシメチル] ヒダントインであることを特徴とす
る請求項１記載の生成物。 - 【請求項３】 該付加塩が、二琥珀酸塩であることを特
徴とする請求項１または２記載の生成物。 - 【請求項４】 該付加塩が、二塩酸塩であることを特徴
とする請求項１または２記載の生成物。 - 【請求項５】 請求項１ないし４のいずれか１項記載の
生成物を治療的に有効な量および静脈内投与のためのエ
クシピエンツを適切な量含有することを特徴とする薬学
的組成物。 - 【請求項６】 請求項１ないし４のいずれか１項記載の
生成物の抗痙攣剤の調製のための使用。 - 【請求項７】 請求項１ないし４のいずれか１項記載の
生成物の抗不整脈剤の調製のための使用。 - 【請求項８】 次の式（ＩＩＩ） 【化５】 で表される酸と次の式（ＩＶ） 【化６】 で表されるアルコールとのエステル化、および適用可能
な場合は、所望の塩を形成するために適切な酸または塩
基の付加を含む請求項１ないし４のいずれか１項記載の
生成物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09401625A ES2085832B1 (es) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | Profarmacos de la 5,5-difenilhidantoina. |
| ES9401625 | 1994-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08183777A true JPH08183777A (ja) | 1996-07-16 |
Family
ID=8287022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7185350A Pending JPH08183777A (ja) | 1994-07-22 | 1995-07-21 | ５、５−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0693481A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08183777A (ja) |
| ES (1) | ES2085832B1 (ja) |
| IL (1) | IL114236A (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163058A (en) * | 1977-04-22 | 1979-07-31 | Interx Research Corporation | Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof |
| US4260769A (en) | 1977-04-22 | 1981-04-07 | Interx Research Corporation | 5,5-Diphenylhydantoins |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
-
1994
- 1994-07-22 ES ES09401625A patent/ES2085832B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-14 EP EP95500085A patent/EP0693481A1/en not_active Withdrawn
- 1995-06-20 IL IL114236A patent/IL114236A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 JP JP7185350A patent/JPH08183777A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL114236A (en) | 1998-06-15 |
| ES2085832B1 (es) | 1997-01-16 |
| EP0693481A1 (en) | 1996-01-24 |
| IL114236A0 (en) | 1995-10-31 |
| ES2085832A1 (es) | 1996-06-01 |
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