KR860000999B1 - N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법 - Google Patents

N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법
본 발명은 혈관확장제 및 고혈압치료제로 유용한 다음 구조식(I)의 N-(2,6-디클로페닐)아세트 아미딘의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
고혈압 분야에서 활성화합물은 그 효과가 신속하여야 할 뿐만 아니라 그 활성이 장시간 지속되어야 한다는 것은 공지의 사실이다. 따라서, 본 발명의 목적은 빠르고 신속한 효과와 동시에 그 활성이 매우 자주 반복투여하지 않아도 되도록 장시간 지속되는 화합물을 제공하는 데 있다.
또한 본 발명의 다른 목적은 활성성분을 함유하는 약학적 조성물과 본 발명의 신규의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
구조식(I)의 화합물 이외에, 이 화합물과 무기산 또는 약학적으로 무독한 유기산과의 부가염도 본 발명의 영역에 속한다.
산으로는 염산, 황산, 인산, 질산 등이 적합하다. 또한 산부가염은 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산 등과 같은 유기산과 반응시켜 형성할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성성분으로서의 구조식(I)화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염중 하나와 불활성 부형제를 함유한다.
본 발명에 따라, 구조식(I)의 화합물(이하에서는 AF 544로 명명함)은 다음 구조식(II)의 아세토니트릴을 다음 구조식(III)의 2,6-디클로로아닐란과 촉매, 바람직하게는 루이스산(예 : 삼염화알루미늄) 존재하에 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00002
이 반응은 용매부재하에 50 내지 180℃, 바람직하게는 100 내지 150℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
14.9g(0.36몰)의 아세토니트릴을 58.32g(0.36몰)의 2,6-디클로로아닐린에 가하고 이 반응혼합물에 48g(0.36몰)의 삼염화알루미늄 분말을 기계적 교반하면서 30분에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 140℃에서 2시간동안 반응시킨다. 반응말기에 뜨거운 혼합물을 pH를 산성으로 유지시키면서 400cc의 물 및 20cc의 농염산용액에 붓는다. 이어서 10g의 탈색용 탄소를 가하고 혼합물을 냉각시킨 후 최종적으로 흡인여과한다. 여액에 pH가 염기성이 될때가지 140cc의 30% NaOH를 가한다.
반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 진공하에 증발시킨다. 생성물은 뜨거운 디이소프로필 에테르로 재결정시킨다.
융점 : 111 내지 113℃
결정형 생성물의 수율 : 48%
수득된 구조식(I)의 화합물로부터, 통상의 방법으로 상응하는 염을 제조할 수 있다. 예를들어 구조(I)의 화합물을 에테르에 녹이고 에테르 용액을 산성이 될 때까지 염화수소가 함유된 에탄올에 가하면 융점이 265 내지 267℃인 무색결정의 하이드로클로라이드염이 침전된다. 구조식(I) 화합물의 하이드클로라이드는 물에 가용성인 반면 염기는 가열함으로써 보통 유기용매에 녹을 수 있다.
구조식(I) 화합물의 하이드로클로라이드는 다음과 같은 화학적 및 물리적 특성을 나타낸다.
원소분석 : C8H9Cl3N2(분자량 : 239.51)
C H N
계산치 : 40.11% 3.78 11.69
실측치 : 40.03 3.83 11.61
I.R.스펙트럼(누졸 멀)
3230-2660cm-1(브로드밴드, N-H) ; 1670cm-1(C=N) ; 1600cm-1(C=C) ; 745cm-1(C-H).
H1NMR스펙트럼(헥사듀테로디메틸설폭사이드, 내부시료 TMS 중에서 측정) ; δ 1.4(s, 3H, C-CH3) ; 8.15-9(m, 3H 방향족) ; 8.8-9.2(m, 3H 모빌).
유사한 용법으로 다음과 같은 염을 수득할 수 있다 :
- 말레에이트 : 융점 161 내지 164℃(분해)
- 산포스페이트, C8H11Cl2N2PO4: 분해점 188 내지 191℃
- 시트레이트 : 융점 158내지 162℃
이 염의 실험 및 분석데이타는 계산치와 일치한다. 구조식(I)의 화합물, AF 544,을 하이드로 클로라이드 염형태로 약리적 시험에 사용하였다.
급성독성
DL50은 생쥐에게 경구 및 복강내 투여하여 측정하였다. 결과는 다음과 같다 :
DL50(생쥐)
경구투여 : 420mg/kg
복강내투여 : 170mg/kg
혈관확장작용
[참조 : Foster 등의 J. Pharmacol. Exp. Ther. 89,256,1947].
이 시험은 쥐의 하지를 관류시켜 수행하며 적합한압력전환기를 사용하여 관류시킨 후 혈관계에 의해 제공된 저항의 현화를 측정한다.
혈관수축제로는 파파베린과 함께 다량의 칼륨을 함유한 용액을 사용하며 파파베린은 비교목적으로 사용한다. 결과는 다음표 I에 기술되어 있다. 결과로써, AF 544는 매우 우수한 혈관 확장작용을 나타냄을 알 수 있는데 이는 동량의 피페라민의 혈관확장 작용보다 약간 낮을 뿐이다.
저혈압작용
