JP2856747B2 - チアゾリジン‐４‐カルボン酸の誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

チアゾリジン‐４‐カルボン酸の誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする医薬組成物

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JP2856747B2 JP63323214A JP32321488A JP2856747B2 JP 2856747 B2 JP2856747 B2 JP 2856747B2 JP 63323214 A JP63323214 A JP 63323214A JP 32321488 A JP32321488 A JP 32321488A JP 2856747 B2 JP2856747 B2 JP 2856747B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチアゾリジン−４−カルボン酸の−Ｎ−アシ
ル誘導体、更に特に２位で置換され、随意にカルボキシ
ル基で置換されたＮ−アシル−チアゾリジン−４−カル
ボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基と
の対応する塩に関するものである。
本発明はまたかかる化合物の製造方法および製薬分野
における該化合物の使用に関するものである。
医薬としての活性を有する、２位で置換された若干の
チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体は知られている。
これらのうち、チアゾリジン環の２位にアルキル基、
フェニル基、ナフチル基又はベンジル基が存在し抗腫瘍
活性を有する化合物がカケンケミカルコンパニー（Kake
n Chemical Co.）の特開昭57−128,625号公報（ケミカ
ルアブストラクト，97:20323 1bに記載されており、２
位にｎ−ウンデシル基又はベンジル基が存在し静菌およ
び静真菌活性を有する化合物がコルマーラボラトリーズ
インコーポレーテッド（Kolmar Laboratories Inc.）の
西独国特許出願第2,208,553号明細書（ケミカルアブス
トラクト，80:3529s）に記載されている。
上記化合物は４位に遊離のまたは造塩（salified）の
カルボキシル基を有する。
本発明の目的は、次式 〔式中の Ｙは水素原子またはメチル基、 Ｙが水素原子を表わす場合には、 Ｒは−（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル、 −１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、 −１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、 −５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２ヒドロキ
シフエニル、 −２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミ
ノ）−フェニル、 −（ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−
メチルスルフィニルベンジリデン）−1H−インデン−３
−イル−メチル、 −１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−1H−インドル−３−イル−メチル、 −１−（３−ヘンゾイル−フェニル）−エチル、 −２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）−ベンジ
ル または −１−〔４−（２−チエニル−カルボニル）−フェ
ニル〕−エチル基を示し、 Ｙがメチル基を示す場合には、 Ｒは２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を
示し、 R1はヒドロキシ基、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ基、
アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−若しく
はジ−アルキルアミノ基、 次式 ｛但しR5は水素原子、 R3は水素原子、ヒドロキシ基、SH基またはSCH3基で
随意に置換されたC1〜C4のアルキル基、または随意に１
個若しくは２個の水酸基で置換されるフェニル基、 ｎは0,1または２の整数を示し、 またｎが０の場合にはR5とR3は一緒に−（CH2）３
−若しくは−CH2−Ｓ−CH2−基を形成することができ、 R4はヒドロキシ基、C1〜C6のアルコキシ基若しくは
次式 （上式中R5,R3およびｎは上記のものと同じものを示
す）で表わされるアミノ酸の残基を示す｝で表わされる
アミノ酸の残基、 R2は16個までの炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の
脂肪族モノカルボン酸のアシル基、芳香族若しくはアリ
ール脂肪酸のアシル基、または窒素、酸素若しくは硫黄
から成る群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を
有する５員環若しくは６員環の複素環式モノカルボン酸
のアシル基または12個までの炭素原子を有する脂肪族若
しくは芳香族ジカルボン酸のアシル基 を示す）で表わされることを特徴とする化合物およびそ
の製薬上許容し得る酸または塩基との塩にある。
R2は次のカルボン酸 ａ） 酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ペンタン
