PL97727B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenoksy-2-hydroksy-3-ami- nopropanu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, grupe arylonizszoalkilowa zawierajaca do 12 ato¬ mów wegla, której czesc arylowa moze stanowic reszte fenylowa, ewentualnie jedno- lub wielo- podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa zawierajaca do 7 atomów weg¬ la w kazdym przypadku, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa, a Ri oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilowa zawierajaca do 7 atomów wegla w kazdym przypadku, chlorowiec lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, R3 oznacza nizsza grupe alkilenowa zawierajaca do 3 atomów wegla oraz ich sole.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Blokuja one sercowe ^-receptory, co wykazano u narkotyzowanego kota za pomoca ok¬ reslenia zdolnosci tych zwiazków, podanych do¬ zylnie w dawkach po 0,02—2 mg/kg, w dzialaniu znoszacym tachykardie (czestoskurcz), wywolana dozylna dawka 0,5 ng/kg siarczanu d/l izoprotere- nolu, nastepnie zwiazki te blokuja naczyniowe (}- receptory, co wykazano u narkotyzowango kota przez okreslenie antagonizmu w rozszerzeniu na¬ czyn wywolanego dozylna dawka 0,5 ng/kg siar- czanu d/l izoproterenolu, znoszacego dozylna daw¬ ke 3 mg/kg lub wieksza. Blokuja sercowe p-recep- tory jak wykazano in vitro na izolowanych sercach swinek morskich przy okresleniu tachykardii wy¬ wolanej siarczanem d/l izoproterenolu w ilosci 0,005 ng/ml, a znoszonej przez nowe zwiazki w stezeniach 0,02—2 \ig/ml.Nowe zwiazki zatem moga byc stosowane jako kardioselektywne substancje przeciwdzialajace sty¬ mulacji adrenergicznyeh ^-receptorów, odpowiednie do stosowania przy arytmiach i w chorobie Angina Pectoris. Produkty wyjsciowe nie dzialaja kardio- selektywnie. Tak wiec sposobem wedlug wynalaz¬ ku otrzymano nowe zwiazki o nieoczekiwanie ko¬ rzystnych wlasnosciach.Nowe zwiazki moga byc równiez stosowane jako cenne pólprodukty -do otrzymywania innych po¬ trzebnych zwiazków zwlaszcza aktywnych farma¬ kologicznie. Szczególnie wyrózniaja sie aminy o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe 1, 2-etylenowa.Dane dotyczace wlasnosci zwiazków o wzorze 1 przedstawiono w ponizszej tablicy.Sposobem wedlug wynalazku redukuje sie zasa¬ de Schiffa o wzorze 2 lub 3 lub odpowiadajacy wzorowi 3 teutomer pierscieniowy o wzorze 4, w którym R, R^ R2 i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R'H jest równe R. Redukcje te prowa¬ dzi sie w zwykly sposób, na przyklad za pomoca 97 72797 727 OR8SR2 -OCH2-CH2- -S-CH3_ -OCH2-CH2- -S-CH8 -OCU2-CH2- -S-CH8 -OCH2-CH2- -S-CH8 -OCH2-CH2- -CH2-S-CH8 -OCH2-CH2- S-CH3 -OCI^-CHa- -S-CH8 -OCH2-CH2-' S-CH2-CH8 -OCH2-CH2-S- -C-(CH8)3 Ta Ri H H 3-C1 2-CH3 H 2-allil H H H blica R -CH(CH3)2 JII-rz.- -butyl -CH(CH8)2 -CH(CH8)2 -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 1-fenylo- -3-metylo- -3-propyl -CH(CH8)2 -CH(CH8)2 & 1 Zahamowanie czesto¬ skurczu wywolanego przez izoprotereool na wyizolowanych sercac swinek morskich ED50 w ug/ml 0,14 0,4 0,23 0,18 0,19 0,27 ~3,0 0,13 0,23 wodorków metali lekkich, takiego jak borowodo¬ rek sodowy lub wodorek litowo-glinowy, za po¬ moca wodorku, takiego jak boran, za pomoca kwa¬ su mrówkowego lub przez katalityczne uwodornie¬ nie. Przy redukcji nalezy zwrócic uwage na to, aby nie zostaly naruszone inne grupy dajace sie redukowac.W zaleznosci od warunków prowadzenia reakcji otrzymuje sie produkty koncowe w postaci wol¬ nej lub równiez w postaci objetej wynalazkiem — soli addycyjnych z kwasami. Takwiec mozna otrzy¬ mywac na przyklad zasadowe obojetne lub mie¬ szane sole ewentualnie takze ich pól-, jedno, pól¬ tora lub wielowodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac w zna¬ ny sposób w wolne zwiazki na przyklad za po¬ moca zasadowych zwiazków takich jak alkalia lub wymieniacze jonowe. Z drugiej strony mozna z otrzymanych wolnych zasad tworzyc sole z or- ganiczymi lub nieorganicznymi kwasami.Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpo¬ wiednie do tworzenia soli majacych zastosowanie w lecznictwie. Takimi kwasami sa: kwasy chlorow- cowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, alifa¬ tyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykli¬ czne karboksylowe lub sulfonowe jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle- 50 kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p- -hydroksybenzoesowy, salicylowy lub embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetano- sulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosul- fonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy. Te lub inne sole nowych zwiazków jak na przyklad pikryniany moga sluzyc takze do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym przeprowadza sie wolna zasade w sól, oddziela sie sól i przeprowadza z powrotem w wolna zasade.Dzieki malym róznicom miedzy nowymi zwiazka¬ mi w postaci wolnej i w postaci soli rozumie sie zarówno w uprzednich wywodach jak i ponizej, pod nazwa wolne zwiazki ewentualnie takze odpo¬ wiednie ich sole.Nowe zwiazki mozna otrzymac w zaleznosci od wyboru produktów wyjsciowych i sposobu poste¬ powania jako optyczne antypody, racematy lub po¬ niewaz posiadaja co najmniej dwa aromatyczne atomy wegla, takze w postaci mieszaniny izome¬ rów (mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna na podstawie róznic fizyko-chemicznych roz¬ dzielic na dwa stereoizomery (diastereoizomery) iczy- ste racematy, na przyklad metoda chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielic znanymi metodami na przyklad przez krystalizcje z optycz¬ nie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca drobnou¬ strojów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiazkami racemicz- nymi i rozdzielic tak otrzymane sole na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na dia¬ stereoizomery, z których moga byc wydzielone an¬ typody przez dzialanie odpowiednim srodkiem.Stosuje sie zwlaszcza kwasy optycznie czynne jak na przyklad postaci D- i L- kwasu winowego, dwu-o-toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego. Korzystnie izoluje sie obie aktywne antypody.Celowo stosuje sie przy przeprowadzaniu sposo¬ bu wedlug wynalazku takie produkty wyjsciowe, które prowadza do przylaczenia wybranej grupy w produkcie koncowym, a szczególnie do opisanych lub wyróznionych produktów koncowych.Pewne produkty wyjsciowe sa znane. Nowe produkty wyjsciowe mozna otrzymac znanymi me¬ todami, miedzy innymi w sposób podany w przy¬ kladach.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, na przyklad w postaci prepara¬ tów leczniczych, które zawieraja je jako takie lub w postaci ich soli w mieszaninie z na przyklad nosnikami odpowiednimi do stosowania dojelitowe- go lub pozajelitowego, organicznymi lub nieorga¬ nicznymi, stalymi lub cieklymi. Do wytwarzania ich stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami jak na przyklad wode, zela¬ tyne, cukier mleczny, skrobie, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, benzyloalkohole, gume arab¬ ska, polialkilenoglikole, wazeline, cholesteryne lub inne znane w lecznictwie nosniki.97 727 Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci kremów lub w postaci cieklej ja¬ ko roztwory (na przyklad jako eliksir lub syrop) zawiesin lub emulsji. Ewentualnie poddaje sie je sterylizacji i wzglednie zawieraja one srodki po¬ mocnicze jako konserwujace, stabilizujace, zwilza¬ jace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie os- motyczne lub bufory. Moga one zawierac równiez inne cenne terapeutyczne srodki. Zwyklymi me¬ todami mozna równiez otrzymac preparaty, które moga znalezc zastosowanie w weterynarii.