Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-fenoksy-2-hydroksy-3- -aminopropanu o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 7 atomów wegla lub nizszy rodnik fenyloalkilowy zawiera¬ jacy do 12 atomów wegla, Ri oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkenylowy, z których kazdy zawiera do 7 atomów wegla albo oznacza atom chlorowca, R2 oznacza nizszy rodnik alkilenowy zawierajacy do 3 atomów wegla, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy za¬ wierajacy do 7 atomów wegla oraz ich soli.Nowe zwiazki maja cenne wlasnosci farmakolo¬ giczne. Mianowicie blokuja one sercowe |3-recep- tory, co wykazano przez oznaczenie antagonizmu Tablica tachykardii (czestoskurczu) po 0,5 fig/kg i.v. siar¬ czanu d/1-izoproterenolu u narkotyzowanego kota przy dawce dozylnej 0,02 do 2 mg/kg, oraz blokuja naczyniowe |3-receptory, co wykazano w przypad¬ ku oznaczania antagonizmu rozszerzenia naczyn po 0,5 |ig/kg i.v. siarczanu d/izoproterenolu u nar¬ kotyzowanego kota przy dawce dozylnej 3 i wiecej mg/kg i blokuja sercowe |3-receptory, co wykazano w przypadku oznaczania czestoskurczu in vitro po 0,005 \igj'm\ siarczanu izoproterenolu na izolowa¬ nych sercach swinek morskich przy stezeniu 0,02 — 2 [Ag/ml.Dalsze dane przedstawiono w ponizszej tablicy dla zwiazku o wzorze ogólnym 2.R4 —OCH2—CH2—S—CH3 —OCH,—CHa—S—CH3 —OCH2—CH2—S—CH3 —OCH2—CH2—S—CH3 —OCH2—CH2—CH2—S—CH3 —OCHa--CHa—S—CH3 —OCH2—CH2—S—CH3 —OCH2—CH2—S—CH2—CH3 | —OCH2—CH2—S—C(CH3)3 Ri H II 3—Cl 2—CH3 H 2-allil H H H R —CH(CH8)a III rzed, butyl —CH(CH3)2 —CH(CH3)2 —CH(CH3)2 —CH(CH3)2 grupa 0 wzorze 3 —CH(CH3)2 —CH(CH3)2 Zahamowanie czesto- 1 skurczu wywolanego izoproterenolem na izolowanych srcach swinek morskich ED50 w [-'-g/l 0,14 0,4 0,23 0,18 0,19 0,27 3,0 0,13 0,23 | 98 96598 965 3 Nowe zwiazki moga byc zatem stosowane jak 3 karctioselektywne substancje antagonistyczno wo¬ bec srodków pobudzajacych adrenergicznie p-re- ceptory np. do leczenia niemiarowosci i dusznicy bolesnej. Moga byc jednak stosowane jako cenne 5 pólprodukty do wytwarzania innych uzytecznych substancji, a zwlaszcza zwiazków farmakologicz¬ nie czynnych. Wymienic tu nalezy aminy o wzorze 1, w którym R, Ri, R2 i R3 rcaja wyzej podane znaczenie. 10 W szczególnosci nalezy wymienic aminy o wzo¬ rze 1, w którym R3 oznacza rodnik metylowy, R2 oznacza w szczególnosci rodnik 1,2-etylcnowy, R oznacza w szczególnosci rodnik l-metylo-2-feny- loetylowy lub przede wszystkim rodnik Illrzed. 15 butylowy albo izopropylowy i Ri ma wyzej poda¬ ne znaczenie. W szczególnosci nalezy tu wymienic l-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izc- propyloaminopropan jak równiez zwiazki podane w przykladach. 20 Nowe zwiazki otrzymuje sie poddajac hydrolizie zwiaizek o wzorze 4, w którym R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza dwu- wartosciowa reszte aldehydu lub ketonu albo gru¬ pe tiokarbonylowa lub karbonylowa, lub jego sól. 25 Hydrolize przeprowadza sie na przyklad w srodo¬ wisku zasadowym lub korzystnie w srodowisku kwasnym.Hydrolize przeprowadza sie zwyklym sposobem, na przyklad w obecnosci srodków hydrolizujacych 30 jak na przyklad kwasowych, takich jak wodne roztwory kwasów mineralnych, na przyklad kwasu siarkowego albo kwasu chlorowcowodorowego lub w obecnosci srodków zasadowych, na przyklad wodorotlenków metali alkalicznych takich jak wo- 35 dorotlenek sodu.W zaleznosci od warunków przeprowadzania spo¬ sobu substancje koncowe otrzymuje sie w wolnej postaci albo w postaci, ujetych takze zakresem wynalazku, ich soli addycyjnych z kwasami. Moz- 40 na na przyklad otrzymywac sole zasadowe, obojet¬ ne lub mieszane, ewentualnie równiez ich pólwo- dziany, jednowodziany, póltorawodziany