酸、ヘキサン酸、タートプチル酢酸、オクタン酸、デカ
ン酸、ラウリン酸、乳酸、パルミチン酸、チオ乳酸、ピ
バル酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、グリセリン
酸、２−フェニルプロピオン酸、安息香酸、3,5−ジメ
チル安息香酸、桂皮酸、ソルビン酸、２−または４−ヒ
ドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、５−ブロモ
−アセチルサリチル酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、
４−メトキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、β−メル
カプト−プロピオン酸、４−アセトキシ−安息香酸およ
び４−アセトアミド−安息香酸からなる群から選ばれた
製薬上許容し得るモノカルボン酸、 ｂ） 遊離カルボキシル基が製薬上許容し得る有機また
は無機塩基により随意に造塩される酒石酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、フタル酸およびヒドロキシフタル
酸からなる群から選ばれた製薬上許容し得るジカルボン
酸、または ｃ） ２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン
酸および４−ピリジンカルボン酸からなる群から選ばれ
た製薬上許容し得る複素環式酸、 のアシル基であるのが好ましい。
式Ｉの化合物は、解熱作用、抗炎症作用、粘液溶解作
用および鎮痛作用を有し、更に該化合物はオキシダント
基の過剰生成により生ずる病変および虚血性の治療に有
効である。
式Ｉの化合物は次式 （式中のR,R1およびＹは式Ｉにつき既に記載したものと
同じものを示す）で表わされる対応するチアソリジン−
４−カルボン酸誘導体の、ザンボン・ソチエタ・ペル・
アチオニの欧州特許出願公開EP−Ａ−0254354号に記載
されているアシル化により製造することができる。
アシル化工程は式IIの化合物を不活性有機溶媒中で適
当なアシル化剤で、随意に無機塩基、例えば炭酸若しく
は重炭酸のアルカリ塩または有機塩基、例えば、トリエ
チルアミンを存在させて処理することにより行われる。
適当なアシル化剤を例示すると、カルボン酸およびア
シル反応性誘導体例えばアシルハライドおよび無水物が
ある。適当な溶媒を例示すると塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、1,2−ジクロロエタン、酢
酸エチル、1,4−ジオキサンがある。
別法として、式ＩにおいてR1が−Ｎ（R5）−（CH2）
ｎ−CH（R3）−COR4を示す化合物を製造する場合には、
式IIにおいてＲ＝OHである対応する化合物についてアシ
ル化を行うことができる。
次いで、このようにして得たＮ−アシル化化合物（Ｉ
−R1＝OH）を次式： Ｈ−Ｎ（R5）−（CH2）ｎ−CH（R3）−CO−R4（III） （式中のR3,R4,R5およびｎは上述のものと同一のものを
示す）で表わされるアミノ酸またはジペプチドと縮合さ
せる。
この縮合はペプチド化学において既知の技術によっ
て、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような適当な縮合剤
の存在下に行う。
式IIIの化合物はアミノ酸またはそのエステル（R4＝O
H基、アルコキシ基）またはジペプチド〔R4＝−Ｎ
（R5）−（CH2）ｎ−CH（R3）−COOH〕であり、この化
合物は既知であるか、あるいは既知方法、例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベン
ゾトリゾールの存在下に適当に保護されている２個のア
ミノ酸を縮合させることにより容易に製造することがで
きる。
式IIの化合物は、上述の欧州特許出願公開第0254354
号に記載されているように、次式： で表わされる化合物とシステインとを反応させることに
より製造することができる。
式IVのカルボニル化合物は既知化合物であるか、ある
いは式IVのカルボニル化合物はＹ＝Ｈである場合には次
式： Ｒ−COOH （Ｖ） で表わされる対応するカルボン酸を従来方法によって還
元することにより、または次式： で表わされる対応するアルコールを酸化することにより
容易に製造することができる。
式Ｖのカルボン酸は解熱活性、消炎活性および鎮静活
性を有する医薬として有効な既知化合物である。
これらの化合物は次の一般名で知られている： イブプロフェン〔Ｒ＝１−（４−イソブチルフェニル）
−エチル）〕、 ナプロキセン〔Ｒ＝１−（ｓ）−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−エチル〕、 ジフルニサル〔Ｒ＝５−（2,4−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−フェニル〕、 フルフェナム酸〔Ｒ＝２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニルアミノ）−フェニル〕、 スリンダク〔Ｒ＝（ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−
１−（４−メチルスルフィニル−ベンジリデン）−1H−
インデン−３−イル−メチル〕 インドメタシン〔Ｒ＝１−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−1H−インドル−３−イル−
メチル〕、 ケトプロフェン〔Ｒ＝１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル〕、 ジクロフェナク〔Ｒ＝２−（2,6−ジクロロフェニルア
