JPS58109463A - アセトアミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする血管拡張剤 - Google Patents

アセトアミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする血管拡張剤

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JPS58109463A
JPS58109463A JP57196670A JP19667082A JPS58109463A JP S58109463 A JPS58109463 A JP S58109463A JP 57196670 A JP57196670 A JP 57196670A JP 19667082 A JP19667082 A JP 19667082A JP S58109463 A JPS58109463 A JP S58109463A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアセトアミジン誘導体、その製造法およ
びそれを有効成分とする血管拡張剤に関する。さらに詳
しくは、本発明は式（Ｉ）：）ｌｌＮ槃０７０Ｈ３ で表わされるＮ−（２，６−ジクロロフェニル）アセト
アミジンまたはその無機酸もしくは有機酸の酸付加塩、
その製最法およびそれを有効成分とする血管拡張剤に関
する。
本発明の化合物およびその薬理学的に許容しうる酸付加
塩は高血圧症に有効であり、さらに詳り、　＜は血管拡
張作用および抗高血圧作用を有する。
高血圧症の分野においては、有効成分が即効性であるの
みならず有効成分の作用が持続的でなければならないこ
とがよく知られている。したがって、本発明は即効性で
かつ実質的に作用が持続的であり、頻繁に投与をくり返
す必要のない血管拡張剤に関する。
、　本発明に用いる無機酸としては、たとえば塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸などがあげられ、薬理学的に許容しう
る有機酸としＣは、たとえば酢酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、クエン酸などがあげられる。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物の製６法における
反応は、つぎの反応式にしたがって進行する。
（Ｉｆ）　　　　　　　＋１１０ すなわち、式（Ｉｆ）で表わされるアセトニトリルと式
（１）で表わされる２、６−ジクロロアニリンとを触媒
の存在下に反応させ、ついでえられる反応混合物から式
（１）で表わされる化合物を単離することにより、式（
Ｉ）で表わされる化合物をうる。
化合物ｆｌｌ）と化合物（ｉｌｌ）の反応は触媒の存在
下、好ましくはルイス酸、とくに好ましくは塩化アルミ
ニウムの存在下に、５０〜１８０°０、より好ましくは
１００〜１５０００で、しかも溶媒なしで行なうのが好
ましい。
つさに実施例をあげて本発明を説明するが、本発明は該
実施例のみに限定されるものではない０ 実施例 アセトニトリル１４．９９　（０，５６ｍｏｌ　）を２
，６〜ジクロロ°γニリン５８４２ｇ（０−５６ｍｏｌ
　）に加え、これに粉状塩化アルミニウム４８９（０，
６６ｍｏｌ　）を攪拌下に６０分かけて加えた。えられ
た反応混合物を１４０°０で２時間反応させたのち混合
物のｐＨを酸性に保持しながら濃塩酸２０ｍ１と水４０
０ｍ／の混液に注ぎこんだ。ついで１０９の脱色した炭
素（ｄｅｃｏｌｏｒｉｚｉｎｇ　ｃａｒｂｏｎ　）を加
え、冷却したのち吸引−過し、ｐ液に６０％ＮａＯＨ１
４０ｍ１を加えて塩基性にした。反応混合物をクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥したの
ぢ溶媒を真”下４発さ′ｔ１・へられた生成物を濡ジイ
ソプロピルエーテルか６再結晶して目的の式（１）で表
わされる化合物の結晶をえた。ｍｐ：１１１〜１１６°
Ｃ１収率：４８％ 式（Ｉ）で表わされる化合物の酸付加塩は通常の方法に
したがって製造される。たとえば、式（１）で表わされ
る化合物をエーテルに溶かし、ついで該エーテル溶液を
エタノール中の塩酸溶液に加えて反応液を酸性にするこ
とにより無色の結晶状の塩酸塩の沈殿をえた。ｍｐ：２
６５〜２６７８０式（Ｉ）で表わされる化合物の塩酸塩
は水に溶解し、一方、該化合物の塩基は一般的な有機溶
媒中で加熱することにより溶解した。
つぎに式＋１）で表わされる化合物の塩酸塩の特性値を
示す。
元素分析値：　Ｑ８Ｈ００１，、Ｎ些（ＭＷ’：　２３
９．５１　）理論値（％）　：　０４０．１１　Ｎ３．
７８　Ｎ１１．６９実測値（％）　：　ｏ４０．０３　