화합물 10 및 25mg/kg을 정상혈압을 가진 쥐에게 복강내 투여한다. 비교하기 위해 하이드랄라진 1mg/kg을 복강내 투여한 후 1,4 및 24시간 후 동물의 수축기혈압을 각각 측정한다. 결과는 표 II에 기술되어 있다. AF 544의 저혈압 작용은 투여용량에 따라 달라지며 1시간 후 점진적으로 증가하여 4시간 후 최대효가에 달하였다. 화합물을 25mg/kg으로 투여했을 때 수축기 혈압의 감소율은 하이드랄라진 1mg/kg을 투여했을때 감소율의 2.5배이다. 하이드랄라진을 투여함으로써 유발된 압력감소는 훨씬 더 빨리 일어나서 1시간 후 최대에 달하나 이후 즉시 감소한다.
AF 544의 저혈압 작용의 동력학은 비교용으로 사용된 물질과 비하여 시험된 생성물의 바람직한 양상을 나타낸다.
혈압강하 작용
이 시험에서는 유전성 고혈압을 가진 쥐에게 사용한다. 쥐에게 AF 544를 25mg/kg으로 3일간 경구투여하고 매회 처리 후 1,4,8 및 24시간 후 동물의 수축기 혈압을 각각 측정한다.
표 III의 결과로써, AF 544 25mg/kg을 유전성 고혈압을 가진 쥐에게 경구투여하면 1시간 후 혈압감소가 일어나고 이 감소는 4 내지 8시간 사이에 최대에 달하며 이는 24시간 동안 동일한 효과로 지속됨을 알 수 있다.
제 2 시험에서는, 물질AF 544를, 복부대동맥을 묶어 혈압증가를 유발시킨 쥐에게 투여한다. 이 투여는 20 및 40mg/kg을 각각 경구투여로 수행한다. 1,15 및 30분 후 확장기 혈압, 수축기 혈압 및 평균 혈압을 측정한다. 30분 후 각 그룹에 대하여, 혈액중 레닌 및 혈액중 안지오텐신을 측정한다. 20mg/kg을 투여하면 확장기 혈압이 10 내지 15%감소되 는 반면 수축기 혈압 및 평균혈압은 변화되지 않았다. 한편, 40mg/kg을 투여하면 확장기 혈압, 수축기혈압 및 평균혈압 모두에 효과적이며 평균 약 25%의 감소율을 나타내었다. 더우기, 레닌의 작용은 사용된 AF 544의 투여량에 비례하여 증가되었으며, 또한 안지오텐신의 양은 AF 544의 투여량에 반비례하여 증가되었다.
순환 및 호흡에 대한 효과
이 시험을 수행하기 위해 6마리의 고양이(양성 다 포함)을 사용한다. 동물을 우레탄을 사용하여 마취시키고 물질 AF 544를 0.1 내지 1mg/kg으로 정맥내 투여한 후 평균 동맥압, 호흡진폭 및 호흡빈도 및 여러가지 효능약(아세틸콜린, 아드레날린, 경동맥폐색제 및 미주신경흥분제)에 대한 압력반응에 미치는 효과를 측정한다. 결과는 표 IV에 기술하였다. 물질 AF 544는 일과성 저혈압작용을 나타내는데 이는 투여용량에 따라 다르다(예를들어 0.1mg/kg과 1mg/kg을 각각 정맥내투여시 13.9% 및 46.0%), 다른 매계변수의 변화는 적으며 통과학상 중요하지 않다.
진경작용
이 시험은 몰포트의 분리된 소장을 사용하여 시험관 내에서 수행한다. 효능약으로서 염화바륨 2.10-6g/cc를 사용한다. 물질 AF 544와 진경작용을 나타낸다고 알려진 물질인 파파베린을 10-6g/cc의 동일한 농도로 시험한다. 이 시험에 있어서, AF 544는 우수한 진경작용을 나타내며 이는 동일한 농도의 파파베린을 사용하였을 때의 진경작용과 통계학적으로 유사하다.
[표 I]
관류 후 쥐의 하지에 대한 AF 544의 혈관확장 작용
Figure kpo00003
[표 II]
정상혈압을 가진 쥐에 있어서 AF 544의 저혈압작용
Figure kpo00004
[표 III]
유전성 고혈압을 가진 쥐에서 3일간 반복투여하였을 때의 AF 544의 혈압강하작용
Figure kpo00005
[표 IV]
마취된 고양이의 순환 및 호흡에 미치는 AF 544의 효과
Figure kpo00006
[표 V]
효능약으로서 염화바륨(2.10-6g/cc)을 사용하여 시험관 내에서 시험한 결과 몰모트의 회장에 대한 진경작용
배양시간 : 1분
Figure kpo00007
또한 본 발명은 AF 544 및 이의 염의 고혈압 치료제로서의 용도도 포함하므로 본 발명은 미리 정해진 양의 AF 544 또는 이의 염을 함유하는 약학적 제제도 제공한다. 본 발명에 따른 물질은 압축제, 캅셀제, 드롭제 및 시럽제 형태로 경구투여할 수 있다.
제제에는 다음과 같은 것들이 있다 :
a) 1 내지 25mg의 AF 544(하이드로클로라이드 형태)와 통상의 부형제및 분산제를 함유한 압축제
b) 1 내지 25mg의 AF 544(하이드로클로라이드형태)를 함유한 젤라틴성 캅셀
c) 드롭제 : 0.2 내지 2.5%의 AF 544(하이드로-클로라이드형태)를 함유한 물, 알콜 및 글리세롤의 혼합물
d) 0.02 내지 0.5%의 AF 544(하이드로클로라이드)를 함유한 시럽제.

Claims (5)

  1. 다음 구조식(II)의 아세토니트릴을 다음 구조식(III)의 2,6-디클로로아닐린과 촉매존재하에 반응시키고 수득된 구조식(I)의 화합물을 반응혼합물로부터 분리시켜 다음 구조식(I)의 N-(2,6-디클로로페닐) 아세트 아미딘 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
  2. 제 1 항에 있어서, 촉매가 루이스산인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 온도가 50 내지 180℃인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 용매부재하에 수행하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 촉매가 AlCl3인 방법.
KR8205107A 1981-12-01 1982-11-12 N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법 KR860000999B1 (ko)

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