PL99161B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenoksy-2-hydroksy-3-ami- nopropanu o wzorze 1, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkilenowa zawierajaca do s 3 atomów wegla, R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe arylo-nizszo- alkilowa zawierajaca do 12 atomów wegla, której czesc arylowa moze byc ewentualnie jedno- lub wielopodstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza 10 grupa alkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa, Ri oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilo- 15 wa zawierajaca do 7 atomów wegla kazda, chlo¬ rowiec lub grupe trójfluorometylowa, oraz ich soli.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Blokuja one /^-receptory, co wykaza¬ no u narkotyzowanego kota za pomoca okreslenia 2o zdolnosci tych zwiazków, podanych dozylnie w daw¬ kach po 0,02—2 mg/kg, w dzialaniu znoszacym tachykardie (czestoskurcz), wywolana dozylna daw¬ ka 0,5 //g/kg siarczanu d/1-izoproterenolu, nastepnie zwiazki te blokuja naczyniowe ^-receptory, co wy- 2s kazano u narkotyzowanego kota przez okreslenie antagonizmu w rozszerzeniu naczyn wywolanego dozylna dawka 0,5 /ig/kg siarczanu d/1-izoprotere- nolu, znoszonego dozylna dawka 3 mg/kg lub wieksza. Blokuja sercowe ^-receptory jak wvkazano 30 in vitro na izolowanyoh sercach swinsk morskich przy okreslaniu tachykardii wywolanej siarczanem d/1-izoproterenolu w ilosci 0,005 /*g/ml, a znoszonej przez nowe zwiazki w stezeniach 0,02—2 //g/ml.Dalsze dane dotyczace ich wlasciwosci umiesz¬ czone sa w tablicy, odnoszacej sie do zwiazków o wzorze ogólnym 2.Tablica R2 1 -OCH2-CH2- -S-CH3 -OCH2-CH2- 1 -S-CHs -OCH2-CH2- -S-CH3 -OCH2-CH2- -S-CH3 Ri 2 H H 3-C1 2-CHs R 3 -CH(CH3)2 tert,-Butyl -CH(CH3)2 -CH(CHa)2 Zahamo- 1 wanie czesto¬ skurczu wywola¬ nego przez izo- protere- nol na izolowa¬ nych ser¬ cach swi¬ nek mor¬ skich t:Ds# w u g/ml 4 0,14 0,4 0,23 0,18 9916T "~99161 \ '*¦'¦¦ ^ i -OCH:-CH2- -CH2-S-CH3 -OCH2-CH2- -S-CH3 -CCH2-CH2- -S-CH3 -OCH2-CH2- -S-CH2-CH3 [-OCH2-CH?- [ ^&tcm* 2 H 2-Allil H H H 3 -CH(CH?)2 -CH(CH3)2 w?!*? r -CH(CIT)j -CH(CH3)« "" 4 0,19 0,27 ^3,0 0,13 | 0,23 -p—*Nowe zwiazki, zatem moga byc stosowane jako j Jbaraftoselektyjynfe substancje przeciwdzialajace sty- | ¦ mulacji adrenergicjfznych ^-receptorów, odpowiednie i do stosowania przjy arytmiach i w chorobie Angina ? "JgfejBffSfB. Moga równiez byc zastosowane jako^cenne ~^6lprQriii1r.Lfr,-da cjtrzymywania innych potrzebnych Zwiazków"zwlaszcza' aktywnych farmakologicznie.Szczególnie aminy o wzorze 1, w którym R4 ozna¬ cza grupe metylowa, R3 oznacza korzystnie grupe 1,2-etylenowa, R oznacza korzystnie grupe 1-mety- lo-2-feiiyloetylowa lub przede, wszystkim grupe Illrzed.-butylowa albo izopropylowa, a Ri ma wyzej podane znaczenie.'"""" Nalezy zwlaszcza wyróznic l-[4-(2-metylotio- etoksy) -fenóksy] -2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- pan, jak równiez zwiazki wymienione w przykla¬ dach.Nowe pochodne l-fenoksy-2-hydroksy-3-amino- propanu o wzorze ogólnym 1, w którym R4, R3 R i Ri Trnaia .wyzej podane znaczenie otrzymuje sie spo- ^pjtjejii wedlug wynalazku w ten sposób, ze zwiazek . o,wzorze 4, w którym R«, R3 i Ri maja wyzej podane znaczenie, Xi oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa lub Xi wraz z Z tworza grupe epoksydowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH:-R w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, lub tez z jej sola.Zdolna do reakcji, zestryfikowana grupa hydro¬ ksylowa jest zwlaszcza grupa hydroksylowa zestry¬ fikowana silnym kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym, przede wszystkim kwasem chlorowcowo- dorowym jak chlorowodorowym, bromowodorowym iub jodowodorowym, nastepnie siarkowym lub silnyni erganicznym