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Otrzymana z l-amino-2-hydrok- sy-3-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-propanu i ben- zyloacetonu zasade Schiffa rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu i miesza z 2 g borowodorku sodu w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie pod próznia i ekstrahuje sie w 50 ml octanu etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie ml wody i zakwasza 2n kwasem solnym do wartosci pH 2.Wytracony krysztal odsacza sie na nudzy i prze- krystalizowuje z wody. Otrzymuje sie l-[4-(2-me- tylotio-atoksy)-fenoksy]-2-hydroksy-3-[l'-metylo-3- -fenylo-propylo)-amino]-propan w postaci chloro¬ wodorku o temperaturze topnienia 154—156°.Zastosowany jako produkt wyjsciowy l-amino-2- -hydroksy-3-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy] -pro¬ pan otrzymuje sie przez reakcje l-[4-(2-metylotioe- toksy)-fenoksy]-2,3-epoksy-propanu z amoniakiem w metanolu. Topi sie on w temperaturze 70—81° po przedystylowaniu w wysokiej prózni 0,05 tora w temperaturze 160°.Przyklad II. Roztwór 25,7 g l-amino-2-hy- droksy-2- [4-(2-metoksytioetoksy)-fenoksy]-propa¬ nu i 6,0 g acetonu w 120 ml izopropanolu miesza sie z 4,5 g borowodorku sodu w ciagu 20 godzin, nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje pod próznia do suchosci w temperaturze 30°, a pozo¬ stalosc ekstrahuje 120 ml octanu etylu, faze orga¬ niczna przemywa 50 ml wody i wreszcie ekstra¬ huje 2n kwasem solnym kwasny wodny roztwór odparowuje pod próznia do suchosci w tempera¬ turze 30° pozostalosc przekrystalizowuje z butanu, otrzymujac chlorowodorek l-[4-(2-metylotioetoksy)- -fenoltsy]n2-hydroksy-3-izopropylo-amino-propanu, który topi sie w temperaturze 102—103°.Przyklad III. Przez redukcje roztworu za¬ wierajacego 27,1 g l-amino-2-hydroksy-3-[4-(2-ety- lotio-etoksy)-fenoksy]-propanu i 6,0 g acetonu w 130 ml izopropanolu za pomoca 4,5 g borowodorku sodu i nastepnie postepowania jak w przykladzie II otrzymuje sie l-[4-(2-etylotioetoksy)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propanu w postaci oleju, który destyluje przy 150—155° (0,02 tora i którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z ukladu izopropanol-eter topi sie w 86—£8°.Przyklad IV. Przez redukcje roztworu zawie¬ rajacego 29,9 g l-amino-2-hydroksy-3-[4-(2-III- -rzed-butylotioetoksy)-fenoksy]-propanu i 6,0 g acetonu w 150 ml izopropanolu za pomoca 4,5 g borowodorku sodu i dalszego postepowania otrzy¬ muje sie na koniec l-[4-(2-III-rzed.-butylotioetok- sy)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamino-propan w postaci oleju, który destyluje w 150—160° (0,01 tora i którego obojetny fumaran po przekrystali¬ zowaniu z octanu topi sie w 127—128°. s Przyklad V. 27,1 g l-amino-2-hydroksy-3-[4- -(3-metylotiopropoksy)-fenoksy]-propanu i 6,0 g acetonu rozpuszcza sie w 130 ml izopropanolu, na¬ stepnie zadaje 4,5 g borowodorku sodu i miesza¬ nine reakcyjna miesza w ciagu 20 godzin. Po prze- robieniu jak w przykladzie II otrzymuje sie w 