ｎ５．８３　Ｎ１１．６１工Ｒスペクトル分析（ａｍ−
１）　：　（ヌジョール）５２５０〜２６６０　（’ｂ
ｒｏａｄ　ｂａｎｄＸＮＨ）、１６７０　（０＝Ｎ　）
、１６００　（０＝Ｏ）、７４５（０−Ｈ）１Ｈ−ＮＭ
ＲスペクトノベＪイ直’　ｐｐｍ　）　＝（ＤＭＳＯ−
ａ６中、内部標準：　ＴＭＳ　） １．４（ｓ、６ＨＸＯ−ＯＨ３）、　８．１５〜９（ｍ
、５Ｈアロマチツク入８．８〜９−２　（ｍ、　３１（
モービル）なお前記実施例と同様な方法でつぎに示す付
加塩をえた。
Ｙ　、Ｃ１ンｍ塩（ｍｐ　：　１６１〜１６４”ｏ　）
リン酸塩（ｃｐ（崩壊温度）　：　１８８〜１９１°０
　）クエン酸塩（ｍｐ　：　１５８〜１６２％）前記付
加塩の分析結果は理論値と一致するものであった。
つぎに式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、Ａ？５４４
という）の塩酸塩の薬埋胚験およびその結果を示す。
（急性毒性） マウスのＩ、Ｄ５Ｑ値を経口投与および腹腔的投与の両
方で調べた。結果をつぎに示す。１ＬＤ５Ｑ値（ｍ９／
に９体旗） 経口投与　　　４２０ 腹腔的投与　　　　１７０ （血管拡張活性） フォスターら（Ｆｏｓｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　）　（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｈｋｐ。
笥θｒ、８９．２５６、（１９４７）　）の方法にした
がった。すなわち、ラットを用いて適当な圧変換器によ
り下肢の端流を行なったのち脈管帯によりひきおこされ
る抵抗の変化を定量した。
血管収縮剤としては多艦のカリウムを含む溶液を用い、
ＡＦ５４４の比較のためにバパベリンを用いた。結果を
第１表に示す。
第　　　　１　　　　表 第１表の結果から明らかなようにＡＰ５４４は等菫投与
のパパベリンと比べてわずかに効果は劣るが、実質的な
血管拡張活性を有している。
（血圧降下活性（Ｈｙｐｏｔｅｎｅｉｖｅ　Ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ　）　）正常血圧のラットに、供試化合物を１０
および２５ｍμ神体重で、また比較のためにヒドララジ
ンを１　ｍｙ／に９体本で、ともに腹腔的投与した。投
与後１．４および２４時間後の収縮期の血圧をそれぞれ
測定した。結果を第２表に示す。
第２表の結果から明らかなようにＡＦ５４４の血圧降下
活性は用量依存性であり、最初の１時間で急速に活性が
上がり投与後４時間の間に最大となった。ＡＦ　５４４
を２５ｍｇ／ｋｇ体重投与したばあいの収縮期の血圧の
降下はヒドララジンを１　ｍｇ１ｋｇ体車投与口車投与
いの２．５倍であった。ヒドララジン投与による収縮期
の血圧の降下はＡＦ５４４に比べてより一層急速におこ
り１時間の間に薬効は最大に達したが、その後急速に減
少した。
ＡＰ５４４の血圧降下活性を速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃ
　）にみると、比較物質に比べて好ましい薬効発現のし
方を示した。
（抗高血圧活性） 遺伝的に高血圧症のラットを用いた。ラットにＡＦ５４
４を２５ｍノ／ｋｇ体重で６日間連続して経口投与した
のち、それぞれ１．４．８および２４時間後に収縮期の
血圧を測定した。結果を第３表に示す。
第　　　　６　　　　表 第６表の結果から明らかなようにＡＦ５４４を２５ｍｐ
／ｋｐ体重で遺伝的に高血圧症のラットに経口投与する
と、投与後１時間の間に血圧の降下がみられ、さらに投
与後４時間と８時間の間で血圧の降下は最大に達し、投
与後２４時間までその値を保持した。
また人為的に、とくに腹部大動脈を縛って血圧を上昇せ
しめたラットにＡＦ５４４を２０および４０　ｍｇ／ｋ
ｇ体重でそれぞれ経口投与した。投与後１．１５および
６０分後の拡張期、収量１期および平均（ａｖｅｒａｇ
θ）血圧を測定した。さらに６０分後、各投与グループ
の血中レニンおよび血中アンジオテンシンを定量した。
２０　ｒｎｇ／ｋｇ体威投与のグループでは拡張期の血
圧が１０〜１５％降下し、収縮期の血圧および平均血圧
は変化しなかった。一方、４０ｍｇ／に９体重投与のグ
ループでは拡張期、収縮期および平均血圧のすべてが降
下し、平均２５％の降下であった。また血中レニンの活
性はＡＩＦ　５４４の投与量に比例して増加し、それに
対しアンジオテンシン量はＡＴ　Ｓ４４の投与量に比例
し　　　観て減少した。
（循環および呼吸に対する作用） オスおよびメスのネコをそれぞれ６匹ずつ用　　　ゞい
た。
ネコをウレタンで麻酔して、ＡＦ５４４を０．１〜１　
ｍｙ１ｋｇ体重で静注し、それにより生じる動脈の　　
　懺血圧の変化、ＩＰＪＩ吸の増幅および頻度の変化、