ミノ）−ベンジル〕、 スプロフェン｛Ｒ＝１−〔４−チエニルカルボニル）−
フェニル〕−エチル｝。
化合物IVのうち、ナブメトン〔４−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−ブタン−２−オン〕は消炎活性および
鎮静活性を有する既知の医薬である。
本発明の化合物はいくつかの不斉中心を有する。代表
的な不斉中心はチアゾリジン環の２位および４位におけ
る炭素原子およびＲが １−（４−イソブチルフェニル）−エチル基、 １−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基、 １−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル基、および １−〔４−（２−チエニルカルボニル）−フェニル〕−
エチル基 からなる群から選定された基を示す場合にはチアゾリジ
ン環に対し２位に位置するＲ置換基の炭素原子である。
式Ｉの化合物を合成する際に使用する式IIの化合物を
適当に選択することにより、所望の異性を有する式Ｉの
化合物を製造することができる。
特に、チアゾリジン環の４位の炭素原子の配置は、式
IIの化合物を製造する際に使用したシステインのＲまた
はＳの配置に依存する。同様に、チアゾリジン環の２位
に対してα位に位置する炭素原子の配置は、式IVの化合
物中のカルボニル基に対してα位に位置する炭素原子の
ＲまたはＳの配置に依存する。
式Ｉの化合物の製薬上許容し得る塩は常法によって製
造することができる。
塩基との塩は、チアゾリジン環（R1＝OH）の４位にお
けるカルボキシル基を塩にすることにより、あるいはR2
がジカルボン酸からのアシル基である場合には遊離カル
ボキシル基を塩にすることにより、あるいはR1置換基上
に存在することのあるカルボキシル基またはR2置換基上
に存在することのある他の酸基を塩にすることにより得
ることができる。
製薬上許容し得る塩基の代表例はNa,K,CaおよびMgの
ようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属、および２
−アミノエタノール、トリヒドロキシメチル−アミノメ
タン、グルコサミン、リシンおよびアルギニンのような
有機塩基である。
酸との塩はR1およびR2置換基上に存在することのある
アミノ基を塩にすることにより得られる。有用な酸の例
は製薬上許容し得る脂肪酸および鉱酸である。
上述のように、式Ｉの化合物は価値のある薬理特性を
有する。
実際に、式Ｉの化合物は解熱作用、消炎作用、粘液溶
解作用および鎮静作用を有する。
式Ｖの酸と比較すると、式Ｉの化合物は、解熱作用、
消炎作用および鎮静作用に関する限り、性質および量の
両方において類似の作用を示す。
顕著な差異は胃における許容性であり、胃における許
容性は式Ｖの多くの酸の重大な欠点であるが、本発明の
化合物の場合には極めて良好である。
さらに、本発明の化合物は粘液溶解剤（mucolytics）
として有効であり、また（例えば、再潅流（reperfusio
n）および再梗塞（reinfarction）不整脈を防止するこ
とにより）種々の組織および実質に関する虚血性および
再潅流症候群の治療に有効であり（エム・ベルニエール
等：「サーキュレーション・リサーチ（Circulation Re
search）」58,331〜340.1986）、および内因性（endoge
nous）因子および内部（esogenous）因子によるオキシ
ダント基の過剰生成に起因する実質変調の治療に有効で
あることが分かった。
本発明の化合物はGSH（還元されたグルタチオン）の
枯渇を防止する作用を有していることが分かった。
また、梗塞後および再梗塞症候群における再潅流から
不整脈を防止することができる式Ｉの化合物の性質は独
特かつ革新的なものであることが分った。
一度、梗塞の急性段階を克服すれば、自発的なまたは
製薬的誘導血栓、またはバイ−パス操作により助けられ
た患者は、再潅流中、多くの場合致死と認められる不整
脈の重大な危険（異所性拍動、頻拍および心室細動）に
なる。
式Ｉの化合物は経口により、または静脈内注射により
よく許容されることを確かめたことから、これらの化合
物は下熱剤、抗炎症剤、粘液溶解剤および鎮痛剤として
治療に用いることができ、しかも大部分は後梗塞および
細梗塞症候群における、または虚血および後虚血症候群
における酸化的損傷および細潅流損傷、および肺、脳お
よび腸レベルにおけるオキシダント基による損傷を抑制
できる薬剤として用いることができる。
本発明の化合物は200〜4000mg/日の投与量で経口また
は直腸投与により、および100〜2000mg/日の投与量で静
脈内投与により投与することができる。
治療目的のために、式Ｉの化合物は、錠剤、糖剤、カ
プセル剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液および注射液を得
るのに希釈する親液性化組成物のような所望の投与路に
適当な製薬的投与形態に混合するのが好ましい。
上記製薬的投与形態は普通の技術により作ることがで
き、式Ｉの選定化合物のほかに固体または液体不活性稀
釈剤および担体、および製薬的に有用な添加剤、例えば
凝集剤、分解剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、甘味料およ
び着色剤を含有することができる。
普通の技術で製造する経口用の徐放性製薬的投与形態
は、特に再梗塞の抑制に有用である。
次に、本発明を例に基づいて説明するが、本発明はこ
れに制限されるものでない。
例１ ３−アセチル−２〔（1R）−１−（４−イソブチルフエ
ニル）−エチル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボン
酸 ２−〔（1R）−１−（４−イソブチルフエニル）−エ