1- -[4-(3-metylotiopropoksy)-fenoksy] -2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propan, którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z ukladu aceton-eter topi sie w 102—103°. is Stosowany jako produkt wyjsciowy l-amino-2- -hydroksy-3-[4-(3-metylotiopropoksy)-fenoksy]- -propan otrzymuje sie przez reakcje l-[4-(3-metylo- tiopropoksy)-fenoksy]-2,3-epoksy-propanu z rozt¬ worem amoniaku w metanolu, po 20 godzinach stania w temperaturze pokojowej. Nastepnie odpa¬ rowuje sie pod próznia rozpuszczalnik i otrzyma¬ ny surowy produkt stosuje dalej jako taki, stoso- sowany tu 1-[4-(3-metylo-tiopropoksy)-fenoksy] -2,3- ^epoksy-propan otrzymuje sie w reakcji 4-(3-mety- lotio-propoksy)-fenolu z epichlorohydryne i weg¬ lanu potasu w acetonie pó 48 godzinach ogrzewa¬ nia pod chlodnica zwrotna. Otrzymany w ten spo¬ sób zwiazek 2,3-epoksydowy stosuje sie dalej w stanie surowym.Przyklad VI. Roztwór 25,6 g l-[4-(2-metylo- tioetoksy)-fenoksy]-2-hydroksy-propano-3-karbok- sy-aldehydu i 7,3 g Ill-rzed.-butyloaminy w 140 ml metanolu pozostawia sie na 10 godzin w zamknietej kolbie w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 4,5 g borowodorku sodu i miesza mieszanine reakcyjna w ciagu 24 godzin. Po odparowaniu pod próznia rozpuszczalnika, pozostalosc ekstrahuje sie 130 ml octanu etylu, faze organiczna przemywa wo¬ da i nastepnie ekstrahuje 2n kwasem solnym. 40 Kwasny ekstrakt odparowuje sie pod próznia do suchosci w temperaturze 30°, a pozostalosc prze- krystalizowujemy z ukladu aceton-eter, otrzymujac chlorowodorek 1-[4-(2-metylotioetoksy)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino-propan, który to- 45 pi sie w 131—133°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- 50 noksy-2-hydroksy-3-aminopropanu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 7 atomów wegla, grupe arylo-nizszoalkilo- wa zawierajaca do 12 atomów wegla, której czesc arylowa moze stanowic reszte fenylowa ewentual- 55 nie jedno- lub wielopodstawiona nizsza grupa al¬ kilowa lub nizsza grupa alkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla w kazdym przypadku, chlo¬ rowcem lub grupa trójfluorometylowa, a Ri ozna¬ cza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe eo alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza gru¬ pe alkenyloksylowa lub nizsza grupe alkanoilowa zawierajaca do 7 atomów wegla w kazdym przy¬ padku, chlorowiec lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca do 65 7 atomów wegla, R8 oznacza grupe alkilenowa za-97 727 wierajaca do 3 atomów wegla oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze zasade Schiffa o wzorach 2 lub 3, w których R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R'H jest równe R, redukuje sie ewentual¬ nie zwiazki o wzorze 1, otrzymane w postaci mie¬ szaniny izomerów, rozdziela sie na czyste izome¬ ry i/lub raoematy rozdziela sie na antypody op¬ tyczne i/lub otrzymane wolne zasady o wzorze 1 przeksztalca sie w ich sole lub otrzymane sole prze¬ ksztalca sie w wolne zasady. 8 10 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie odpowiadajacy wzorowi 3 tautomer pierscieniowy o wzorze 4, w którym R, Ri, R2 i R3 maja podane powyzej znaczenie, a R'H jest rów¬ ne R. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca wodorku me¬ tali lekkich, wodorku, kwasu mrówkowego lub za pomoca katalitycznego uwodornienia. Ri OH R2-S-R3-0^-0-CH2-CH-CH2-NH-R Wzór / f^-S-RrO^yO-CHrCH-CH-N-R Wzór 2 R, OH R2-S-R3-O-0-O-CHrCH-CH2-N=R' Wzór 3 R< Rt-S- R3-0-Q-0-CH2-CH CH Wzór 4 0 NH (1 Rt-S- R3-0^-0-CH2-CH CHt /** 5 0 N-R' LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 1147/78 — 105 egz. Cena zl 45.— PL