またアセチルコリンやアドレナリンの作用、頚動脈閉塞
および迷走神経刺激により生じる血圧変化に対する効果
を調べた。結果を第４表に示す。
第４表の結果から明らかなように、ＡＦ５４４は容重依
存的に一時的に血圧を降下せしめ、０．１および１　ｍ
ｙ／ｋｙ体重ではそれぞれ１５．９％、４６．０％降下
した。その他のパラメーターの変化に対する影響は小さ
く、統計学的にみて重要なものではなかった。
（＠痙油性） 単離されたモルモツｔの小腸を用いてｉｎ　ＴｉｔｒＯ
で行なった。痙れん作用薬として塩化バリウム２　Ｘ　
１０−３ｒｎ９Ａｎｌを用い、ＡＩＦ　５４４および鎮
痙作用を有することがよく知られているパパベリンをそ
れぞれＩ　Ｘ　１０−　ｒｎｇ／−で用い１分間インキ
ュベーションして鎮痙作用を調べた。結果を第５表に示
す。
第　　　５　　　　表 第５表の結果から明らがなようにＡＰ　５４４は統計学
的にみて同濃度のパパベリンと類似した鎮痙作用を有し
°Ｃいた。
ＡＦ　５４４およびその薬理学的に許容しうる酸付加塩
を有効成分とする血管拡張剤は経口で、たとえば錠剤、
カプセル剤、ドロップ剤およびシロップ剤の形で投与さ
れうる。つぎに処方例をあげて本発明の詳細な説明する
が、本発明はがかる処方例のみに限定されるものではな
い。
（ａ）１〜２５ｒｎｇのＡ１１Ｐ５４４の塩１！＃塩と
製薬企業で通常用いられている賦形剤および（または）
分散剤を配合してなる錠剤。
（ｂ）１”　２５　ｍｇのＡＦ　５４４の塩ｅｊＩ！塩
のふたをした（　ｏｐｅｒｃｏｌａｔｅｄ　）ゼラチン
状のカプセル剤。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）： 皿〜７０Ｈ３ で表わされるＮ−（２，６−ジクｐロフエニル）アセト
    アミジンまたはその無機酸もしくは有機酸の酸付加塩。 ２　前記無機酸もしくは有機酸が塩酸、ｆ＆酸、硝酸、
    リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル１リンゴ酸およびク
    エン酸よりなる群から選はれたものである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ６　式（■）： ｏＨ３−ＯＮ　　　　　　　　　　（１）で表わされる
    アセトニトリルと式（ＩＩ）　：で表オ〕される２、６
    −ジクロロアニリンとを触媒の存在下に反応させ、つい
    でえられる反応混合物から式（Ｉ）： で表わされるＮ−（２，６−ジクロロフェニル）アセト
    アミジンを単離することからなる式（Ｉ＞で表わされる
    Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミジンの製
    造法。 ４　触媒がルイス酸である特許請求の範囲第６項記載の
    製造法。 ５　触媒が塩化アルミニウムである特＃Ｍｆ４求の範囲
    第６項記載の製造法。 ６　反応温度が５０〜１８０°０である特許請求の範囲
    第６項、第４項または第５項記載の製置法、７　溶媒を
    用いないで行なう特許請求の範囲第６項、第４項、第５
    項または第６項記載の製造法。 ８　式（Ｉ）： ＨｌＪＳ、、□Ｈ３ で表わされるＮ−（２，６−ジクロロフェニル）アセト
    アミジンまたはその無機酸もしくは有機酸との酸付加塩
    を有効酸・分とする、治療に効果的な社を単位投与あた
    りに含有せしめた血管拡張剤。 ９　式ＩＩ）で表わされる化合物の塩＃塩を１〜２５ｍ
    ｇ含む錠剤である特許請求の範囲第８項、記載の血管拡
    張剤。 １０　　式（Ｉ）で表わされる化合物の塩酸塩を１〜２
    ５　ｍｇ含むカプセル剤である特許請求の範囲第８項記
    載の血管拡張剤。 １１　　式（１）で表わされる化合物の塩酸塩を水、ア
    ルコールおよびグリセリンの混合物中ニ０．２〜２．５
    ％含むドロップ斉１である特許請求の範囲第８項記載の
    血管拡張剤。 １２　　式（Ｉ）で表わされる化合物の塩酸塩を０．０
    ２〜０．５％含むシロップ剤である特許請求の範囲第８
    項記載の血管拡張剤。
JP57196670A 1981-12-01 1982-11-08 アセトアミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする血管拡張剤 Granted JPS58109463A (ja)

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AU (1) AU536365B2 (ja)
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