チル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボン酸（3g;0.0
10モル）をテトラヒドロフラン（5ml）に懸濁した懸濁
物に、NaHCO3（3g）を水（50ml）に溶解した溶液を徐々
に添加した。
かようにして得た溶液に、室温で撹拌しながら無水酢
酸（2.13ml;0.021モル）を滴下した。
２時間後、酢酸エチル（50ml）を添加した。
有機相を分離した。水相を塩化水素酸で酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発した後、粗生
成物を得（3.7g）、この粗生成物を塩化メチレン：酢酸
エチル：酢酸＝6:4:1で溶離し、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーして精製した。３−アセチル−２−〔（1
R）−１−（４−イソブチルフエニル）−エチル〕−チ
アゾリジン−４（Ｒ）−カルボン酸12.4gを固体として
得、これをトリブチル メチル エーテルから結晶化し
た。
m.p.＝150〜153℃ 〔α〕D 20＝−64.5℃（ｃ＝1,DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:0.88〔d,6H,（Ｃ
Ｈ ３）2CH,J＝4.9Hz〕;1.35（d,3H,CＨ ３−CH,J＝7.1H
z）;1.84〔m,1H,（CH3）2CＨ〕;2.26（s,3H,CH3CO）;2.
44（d,2H,PhCH2,J＝7.2Hz）;3.05（dq,1H,CH3CＨ）;3.2
0（dd,1H,HB−Ｃ−S,JAB＝12.4Hz,JBX＝8.8Hz）;3.55
（dd,1H,HA−Ｃ−S,JAB＝12.4Hz,JAX＝8.9Hz）;4.95（d
d,1H,HX−Ｃ−COO,JAX＝8.9Hz,JBX＝8.8Hz）;5.07（d,1
H,S−CH−N,J＝8.8Hz）;7.11（s,4H,芳香族炭化水
素）。
例２ ３−アセチル−２〔（1S）−１−（４−イソブチルフエ
ニル）−エチル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボン
酸 出発生成物として２〔（1S）−１−（４−イソブチル
フエニル）−エチル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カル
ボン酸（10g;0.034モル）を用い、例１に記載するよう
に処理して、粗生成物（10.3g）を得、この粗生成物を
イソプロピルエーテルから２回結晶化して純粋生成物
（7.1g;収率62％）を得た。m.p.＝131〜133℃、 〔α〕D 20＝−210.8℃（ｃ＝1,DMF）1 H−NMR（200MHz,CDCl3）：δ（ppm）:0.85〔d,6H,（Ｃ
Ｈ ３）2CH〕;1.42（s,3H,CH3−CO）;1.45〔d,3H,（ＣＨ
３）CH,J＝7.1Hz）;1.81〔m,1H,（CH3）CH2CＨ〕;2.42
（d,2H,PhCH2,J＝7.1Hz）;2.90（dq,1H,CH3−ＣＨ−P
h）;3.27（dd,1H,S−CHB−CHX,JAB＝12.6Hz,JBX＝8.9H
z）;3.91（dd,1H,S−CHA−CHX,JAB＝12.6Hz,JAX＝8.4H
z）;4.8（d,1H,Ph−CH−ＣＨ,J＝10.2Hz）;4.88（dd,1
H,S−CH2−CHX,JAB＝8.4Hz,JBX＝8.9Hz）;7.10（s,4H,
芳香族炭化水素）。
例３ Ｎ−｛３−アセチル−２〔（1S）−１−（４−イソブチ
ルフエニル）−エチル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カ
ルボニル｝−β−アラニン エチルエステル Ｎ−｛２〔（1S）−１−（４−イソブチルフエニル）
−エチル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボニル｝−
β−アラニン エチルエステル塩酸塩（2g;0.0046モ
ル）を塩化メチレン（30ml）に溶解した溶液に、トリエ
チルアミン（13ml;0.0094モル）を０℃で撹拌しながら
添加し、しかる後に塩化アセチル（0.34g;0.0048モル）
を添加した。
反応混合物の温度を室温に上げ、次いで混合物を撹拌
しながら２時間にわたり維持した。
塩化メチレンを蒸発乾固し、残留物をエチルエーテル
および５％塩酸溶液で処理した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発した後、主と
して（91％）所望生成物を含む油状物（1.8g）を得た
（収率72％）。分析的に純粋な試料をシリカゲル カラ
ム上（溶離剤、塩化メチレン：酢酸エチル＝6:4）でク
ロマトグラフィーにより得た。
〔α〕D 20＝−141.6℃（ｃ＝1,DMF）1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）:0.84（d,3H,C
Ｈ ３−CH−CH3,J＝6.6Hz）;0.86（d,3H,CH3−CH−Ｃ
Ｈ 3,J＝6.6Hz）;1.29（t,3H,CＨ 3CH2O,J＝7.1Hz）;1.40
（s,3H,CH3CO＊）;1.40（d,3H,CＨ 3CHPh,J＝7.0Hz）;1.
64（s,3H,CH3CO＊）;1.80（m,1H,CH3−ＣＨ−CH3）;2.4
0（d,2H,CH2Ph,J＝7.3Hz）;2.50（m,2H,CH2COO）;2.95
〜3.14（m,2H,NH−ＣＨ ２）;3.39〜3.76（m,2H,S−ＣＨ
−ＣＨ＋CH−CH3）;3.92〜4.06（m,1H,S−ＣＨ−CH）;
4.14（q,2H,OCH2,J＝7.1Hz）;4.78（d,1H,S−CH−N,J＝
10.4Hz）;4.90（dd,1H,N−CH−CO）;7.02（s,4H,芳香族