aromatycznym kwasem sulfo¬ nowym, jak na przyklad kwas benzenosulfonowy, 4-feromobenzenosulfonowy lub 4-toluenosulfonowy.Tak wiec Z oznacza zwlaszcza chlor, brom lub jod.Reakcje te przeprowadza sie w zwykly sposób.Przy zastosowaniu zdolnych do reakcji estrów jako produktów wyjsciowych, korzystnie reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci zasadowego srodka konden¬ sacji i/lub w nadmiarze aminy. Odpowiednimi za¬ sadowymi srodkami kondensacji sa na przyklad wodorotlenki alkaliczne, jak wodorotlenek sodu lub potasu, weglany alkaliczne jak weglan potasu i alkoholany alkaliczne jak metylan sodu, etylan potasu, IU-rz.-butylan potasu.W zaleznosci od warunków prowadzenia reakcji otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wolnej lub równiez w postaci objetej wynalazkiem — soli Edycyjnych z kwasami. Tak wiec mozna otrzy- 40 45 55 60 65 mywac na przyklad fasadowe, obojetne lub miesza¬ ne sole ewentualnie takze ich pól, jedno, póltora lub wielowodziany, Sole addycyjne nowych zwiazków z kwTasami mozna przeprowadzac w znany sposób w wolne zwiazki na przyklad za pomoca zasado¬ wych zwiazków, takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Z drugiej strony mozna z otrzymanych wolnych zasad tworzyc sole z organicznymi lub nie¬ organicznymi kwasami.Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpo¬ wiednie do tworzenia soli majacych zastosowanie w lecznictwie. Takimi kwasami sa kwasy chlorow- cowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, alifa¬ tyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocyklicz¬ ne karboksylowe lub sulfonowe jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, ascorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub embonowy, rnetanosulfonowy, etanosulfenowy, hydroksyetano- sulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobe.nzeno- sulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowTy lub sulfanilowy. Te lub inne sole nowych zwiazków, jak na przyklad pikryniany, moga sluzyc takze do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym przeprowadza sie wolna zasade w sól, wy¬ dziela sie ja i z soli przeprowadza z powrotem w wolna zasade.Dzieki malym róznicom miedzy nowymi zwiaz¬ kami w postaci wolnej i w postaci s#li r#zumie sie zarówno w uprzednich wywodach jak i j«nizej, pod nazwa wolne zwiazki ewentualni* takze odpowied¬ nie "sole.Nowe zwiazki mozna otrzymac w zalezn&sti od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu postepo¬ wania jako optyczne antypody, racematy lub, po¬ niewaz posiadaja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, takze w postaci mieszaniny izomerów . (mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych roz¬ dzielic na dwa stereoizomery (diastereoizomery) czyste racematy, na przyklad metoda chromato¬ grafii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielic znanymi metodami na przyklad przez krystalizacje z optycz¬ nie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca drobno¬ ustroju lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiazkami racomicz- nymi i rozdzielenie tak otrzymanych soli na przy¬ klad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których moga byc wydzielone antypody przez dzialanie odpowiednim srodkiem.Stosuje sie zwlaszcza kwasy optycznie czynne, jak na przyklad postacie D- i L- kwasu winowego, dwu-o-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego. Korzystnie izo¬ luje sie obie aktywne antypody.Celowo stosuje sie przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku takie produkty wyjsciowe, które prowadza do przylaczenia wybranej grupy w pro¬ dukcie koncowym, a szczególnie do opisanych lub wyróznionych produktów koncowych. Produkty5 wyjsciowe sa znane, lub w przypadku gdy sa nowe, mozna je otrzymac znanymi metodami.