lub poli- wodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków moz¬ na znana metoda przeprowadzac w wolny zwia- 45 zek, na przyklad za pomoca substancji zasadowych takich jak wodorotlenki metali alkalicznych lub wymieniacze jonowe. Otrzymane wolne zasady mo¬ ga z drugiej strony tworzyc sole z kwasami orga¬ nicznymi lub nieorganicznymi. Do otrzymywania 50 soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpowiednie do utworzenia soli dajacych sie zastosowac terapeutycznie. Jako tego rodzaju kwasy nalezy na przyklad wymie¬ nic: kwasy chlorowcowodorowe, siarkowe, fosforo- 55 we, kwas azotowy, alifatyczne, aromatyczne lub he¬ terocykliczne kwasy karboksylowe albo sulfonowe takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, wino¬ wy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydro- 60 ksymaleinowy, pirogronowy, benzoesowy, p-ami- nobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, eteylenosulfo- nowy, chlorowcobenzosulfonowy, toluenosulfono- 65 wy, naftalenosulfonowy albo sulfanilowy.Powyzsze lub inne sole nowych zwiazków jak na przyklad pikryniany moga sluzyc takze do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym w takim przypadku wolne zasady przeksztal¬ ca sie w sole, po czym oddziela je i sole przepro¬ wadza sie w wolne zasady.Wskutek scislych zaleznosci pomiedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci ich soli powyzej i ponizej pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków nalezy rozumiec ewentualnie równiez odpo¬ wiednie sole.W zaleznosci od wyboru substancji wyjsciowych i metod roboczych nowe zwiazki mozna otrzymac w postaci antypodów optycznych lub racematów albo, o ile zawieraja co najmniej dwa asymetry¬ czne atomy wegla, równiez mieszanin izomerów (mieszanin racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra¬ cematów) mozna na podstawie róznic wlasnosci fizyko-chemicznych skladników rozdzielic znanymi metodami na dwa stereoizomeryczne (diastereome- ryczne) czyste racematy, na przyklad za pomoca chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Uzyskane racematy mozna znanymi cetodami, na przyklad przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorga¬ nizmów albo przez reakcje z optycznie czynnym kwasem, tworzacym sole ze zwiazkiem racemicz- nym i rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli np. na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, rozdzielic na diastereomery z których dzialaniem odpowiednich* srodków mozna wydzielic antypody optyczne. Szczególnie czesto uzywanymi kwasami optycznie czynnymi sa na przyklad: postacie D- i L-kwasu winowego, kwasu dwu-o-toluilowino- wego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfono- wego lub kwasu chanowego.Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obu antypodów. Do przeprowadzenia reakcji wedlug wynalazku korzystnie jest stosowac takie zwiazki wyjsciowe, które umozliwiaja uzyskanie tych zwiazków, które wymieniono wyzej jako zwiazki szczególnie korzystne.Substancje wyjsciowe sa nowymi zwiazkami, wy¬ twarzanymi wedlug znanych metod. Na przyklad zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac reak¬ cji fenol o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze 6, w których Ri, R2 i R3 oraz R i X maja wyzej po¬ dane znaczenie, w bezwodnych rozpuszczalnikach i w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego.Nowe zwiazki moga miec zastosowanie jako srodki lecznicze, na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja powyzsze zwiaz¬ ki lub ich sole w mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym, farmaceuty¬ cznym nosnikiem, odpowiec ;m na przyklad do stosowania jelitowego lub 1 zajelitowego. Jako nosniki wchodza