炭化水素）;7.62（m,1H,NH）。
＊＝アセトアミド印はシン−アンチ酸坐異性体（sin−a
nti conformers）の存在により２部分に分割した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＮ ＡＣＨ ＡＣＨ (72)発明者 フランコ・ペラーチニ イタリア国ミラノ 20099 セスト サ ン ジオバンニ ピアッツァ トレント トリエステ 20 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 277/06 C07D 417/10 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 〔式中の Ｙは水素原子またはメチル基、 Ｙが水素原子を表わす場合には、 Ｒは−（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル、 −１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、 −１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、 −５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２ヒドロキシフ
    エニル、 −２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−
    フェニル、 −（ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチ
    ルスルフィニルベンジリデン）−1H−インデン−３−イ
    ル−メチル、 −１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
    メチル−1H−インドル−３−イル−メチル、 −１−（３−ヘンゾイル−フェニル）−エチル、 −２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）−ベンジル または −１−〔４−（２−チエニル−カルボニルェニル〕−エ
    チル基を示し、 Ｙがメチル基を示す場合には、 Ｒは２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を
    示し、 R1はヒドロキシ基、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ基、
    アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−若しく
    はジ−アルキルアミノ基、 次式 ｛但しR5は水素原子、 R3は水素原子、ヒドロキシ基、SH基またはSCH3基で随意
    に置換されたC1〜C4のアルキル基、または随意に１個若
    しくは２個の水酸基で置換されるフェニル基、 ｎは0,1または２の整数を示し、 またｎが０の場合にはR5とR3は一緒に−（CH2）３−若
    しくは−CH2−Ｓ−CH2−基を形成することができ、 R4はヒドロキシ基、C1〜C6のアルコキシ基若しくは次式 （上式中R5,R3およびｎは上記のものと同じものを示
    す）で表わされるアミノ酸の残基を示す｝で表わされる
    アミノ酸の残基、 R2は16個までの炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の
    脂肪族モノカルボン酸のアシル基、芳香族若しくはアリ
    ール脂肪酸のアシル基、または窒素、酸素若しくは硫黄
    から成る群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を
    有する５員環若しくは６員環の複素環式モノカルボン酸
    のアシル基または12個までの炭素原子を有する脂肪族若
    しくは芳香族ジカルボン酸のアシル基 を示す）で表わされることを特徴とするチアゾリジン−
    ４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸また
    は塩基との塩。
  2. 【請求項２】Ｒが１−（４−イソブチルフェニル）−エ
    チであることを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン
    −４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸ま
    たは塩基との塩。
  3. 【請求項３】Ｒが１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
    −エチル基であることを特徴とする請求項１記載のチア
    ゾリジン−４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し
    得る酸または塩基との塩。
  4. 【請求項４】Ｒが１−（３−ベンゾイルフェニル）−エ
    チル基であることを特徴とする請求項１記載のチアゾリ
    ジン−４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る
    酸または塩基との塩。
  5. 【請求項５】R1がヒドロキシ基であることを特徴とする
    請求項１記載のチアゾリジン−４−カルボン酸の誘導体
    および製薬上許容し得る酸または塩基との塩。
  6. 【請求項６】R1がC1〜C6アルコキシ基であることを特徴
    とする請求項１記載のチアゾリジン−４−カルボン酸の
    誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基との塩。