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze na przyklad w postaci preparatów leczniczych, które zawieraja je jako takie lub w postaci ich soli w mieszaninie z na przyklad nosni¬ kami odpowiednimi do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego, organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi. Do wytwarzania ich stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami jak na przyklad wode, zelatyne, cukier mlekowy, skrobie, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, benzyloalkohole, gume arabska, polialki- lenoglikole, wazeline, cholesteryne lub inne znane w lecznictwie nosniki.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako roztwory (na przyklad jako eliksir lub syrop), za¬ wiesin lub emulsji. Ewentualnie poddaje sie je ste¬ rylizacji i ewentualnie zawieraja one srodki pomoc¬ nicze jak konserwujace, stablilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmo- tyczne lub bufory. Moga one zawierac równiez inne cenne terapeutycznie srodki. Zwyklymi metodami mozna równiez otrzymac preparaty, które moga znalezc zastosowanie w weterynarii.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór zawierajacy 30 g l-[4-(2- -metylotioetoksy)-fenoksy] - 2 - hydroksy - 3- chloro- -propanu i 30 g izopropyloaminy w 50 ml izopropa¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 12—14 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Lotne czysci odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml octanu etylu i ekstrahuje porcjami po 50 ml 2n kwasu solnego. Faze wodna oddziela sie i silnie alkalizuje za pomoca stezonego lugu sodowego. Wy¬ tworzony olej ekstrahuje sie okolo 200 ml octanu etylu i destyluje w rurze kulkowej w temperaturze 150—160°/0,04 tora. Otrzymuje sie l-[4-(2~metylo- tioetoksy) fenoksy] -2-hydroksy-3-izopropylo-amino- -propan w postaci prawie bezbarwnego oleju, który krzepnie krystalizujac. Jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 102—103° (krystalizowany z buta- nonu).Przyklad II. W analogiczny sposób jak w przykladzie I przy uzyciu 35 g Illrz.-butyloaminy otrzymuje sie l-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2- -hydrQksy-3-IIIrz.-butyloaminopropan o tempera¬ turze topnienia 62—63° (krystalizowany z miesza¬ niny eter — eter naftowy). Jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 131—133° (z mieszaniny ace¬ ton — eter).Zastosowany jako produkt wyjsciowy l-[4-(2- -metylotioetoksy)-fenoksy]- 2-hydroksy -3-chloropan mozna otrzymac w sposób nastepujacy: 2-(p-hydroksyfenoksy)-tetrahydropiran poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-metylotioetylu i w etanolu z rozcienczonym kwasem solnym w ciagu 2—3 go¬ dzin hydrolizuje. Tak otrzymany p-(2-metylotio- etoksy)-fenol stosuje sie do dalszych operacji w postaci surowej. 20 g surowego p-(2-metylotioeto- ksy)-fenolu, 30 ml epichlorohydryny i 0,2 ml pipe- rydyny ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nadmiar epichlorohydryny w temperaturze mi i 6 lazni 100° i cisnieniu 10 tora, oddestytowuje. Tak otrzymany surowy 1-[4-(2-metylotioetoksy)-feno¬ ksy]-2-hydroksy-3-chloropropan stosuje sie bezpo¬ srednio do dalszych reakcji.Przyklad III. 21 g surowego l-[3-chloro-4- -(2-metylotioetoksy) - fenoksy]- 2,3-epoksy-propanu, 21 g izopropyloaminy i 100 ml izopropanolu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Poste¬ pujac jak w przykladzie I otrzymuje sie . surowy io l-[3-chloro-4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan, który poddaje *sie reakcji z polowa równowaznika kwasu fumarow^go otrzymujac krystaliczny, obojetny fumaran o:tem¬ peraturze topnienia 149—150° (z mieszaniny izopro- panol — eter).Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w sposób na¬ stepujacy: 43,3 g chlorohydrochinonu, 33 g chlorku 2-metylotioetylowego i 42 g potasu ogrzewa sie w 400 ml acetonu w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i prze¬ sacza. Po odparowaniu pod próznia rozpuszczalnika, pozostalosc przenosi sie do 500 ml octanu etylu i ekstrahuje porcjami 2n lugu sodowego ogólem 500 ml. Faze wodna zakwasza sie, podczas dilodze- nia lodem, 6n kwasem solnym i wydzielony olej ekstrahuje sie octanem etylu. Octan etylu odparo¬ wuje sie pod próznia, a pozostalosc destyluje.Frakcja wrzaca w temperaturze 140° lazni i cisnie¬ niu 0,01 tora zawiera 3-chloro-4*(2-metylótioetoksy)- -fenol. 21,5 g 3-chloro-4-(2-metylotioetoksy)-fenolu, 15 g epichlorohydryny i 11 g weglanu potasu xlgiafcwa sie w 250 ml acetonu w ciagu 16^20 godzin rpod chlodnica zwrotna. Nierozpuszczalne sole iodfiltro- wuje sie, a przesacz odparowuje pod próznia^Pozo- stalosc po odparowaniu przeaosi sie do 300 ml octanu etylu i przemywa 100 ml zimnego 2n lugu sodowego. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie surowy l-[3-chloro-4-(2-metylotioetoksy)-feno- 40 ksy]-2,3-epoksypropan, który mozna stosowac bez dalszego oczyszczania.Przyklad IV. 18,9 l,2-epoksy-3-[2-metylo-4- -(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-propan, 20 ml Jaopro- pyloaminy i 100 ml izopropanolu ogrzewa sie w 45 ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I otrzymujac l*[2- -metylo-4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2-hydrafcsy- -3-izopropyloamino-propan w postaci oleju, -który z polowa teoretycznej ilosci kwasu fumarowego 50 tworzy obojetny fumaran o temperaturze tojctfuasiia 134—135° (z mieszaniny metanol — eter).Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w sposdl* na¬ stepujacy: 50 g toluenohydrochinonu, 50 g chlorku 2-metylo- 55 tioetylowego i 45 g weglanu potasu ogrzewa sie w 600 ml acetonu pod chlodnica zwrotna. Po 18, 33 i 35 godzinach dodaje sie kazdorazowo po 9 g chlor¬ ku 2-metylotioetylowego i 11 g weglanu potasu. *Po czym ogrzewa sie jeszcze w ciagu 24 godzin. Z mie- 60 szanina reakcyjna postepuje sie analogicznie jak w przykladzie III uzyskujac 2-metylo-4-(2-metylotio¬ etoksy)-fenol w postaci oleju o temperaturze wrzenia 130°/0,01 tora 24 g 2-metylo-4-(2-metylotioetóksy)- -fenolu, 250 ml dwuetyloketonu, 18 g epichloro- 65 hydryny i 18 g weglanu potasu poddaje sie reakcji £7 99161 8 analogicznie jak w przykladzie III otrzymujac ole¬ isty l-[2-metylo-4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2,3- -epoksypropan, który stosuje sie w postaci surowej.Przyklad V. 12 g l-[4-(3-metylotio-propoksy)- -fenoksy]-2,3-epoksy-propanu, 120 ml izopropanolu i 15 ml izopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 3—4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu czesci lotnych pod próznia otrzymuje sie surowy l-[4-(3-metylotk-propoksy) -fenoksy]-2-hydroksy-3- -izoprdpyloamino-propan, który izoluje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie I po czym przeprowadza w chlorowodorek. Chlorowodorek topi sie po prze- krystalizowaniu z mieszaniny aceton — eter w tem¬ peraturze 102—103°.Stosowany jako produkt wyjsciowy epoksy-pro- pan otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 1S g weglanu potasu, 26,2 g 1,3-dwubromopropanu i 25 g 2-(p-hydroksyfenoksy)-tetrahydropiranu -¦ ogrzewa sie w 500 ml acetonu w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Tak otrzymany 2-[4-(3-bro-r mopropoksy)-fenoksy]-tetrahydropiran w 100 ml etanolu zadaje sie 42 g merkaptydu sodowo-mety- - lowego w 400 ml etanolu i pozostawia do odstania w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—5°.Po dodaniu stezonego kwasu solnego do uzyskania wartosci pH 1, odstawia sie mieszanine reakcyjna na okres 3—5 godzin w temperaturze pokojowej po czym odparowuje pod próznia, pozostalosc rozdziela miedzy 100 ml i 300 ml eteru. Faze eterowa odciaga sie przez ekstrakcje 2n lugiem sodowym, faze wodna z powrotem zakwasza sie 4-<3-metylotiopropoksy)- -fenol ekstrahuje sie eterem. Wrze on w tempera¬ turze 125—128°/0,01 tora. . 