w rachube substancje nie reagu¬ jace z nowymi zwiazkami takie jak np. woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian ma¬ gnezu, lój, oleje roslinne, alkohole benzylowe, gu¬ ma, polialkilenoglikole, wazelina, cholesteryna albo inne nosniki srodków leczniczych. Preparaty far¬ maceutyczne moga miec postac tabletek, drazetek,98 965 6 kapsulek, czopków, masci, kremów albo postac cie¬ kla jako roztwory (na przyklad eliksir lub syrop), zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie sa one wyja¬ lawiane i/lub zawieraja substancje pomocnicze ta¬ kie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilza¬ jace lub emulgujace, sole powodujace zmiany cis¬ nienia osmotycznego lub substancje buforowe. Po¬ nadto moga one zawierac takze i inne terapeuty¬ czne cenne substancje. Preparaty, mogace miec zastosowanie równiez i w weterynarii, uzyskuje sie znanymi zazwyczaj metodami. Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jednak jego zakresu. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 3,0 g 3-izopropylo-5-[4-(2-mety- lotioetoksy)-fenoksymetylo]-oksazolidyny rozpusz¬ cza sie w 20 ml 2n kwasu solnego i ogrzewa w ciagu 1 godziny na lazni wodnej, temperatura o- kolo 80°C. Po oziebieniu roztwór alkalizuje sie ml stezonego lugu sodowego i ekstrahuje 100 ml eteru. Otrzymany l-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan destyluje w temperaturze 150-160° (0,04 tora w chlodnicy kul¬ kowej. Jego chlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 102—103° (krystalizowany z butanonu). b) z 3-izopropyloamino-5-[3-chloro-4-(2-metylotio- etoksy)-fenoksymetylo]-oksazolidyny otrzymuje 55 sie l-[3-chloro-4-(2-metylctioetoksy)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropylo-aminopropan, którego o- bojetny fumaran topi sie w temperaturze 149— 150° (krystalizowany z mieszaniny izopropanol- -eter etylowy), 60 c) z 3-izopropyloamino-5-[2-metylo-4-(2-metylotio- etoksy)-fenokymetylo]-oksazolidyny otrzymuje sie l-[2-metylo-4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2- hydroksy 3-izopropyloamino-propan, którego o- bojetny fumaran topi sie w temperaturze 134— 65 —135° (krystalizowany z mieszaniny metanl — eter etylowy), d) z 3-izopropyloamino-5-[4-(3-metylotiopropoksy)- -fenoksymetyloj-oksazolidyny otrzymuje sie 1 l-[4-(3-metylotiopropoksy)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan, którego chlorowodo¬ rek topi sie w temperaturze 102—103° (krysta¬ lizowany z mieszaniny aceton — eter etylowy), io e) z 3-izopropyloamino-5-[2-allilo-4-(2-metylotio- etoksy)-fenoksymetylo]-oksazolidyny otrzymuje sie l-[2-allilo-4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan, którego kwasny szczawian topi sie w temperaturze 116—117° (krystalizowany z acetonu), f) z 3-izopropyloamino-5-[4-(2-III-rz.-butylotioeto- ksy)-fenoksymetylo]-oksazolidyny otrzymuje sie l-[4-(2-III-rz.-butylotioetoksy)-fenoksy]-2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan, którego obojetny w fumaran topi sie w temperaturze 127—128° (krystalizowany z acetonu), g) z 3-izopropyloamino-5-[4-(l-metylo-2-metylotio- etoksy)-fenoksymetylo]-oksazolidyny otrzymuje sie i-[4-(l-metylo-2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan, którego o- bojetny fumaran topi sie w temperaturze 113° (krystalizowany z mieszaniny izopropanol — eter etylowy), h) z 3-[(3,-fenylo-l,-metylopropylo)-amino]-5-[4-(2- -metylotioetoksy)-fenoksymetylo]-oksazolidyny otrzymuje sie l-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-[(3'-fenylo-r-metylopropylo)-ami- no]-propan, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 154—156° (krystalizowany z mie¬ szaniny metanol — aceton); zwiazek spieka sie w temperaturze 148°. PL