  7. 【請求項７】R2が ａ） 酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ペンタン
    酸、ヘキサン酸、タートプチル酢酸、オクタン酸、デカ
    ン酸、ラウリン酸、乳酸、パルミチン酸、チオ乳酸、ピ
    バル酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、グリセリン
    酸、２−フェニルプロピオン酸、安息香酸、3,5−ジメ
    チル安息香酸、桂皮酸、ソルビン酸、２−または４−ヒ
    ドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、５−ブロモ
    −アセチルサリチル酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、
    ４−メトキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、β−メル
    カプト−プロピオン酸、４−アセトキシ−安息香酸およ
    び４−アセトアミド−安息香酸からなる群から選ばれた
    製薬上許容し得るモノカルボン酸、 ｂ） 遊離カルボキシル基が製薬上許容し得る有機また
    は無機塩基により随意に造塩される酒石酸、クエン酸、
    コハク酸、リンゴ酸、フタル酸およびヒドロキシフタル
    酸からなる群から選ばれた製薬上許容し得るジカルボン
    酸、または ｃ） ２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン
    酸および４−ピリジンカルボン酸からなる群から選ばれ
    た製薬上許容し得る複素環式酸、 のアシル基であることを特徴とする請求項１記載のチア
    ゾリジン−４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し
    得る酸または塩基との塩。
  8. 【請求項８】R1がナトリウム塩の形態の水酸基であるこ
    とを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン−４−カル
    ボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸または塩基と
    の塩。
  9. 【請求項９】チアゾリジン環の４位の炭素原子がＲ配置
    を有することを特徴とする請求項１記載のチアゾリジン
    −４−カルボン酸の誘導体および製薬上許容し得る酸ま
    たは塩基との塩。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物を製造するに当
    り、次式 （式中のR,R1およびＹは請求項１記載のものと同じもの
    を示す）で表される化合物を不活性有機溶媒中で随意に
    有機または無機塩基の存在下に、ｉ）16個までの炭素原
    子を有する飽和若しくは不飽和のモノカルボン脂肪酸、
    芳香族酸、アリール脂肪酸、ii）窒素、酸素若しくは硫
    黄から成る群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子
    を有する５員若しくは６員環の複素環式モノカルボン
    酸、iii）12個までの炭素原子を有する脂肪族若しくは
    芳香族ジカルボン酸、のアシルハライド及び無水物から
    成る群より選ばれるアシル化剤でアシル化することを特
    徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3818850A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
IT1230706B (it) * 1989-02-10 1991-10-29 Poli Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche.
NL9001955A (nl) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazolidinederivaten.
US5846988A (en) * 1996-03-25 1998-12-08 Alcon Laboratories, Inc. Thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as cytoprotective agents
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5811425A (en) * 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
CN102146062B (zh) * 2011-01-19 2013-04-24 山东大学 噻唑烷类神经氨酸酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195492B (en) * 1984-07-27 1988-05-30 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient
HU200177B (en) * 1985-06-18 1990-04-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
IT1196485B (it) * 1986-07-14 1988-11-16 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica

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