10 g 4-(3-metylotio-propoksy)fenolu, 100 ml ace¬ tonu, 8 g epichlorohydryny i 8 g weglanu potasu ogrzewa sie w ciagu 43 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu nierozupszczalna pozostalosc od¬ sacza sie, przesacz odparowuje. Otrzymuje sie surowy 1-[4-(3-metylotlopropoksy) -fenoksy ] -2,3- -epoksypropan, który stosuje sie bez oczyszczania.Przyklad VI. Roztwór 11,0 g l-[4-(2-metylo- tioetoksy)-2-allilofenoksy]-2,3-epoksy-propan i 28 g izopropyloaminy ogrzewa sie w 200 ml izopropanolu w ciagu 14 godzin pod chlodnica zwrotna. Czesci lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i ekstrahuje porcjami po 25 ml kwasu solnego. Faze wodna od¬ dziela sie i alkalizuje za pomoca stezonego lugu sodowego. Wydzielony olej ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt przemywa woda, suszy siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie l-[2-allilo- *4(2- metylotioetoksy) -fenoksy]- 2- hydroksy -3- izo- propyloaminopropan w postaci prawie bezbarwnego oleju. Jego kwasny szczawian topi sie w temperatu¬ rze 116^117° (krystalizowany z acetonu).Produkt wyjsciowy w postaci pochodnej epoksy- propanu mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 42,0 g (0,276 mola) 2-allilohydrochinonu rozpuszcza sie w 300 ml acetonu i ogrzewa razem z 39 g wegla¬ nu potasu i 28 ml chlorku 2-metylotioetylu w ciagu godzin, podczas mieszania, pod chlodnica zwrot¬ na. Po odsaczeniu i odparowaniu przesaczu uzys¬ kuje sie 67 g produktu w postaci brunatnego oleju, który rozpuszcza sie w eterze i roztwór ekstrahuje czterokrotnie lacznie 300 ml 2n lugu sodowego, Alkaliczny ekstrakt doprowadza sie do wartosci pH 9 przez wprowadzenie dwutlenku wegla i na¬ stepnie trzykrotne ekstrahowanie eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie siarczanem sodu, przesacza, od- parowuje i pozostalosc destyluje. Frakcja wrzaca w przedziale 110—150°/0,05 tora daje po krystali¬ zacji z czterochlorku wegla 4-(2-metylotioetoksy)- -2-allilofenol o temperaturze topnienia 117—119°. 13,0 g 4-(2-metylotioetoksy)-2-allilo-fenolu roz- puszcza sie w 100 ml dwuetyloketonu i ogrzewa z 8,4 g weglanu potasu i 6 ml epichlorohydryny w ciagu 36 godzin podczas mieszania. Nastepnie odparowuje sie pod próznia do suchosci a pozosta¬ losc rozdziela miedzy wode a ester octowy. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu, przemywa i odparowuje. Otrzymuje sie l-[4- (2-metylotioetoksy) - 2-allylofenoksy] -2, 3-epo- ksypropan w postaci zóltawego oleju.Przyklad VII. 12 g l-[4-(2-metylotioetoksy)- -fenoksy]-2,3-epoksypropanu i 7,5 g l-metylo-3- -fenylo-propyloaminy ogrzewa sie w 100 ml izopro¬ panolu w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu czesci lotnych, na koniec w wysokiej prózni. 0,01 tora w temperaturze 130° przenosi sie mieszanine reakcyjna do mieszaniny po 50 ml octa¬ nu etylu i eteru przesacza przez Hyflo i roztwór wytrzasa ze 100 ml 2n kwasu solnego. Wytraca sie przy tym krystaliczny chlorowodorek 1- [4-(2-mety¬ lotioetoksy) - fenoksy] -2- hydroksy -3- [l'-metylo-3'- -fenylo-propylo)-amino]-propanu. Po przekrystali- zowaniu z wody z dodatkiem wegla aktywnego, topi sie on w temperaturze 154—156° (powyzej 148° zwegla sie).Stosowany jako produkt wyjsciowy epoksyd otrzy- : 35 muje sie w nastepujacy sposób: Z mieszaniny hydrochinon-eter monobeznylowy i 2,3-dwuwodoropiran w benzenie wobec kwasu p-toluenosulfonowego jako katalizatora otrzymuje sie 2-(4-benzylooksyfenoksy)-tetrahydropiran o tern- 40 peraturze topnienia 67—69° po przekrystalizowaniu z eteru naftowego. Zwiazek ten debenzyluje sie przy zastosowaniu katalizatora pallad-wegiel uzyskujac 2-(4-hydroksyfenoksy)-tetrahydropiran o tempera¬ turze topnienia 90—93° po przekrystalizowaniu z 45 mieszaniny eter/eter naftowy.Reakcja ostatniego fenolu z podwójna równo¬ wazna iloscia chlorku metylotioetylu i potasu w acetonie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia i nastepnie kwasna hydro- 50 liza prowadzi do otrzymania 4-(2-metylotioetoksy)- fenolu w postaci oleju wrzacego w temperaturze 120—130°/0,03 tora.Mieszanine 142 g 4-(2-metylotio-etoksy)-wenolu, 171 g weglanu potasu, 115 g epichlorohydryny 55 ogrzewa sie w ciagu 40 godzin podczas mieszania pod chlodnica zwrotna. Ciemna zawiesme oziebia sie, przesacza, a przesacz odparowuje pod próznia.Pozostaly ciemnobrunatny olej rozpuszcza sie w 1500 ml eteru i dwukrotnie po 500 ml ekstrahuje 2n 60 lugiem sodowym. Roztwór eterowy przemywa sie trzykrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie surowy, oleisty l-[4-(2- -metylotioetoksy)-fenoksy]-2,3-epoksy-propan, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny eter/eter naf- 05 towy topi sie w temperaturze 53—58°.V 10 Przyklad VIII. W analogiczny sposób jak w przykladzie VII poddano reakcji 12 g l-[4-(2-mc~ tylotioetoksy)-fen#ksy]-2,3-epoksypropanu i 7 g izo- propyloaminy. Otrzymano l-[4-(2-metylotioetoksy)- fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, któ¬ rego chlorowodorek, po przekrystalizowaniu z buta- nonu, topi sie w temperaturze 102—103°. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 7 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkilenowa, zawierajaca do 3 atomów wegla, R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe arylo-nizszoalkilowa zawierajaca do 12 atomów wegla, której czesc arylowa moze byc ewentualnie jedno- lub wielopodstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa zawie¬ raja do 7 atomów wegla kazda, chlorowcem lub grupe trójfluorometylowa, Ri oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowta, nizsza grupe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilowa zawierajaca do 7 ato¬ mów wegla kazda, chlorowiec lub grupe trójfluoro¬ metylowa, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R4, R3 i Ri maja wyzej po¬ dane znaczenie, Xi oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza reaktywna, zestryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub Xi wraz z Z tworza grupe epoksy¬ dowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH2-R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub z jej sola i ewentualnie zwiazki o wzorze 1, otrzymane w postaci mieszaniny izomerów, rozdziela sie na czyste izomery i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane wolne zasady o wzorze 1 przeksztalca sie w ich sole lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako.substrat stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym reaktywna, zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa stanowi grupa hydroksylowa zestryfi¬ kowana kwasem chlorowcowodorowym, kwasem siarkowym lub kwasem sulfonowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1- [4 - (2-metylotioetoksy) - fenoksy] -2- hydroksy -3- -chloropropan poddaje sie reakcji z izopropyloami- na, otrzymujac l-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[4-(2-metylotioetoksy) -fenoksy] -2,3-epoksypropan poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 1- [4-(2-metylotioetoksy) -fenoksy] -2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan. 10 15 2099 iei R.-5-RrO-f yO-CH2—CH-CH2-NH-R v4 w ,N3 Wzór i OH R2-X^0-CH2-CH-CH2-NH-R Ri l*(£«r2 -CH-CH2-CH2 I CH5 WroV5 Pi Xi R4-S- Rs-0 ^}-0-CH«-CH-CHrZ Wzór 4 OZGraf. Z.P. Dz-W«, z. 896 (9S+2«)
3. 3.74 Cen? 45 zl PL